На основе этих данных в 2018 году была выдвинута «механическая» теория алопеции. Ключевую роль в ней авторы отводят напряжению мышц в верхней части головы, фактору TGFβ-1, воспалению, фиброзу и кальцификации сосудов в окружающих волосяной фолликул тканях. Все это вместе приводит к нарушению снабжения фолликула кислородом и питательными веществами, из-за чего нарушается нормальный рост фолликула, он уменьшается в размерах, нормальные волосы замещаются пушковыми и выпадают[571][572][573].
Возрастные патологии и алопеция
Еще в 1970-х годах было показано, что раннее облысение может быть фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний[574].
Впоследствии это было подтверждено целым рядом исследований. Например, в рамках большого Фремингемского исследования американские ученые оценили взаимосвязь между облысением и развитием ишемической болезни сердца (ИБС) у 2017 мужчин с периодом наблюдения в 30 лет. Участники были разделены на три группы по скорости облысения. Люди из группы с наибольшей потерей волос имели повышенные шансы и на развитие ИБС и на смерть от нее[575].
Множество исследований подтвердили взаимосвязь между облысением и развитием ИБС, причем она оказалась характерной и для разных национальностей, и расовых групп, и для обоих полов. Очевидно, что для женщин эта взаимосвязь была характена в меньшей степени из-за их более редких случаев облысения[576][577][578][579][580].
Андрогенная алопеция показала также значимую взаимосвязь с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, регулирующей артериальное давление, и гипертонией как у мужчин, так и у женщин. Риски развития атеросклероза и инфаркта миокарда оказались также повышены у людей с АГА[581][582].
Кроме сердечно-сосудистых заболеваний, облысение оказалось связанным с метаболическими нарушениями, например, инсулинорезистентностью, повышенным уровнем липидов и глюкозы, диабетом второго типа и метаболическим синдромом.
Испанские дерматологи показали, что раннее начало АГА было связано с развитием гипергликемии и диабета как у мужчин, так и у женщин. При этом у людей с облысением наблюдались низкие уровни специального белка, связывающего андрогены (тестостерон и дигидротестостерон), – глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). По мнению авторов исследования, низкий уровень ГСПГ может быть ранним биомаркером инсулинорезистентности, гипергликемии и диабета у людей с АГА[583].
Такая взаимосвязь облысения с метаболическими нарушениями сегодня уже не вызывает сомнения и подтверждена многочисленными исследованиями[584][585][586].
Онкология и волосяной фолликул
Доброкачественные и злокачественные опухоли способны развиваться в любых органах и тканях, и волосяные фолликулы – не исключение, потому что в них тоже есть клетки, которые размножаются, и в их ДНК могут возникать критические ошибки.
Новообразования волосяных фолликулов входят в группу опухолей придатков кожи, которые встречаются очень редко. Классификация их сложна, так как разные морфологические типы зачастую сильно похожи. Диагностировать эти опухоли тоже непросто, потому что многие из них схожи как между собой, так и с другими новообразованиями. Дополнительные сложности в патоморфологической диагностике (при изучении тканей под микроскопом в лаборатории) создает многообразный клеточный состав волосяного фолликула и цикл его роста. Многие опухоли волосяных фолликулов бывают доброкачественными, и самая большая проблема, которую они создают, заключается в том, что они портят внешность, потому что часто находятся на лице. Для обывателя это те же «родинки», и избавляются от них так же – просто удаляют. Различия в этих новообразованиях видят только патоморфологи, которые изучают ткань новообразования под микроскопом. Но иногда новообразования волосяных фолликулов ведут себя, как самые настоящие злокачественные опухоли, а некоторые их них связаны с наследственными заболеваниями, вызванными «поломками» в определенных генах.
Основные разновидности опухолей волосяных фолликулов
Самая простая и понятная классификация делит все опухоли из этой группы на пять подтипов в зависимости от того, строение какой части волосяного фолликула они больше всего напоминают при изучении под микроскопом:
• опухоли с инфундибулярной дифференцировкой повторяют строение ткани волосяной воронки – самой верхней части волосяного фолликула, которая охватывает расстояние между отверстием протока сальной железы и поверхностью эпидермиса;
• опухоли с истмической дифференцировкой повторяют гистологическое строение перешейка корня волоса;
• опухоли с дифференцировкой трихилеммы повторяют строение наружного корневого влагалища;
• опухоли с дифференцировкой волосяной луковицы;
• опухоли с панфолликулярной дифференцировкой содержат несколько линий клеточной дифференцировки[587].
Опухоли с инфундибулярной дифференцировкой
Волосяная воронка по гистологическому строению похожа на эпидермис кожи. В ней есть четыре слоя: базальный, шиповатый, зернистый и роговой[588]. Опухоли с инфундибулярной дифференцировкой характеризуются схожей гистологической картиной. К этой группе относятся доброкачественные кисты, гамартомы и трихоаденомы[589].
Трихоаденома (трихоаденома Николовского) – доброкачественная опухоль, которая чаще всего встречается на лице и в области ягодиц. Выглядит обычно как узелок размерами от 0,5 до 1,5 см. Если рассмотреть трихоаденому под микроскопом, то в ней видно множество кист, выстланных многослойным плоским эпителием (как на коже и в волосяной воронке) и заполненных кератином (рис. 25). Такая структура напоминает ткань какой-нибудь железы, но в данном случае железистый компонент отсутствует, и это явно не аденома. Иногда поверхность стенок кист зубчатая, и они напоминают сальные железы[590][591][592].
Рисунок 25. Так выглядит под микроскопом ткань трихоаденомы – множество кист, внутри которых находится кератин[593].
Опухоли с истмической дифференцировкой
В перешейке корня волоса имеется компактный внешний роговой слой и 4–5 слоев бледных клеток без ярко выраженного зернистого слоя. Белок кератин здесь компактный и мягкий – это так называемый трихилеммальный кератин. К новообразованиям, повторяющим эту гистологическую структуру, относят опухоли воронки фолликула (это название анатомически неверно), акантомы волосяного влагалища и пролиферирующие трихилеммальные кисты[594].
Опухоли воронки фолликула (tumour of the follicular infundibulum, TFI) – это редкие доброкачественные новообразования, впервые описанные в 1961 году Mehregan и Butler. Они встречаются в 3-20 случаев на 100 000 биопсий кожи. Чаще всего TFI выглядит как одиночная папула (узелковое образование), бляшка или пятно на коже головы или шеи. Иногда встречаются множественные формы, когда появляется от 10 до 20 образований. Если очагов поражений сотни, то такая форма заболевания называется эруптивной (эруптивный инфундибулематоз).
Чаще всего TFI встречается у пожилых людей, причем множественные и эруптивные формы, как правило, возникают в более старшем возрасте. Описано немало случаев, когда опухоли воронки фолликула сочетаются с другими поражениями кожи (во время биопсии выявляют сразу две патологии), такими как базальноклеточный и плоскоклеточный рак, актинический кератоз, эпидермальные кисты, невусы сальных желез, пигментные невусы и меланома. Есть мнение, что TFI представляет собой реакцию волосяного фолликула на патологическое образование, которое находится по соседству[595][596][597].
Акантома волосяного влагалища – редкое доброкачественное новообразование, впервые описанное в 1978 году Mehregan и Brownstein. Обычно оно представляет собой папулу телесного цвета, на которой находится пора. Внутри образование представлено кистой диаметром 5-10 мм, содержащей кератин. Чаще всего акантома волосяного влагалища находится на верхней губе, но может располагаться и в других местах, например, на нижней губе, в области щеки, позади уха и на его мочке (рис. 26)[598][599][600].
Рисунок 26. Внешний вид акантомы волосяного влагалища[601].
При изучении ткани новообразования под микроскопом видна киста, которая открывается на поверхность кожи и окружена разросшейся эпителиальной тканью. Можно рассмотреть неправильные островки из эпителиальных клеток, которые по своему внешнему виду напоминают клетки наружного корневого влагалища. В наружных слоях стенки кисты в клетках содержится большое количество гликогена, а в центральной зоне находятся кератиновые массы, окруженные зернистым слоем (рис. 27, 28).
Рисунок 27. Киста, которая видна при изучении акантомы волосяного влагалища под микроскопом[602].
Рисунок 28. Ткань стенки кисты[603].
Пролиферирующая трихилеммальная киста (волосяная опухоль) – редкая опухоль, обычно доброкачественного характера. Внешне она выглядит как довольно крупный единичный узел (иногда рядом находятся два узла, рис. 29). Размеры узлов варьируются от 1 до 10 см, известны случаи, когда они достигали 25 см. Чаще всего (в 90 % случаев) опухоль локализуется на коже головы, реже – на спине, в области паха, груди, бедра, вульвы, лица, века. Эти новообразования наиболее распространены среди женщин пожилого возраста (50–75 лет). Как правило, опухоль развивается из трихилеммальной кисты, которая существует в течение длительного времени, нередко на фоне воспалительного процесса. Со временем образование увеличивается, его структура становится дольчатой. Может появиться изъязвление с неприятным запахом – из-за этого волосяную опухоль можно спутать с плоскоклеточным раком кожи[604][605][606].
При изучении под микроскопом волосяная опухоль обычно выглядит как узел с ровными контурами, четко отграниченный от окружающих тканей, находящийся в дерме или подкожной клетчатке. В периферической зоне располагаются базалоидные клетки, которые делятся, – они могут несколько отличаться от нормальных (умеренная клеточная атипия). Внутренние слои представлены светлыми клетками плоского эпителия, которые сливаются с кератиновыми массами в центре опухоли. При этом внутри находятся многочисленные выпячивания этих светлых клеток, направленные к центру, – они выглядят как клеточные островки среди кератиновых масс.
Рисунок 29. Так выглядит пролиферирующая трихилеммальная киста под микроскопом[607].
Большинство волосяных опухолей имеют доброкачественный характер, но некоторые обладают потенциалом к озлокачествлению. Эта особенность была изучена в крупном исследовании, проведенном учеными из США в 2004 году. В нем специалисты рассмотрели все случаи пролиферирующих трихилеммальных кист, диагностированные с 1989 по 2000 год, – получилось 76 пациентов. Их разделили на три группы.
• В первую группу вошли пациенты с опухолями с умеренной атипией (клетки и ткань наиболее похожи на нормальные) и отсутствием инвазивного (проникающего в окружающие ткани) роста. Все эти пролиферирующие кисты продемонстрировали поведение, типичное для доброкачественных новообразований.
• Ко второй группе отнесли пациентов с опухолями, характеризующимися инфильтративным ростом с внедрением в окружающие ткани и их разрушением, но без поражения кровеносных сосудов и нервов. У 15 % пациентов из этой группы после удаления новообразований отмечались местные рецидивы.
• В третью группу были включены пациенты с опухолями с выраженной ядерной атипией (их ядра имели неправильное строение) и аномальными митозами (клеточными делениями). Эти новообразования характеризовались инфильтративным ростом, в том числе с поражением нервов и кровеносных сосудов, и в них были обнаружены очаги некроза. В этой группе пациентов рецидивы после лечения происходили наиболее часто (в 50 % случаев), у некоторых были обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах[608].
Для доброкачественных волосяных опухолей характерен медленный рост. Если новообразование увеличивается очень быстро, то можно заподозрить его воспаление или озлокачествление[609].
Опухоли с дифференцировкой трихилеммы
В этой классификации под словом «трихилемма» понимается строение ткани, характерное для наружного корневого влагалища волоса. Здесь имеется несколько слоев клеток с прозрачной или бледной цитоплазмой, богатой гликогеном. По периферии опухоль ограничена слоем клеток, расположенным в виде частокола на стекловидной зернистой мембране.
Трихолеммома – доброкачественная опухоль, описанная в 1962 году Headington и French. Обычно она находится на лице или волосистой части головы, внешне представляет собой четко отграниченный от окружающих тканей узелок или бородавчатое разрастание размером от 1 до 5 см. Из-за такого внешнего вида трихолеммомы часто путают с обычными бородавками и базальноклеточным раком.
Эти новообразования могут быть единичными или множественными. Последние характерны для синдрома Коудена – аутосомно-доминантного заболевания, при котором имеется мутация в гене-супрессоре опухолевого роста PTEN. Белок, который кодируется этим геном (фермент фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-3-фосфатаза) подавляет бесконтрольную пролиферацию клеток и предотвращает их злокачественное перерождение. У людей с синдромом Коудена ген PTEN кодирует неправильный белок, который не может нормально справляться со своими функциями. В итоге у них повышен риск развития рака молочной железы, щитовидной железы, матки, а также некоторых других злокачественных опухолей. Помимо множественных трихолеммом, у людей с синдромом Коудена на коже появляются акрохордоны, акральный кератоз, витилиго, отмечаются поражения на слизистой оболочке ротовой полости[610][611][612].
Рисунок 30. Механизм, посредством которого белок, кодируемый геном PTEN, подавляет клеточную пролиферацию. Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K, на рисунке зеленого цвета) – фермент-липидкиназа, катализирующая перенос фосфатной группы (желтого цвета) на фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2), в результате чего образуется фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат (PIP3). В итоге клетка получает сигнал, который помогает ей размножаться и поддерживать жизнедеятельность. Белок PTEN удаляет фосфатную группу из PIP3, тем самым восстанавливая молекулу PIP2 и блокируя молекулярный сигнал[613].
Одиночные трихолеммомы, не связанные с синдромом Коудена, чаще всего возникают на лице, особенно в его центральной части, и зачастую бывают ассоциированы с другими новообразованиями, такими как трихобластома, аденома, невус сальных желез[614]. У трихолеммом есть одна особенность, которая может помочь отличить их от других новообразований: это практически единственная разновидность кожных эпителиальных опухолей, в которых экспрессируется CD34. Этот белок встроен в клеточную мембрану, он обеспечивает адгезию (сцепление между клетками) и играет важную роль на ранних этапах кроветворения[615].
Отдельно выделяют десмопластическую форму трихолеммомы. Она несколько отличается от остальных по своему гистологическому строению и обладает инфильтративным ростом: не раздвигает окружающие ткани, а внедряется в них и разрушает. За счет этого ее легко спутать со злокачественными, эккринными опухолями. Провести дифференциальную диагностику помогает анализ на экспрессию CD34, но важно понимать, что этот белок экспрессируется не во всех клетках опухоли, а только в некоторых[616].
Трихолеммальная карцинома – очень редкая опухоль. Как часто она встречается, неизвестно: к 2014 году в научной литературе было описано всего 103 случая. Первый случай был описан Headington в 1976 году, и было предложено выделить такие новообразования в отдельную группу. Но некоторые исследователи не согласны с этой концепцией и предлагают рассматривать трихолеммальную карциному как подтип плоскоклеточного рака кожи.
Обычно эти новообразования возникают на открытых участках кожи, которые подвержены воздействию солнечного света: в области лица и шеи, на руках. Чаще всего заболевание диагностируют в возрасте 70–90 лет. Большинство трихолеммальных карцином выглядят как папулы, узлы или бляшки, известны случаи в виде «кожного рога».
Рисунок 31. Внешний вид трихолеммальной карциномы века.
Трихолеммальная карцинома считается злокачественной опухолью, но она не прорастает глубоко в окружающие ткани, не метастазирует и редко рецидивирует (обычно это происходит, если хирург не полностью удалил новообразование во время операции)[617].
Почему развиваются такие опухоли, до конца неизвестно. Главным фактором риска считается воздействие на кожу ультрафиолетового излучения. Авторы некоторых научных работ называют и другие факторы риска:
• воздействие ионизирующих излучений;
• рубцы на коже;
• пигментная ксеродерма;
• синдром Коудена;
• длительно протекающий себорейный кератоз;
• актинический кератоз;
• старение организма и накопление мутаций в клетках;
• перенесенная трансплантация органов.
В каких генах возникают мутации при трихолеммальной карциноме? В 2020 году группа корейских ученых представила результаты исследования, во время которого проанализировала гены в клетках трихолеммальных карцином, диагностированных и удаленных хирургическим путем в течение 12 лет (с 2004 по 2016 год). Всего получилось провести такой анализ у 4 пациентов: у троих опухоли находились на голове и шее, у одного – на плече. В итоге были обнаружены некоторые мутации.
Рисунок 32. Так работает белок p53 – «страж генома». Если поврежденную ДНК можно восстановить, то он активирует процесс репарации (слева). В противном случае запускается процесс апоптоза (справа).
Мутация в гене TP53 были выявлены у троих пациентов, причем опухоли с такими генетическими нарушениями вели себя агрессивно: двое пациентов в итоге погибли, и только один пережил рецидив. Ген TP53 кодирует белок p53, который называют «стражем генома»: он прикрепляется к поврежденной ДНК и решает ее дальнейшую судьбу. Если ДНК можно восстановить, p53 активирует другие гены, и начинается репарация. Если же поломку устранить невозможно, то «страж генома» подает клетке сигнал, в результате которого она перестает размножаться, и запускается процесс апоптоза – запрограммированной клеточной смерти (рис. 32). Когда в гене TP53 возникают нарушения, и белок p53 не может справляться со своими функциями, в клетке накапливаются мутации, и она превращается в раковую.
У двух пациентов были обнаружены слияния генов, в итоге получились гибриды, химерные гены. Обычно при этом начинают синтезироваться белковые продукты с повышенной активностью или измененной структурой. В исследовании корейских ученых указаны два вида слияний в клетках трихолеммальной карциномы.
• TACC3-FGFR3. Ген TACC3 кодирует белок, который играет важную роль в процессе клеточного деления (митоза) и росте, дифференцировке определенных типов раковых клеток. Ген FGFR3 кодирует рецептор фактора роста фибробластов 3. Этот белок принимает участие в ряде важных клеточных процессов, включая регуляцию роста и размножения клеток, их дифференцировки, ангиогенеза (роста кровеносных сосудов), заживление ран и развитие эмбриона. Нарушения в обоих генах, участвующих в этом слиянии, связаны с развитием некоторых типов злокачественных опухолей.
• ROS1-GOPC. Ген ROS1 кодирует одноименный белок, который представляет собой рецепторную тирозинкиназу и относится к протоонкогенам – то есть генам, которые при возникновении в них мутаций способны превращать клетки в злокачественные. Поломки в гене ROS1 встречаются при таких злокачественных опухолях, как немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, прямой кишки, желудка, желчных протоков, глиобластома головного мозга и других. В норме белок ROS1 играет роль в передаче молекулярных сигналов, которые участвуют в росте и дифференцировке клеток. Ген GOPC кодирует белок комплекса Гольджи.
Были обнаружены и некоторые другие мутации.
• Усекающая (в результате которой образуется более короткий белок) мутация в гене NF1. Этот ген кодирует белок нейрофибромин, который представляет собой ген-супрессор опухолевого роста и предотвращает бесконтрольное деление клеток.
• Мутация в гене NRAS, кодирующем белок N-Ras. Этот белок – фермент ГТФаза. Если описать его функцию коротко, то он передает сигналы, поступающие извне, в ядро клетки, заставляя ее делиться. Таким образом, NRAS – это протоонкоген.
• Амплификация (образование дополнительных копий) гена TOP1. Этот ген кодирует фермент ДНК-топоизомеразу I, который «распутывает» ДНК во время считывания с нее генетической информации. Он устраняет напряжение, вызванное скручиванием, во время транскрипции (синтеза РНК на матрице ДНК). Если заблокировать ген TOP1, клетка погибает – на этом основан механизм действия некоторых химиопрепаратов.
• Делеция PTEN – генетическое нарушение, при котором утрачивается участок хромосомы. Речь об этом гене уже шла выше.
Авторы работы пришли к выводу, что при трихолеммальной карциноме отмечаются примерно те же мутации, что и при других злокачественных новообразованиях кожи, а это означает, что все они, видимо, объединены общими механизмами патогенеза.