[70].
Полудесмосомы представляют собой мультибелковые адгезионные комплексы, которые способствуют стабильному эпидермально-дермальному прикреплению. Трансмембранный белок коллаген XVII (COL17A1/BP180/BPAG2) – это структурный компонент полудесмосомной бляшки, которая выступает под полудесмосомами в базальных кератиноцитах эпидермиса в нижележащую базальную мембрану, таким образом скрепляя их друг с другом[71][72].
Белок COL17A1 участвует в гомеостазе волосяных фолликулов, высоко экспрессируется в СК внутри волосяных фолликулов и необходим для их самообновления. COL17A1-зависимое закрепление фолликулярных СК на базальной пластинке регулирует процессы чередования их состояния покоя и дифференцировки за счет изменения частоты их деления.
У пациентов с дефицитом COL17A1 полудесмосомы сформированы недостаточно эффективно, поэтому у таких пациентов преждевременно выпадают волосы и атрофируются волосяные фолликулы. Дефицит COL17A1 у мышей приводит к преждевременному и почти однородному выпадению волос по всей поверхности тела. Дефицит COL17A1 у человека также вызывает нелетальную форму буллезного соединительного эпидермолиза, также известную как генерализованный атрофический доброкачественный буллезный эпидермолиз. Выпадение волос у пациентов с буллезным эпидермолизом всегда связано с атрофией или потерей волосяного фолликула[73].
Изменения в выпуклости, связанные с циклом роста волос
Клетки зародыша волоса активируются в начале анагена. Перед этим СК находятся в длительном периоде отдыха, который длится месяцами[74][75]. Покоящиеся в выпуклости СК генерируют ранние клетки-предшественницы клеток волосяного фолликула. Последние, в свою очередь, производят быстро пролиферирующие клетки-предшественницы, расположенные в матриксе волоса. Впоследствии они окончательно дифференцируются и перемещаются вверх для формирования клонов внутренних волосяных фолликулов с внутренней корневой оболочкой и стержнем волоса. Матричные клетки подвергаются дифференцировке, а СК выпуклости проходят через короткую фазу самообновления в анагене, а затем снова возвращаются в состояние покоя[76][77].
В начале катагена клетки матрикса подвергаются апоптозу, однако многие из клеток наружной корневой оболочки между выпуклостью и матрицей все же выживают.
Но как только наступает катаген, пролиферативный потенциал этих клеток заканчивается и уже не может быть реактивирован. Интересно отметить, что даже несмотря на свою неспособность восстановить пролиферативный потенциал, они выполняют важные нестволовые функции в выпуклости, например, сигнальную[78].
Что касается волосяного зародыша, то существуют две основные гипотезы о его возникновении:
• гипотеза бокового диска утверждает, что он формируется из клеток внутри матрикса;
• гипотеза миграции выпуклости предполагает, что клетки зародыша мигрируют из выпуклости при переходе из катагена в телоген.
Обе эти модели привлекательны, однако, по-видимому, зародыш волоса происходит из стволовых клеток наружной корневой оболочки,[79]которые вышли из выпуклости во время предыдущей фазы роста. Они находятся в непосредственной близости к дермальному сосочку, что позволяет зародышу волоса быстро активироваться в ответ на его стимулы в начале нового цикла роста[80][81]. Получается, что некоторые покоящиеся СК мигрируют из «старой» выпуклости, чтобы сгенерировать новый набор СК в «новом» волосяном зародыше, а также «новую» выпуклость, и цикл начинается снова. Эти циклические процессы протекают во время телогена, анагена и катагена[82][83].
Рисунок 8. Жизненный цикл волоса. В телогене СК образуют плотную шарообразную структуру в зародышах волос под покоящимися СК в выпуклости. Мезенхимальные клетки в дермальном сосочке посылают сигналы для активации СК во время перехода телоген-анаген. СК подвергаются быстрой пролиферации и экспансии, давая начало матриксным предшественницам во время раннего анагена. Клетки матрикса далее дифференцируются с образованием внутренней корневой оболочки, коры и стержня волоса во время анагена, после чего дифференцированные клетки подвергаются систематической гибели во время последующего катагена1.
Как и в случае с другими тканевыми СК, работа фолликулярных СК регулируется как внутренними клеточными механизмами, так и внешней клеточной регуляцией из микроокружения ниши. СК не только помогают поддерживать гомеостаз волос и кожи, но также могут быстро реагировать на сигналы повреждения, выходя из состояния покоя и способствуя заживлению ран[84][85]. Тем не менее во время гомеостаза поддержание покоя жизненно важно для самосохранения СК: оно предотвращает их истощение и снижение пластичности. Несвоевременный выход из состояния покоя нарушает гомеостатическую регенерацию тканей и заживление ран[86][87][88].
Гены и сигнальные пути, участвующие в регуляции работы СК выпуклостиГены и сигнальные пути
Интересно отметить, что 14 % генов, которые активируются в других типах СК, были также обнаружены и в выпуклости. Некоторые из них, вероятно, определяют уникальные свойства, общие для многих СК.
Гены, играющие роль при покое СК в выпуклости:
• гены, кодирующие факторы ингибирования клеточного цикла, такие как Cdkn1b (p27), Cdkn1c (p57) и Cdkn2b (p15);
• гены, кодирующие факторы, стимулирующие клеточный цикл, такие как Ki67, ядерный антиген пролиферирующих клеток PCNA, циклины (Cyclin D1, D2, A2, B1) и циклин-зависимые киназы;
• гены, связанные с циклом клеточного деления[89].
СК также активируют определенные наборы факторов транскрипции (ТФ) для поддержания их стволовости на протяжении всего жизненного цикла волос[90]. ТФ СК регулируют различные сигнальные пути, такие как Notch, Wnt и Sonic Hedgehog (Shh).
Примечание. Факторы транскрипции (ТФ) – белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, или мотивами ТФ, и регулируют скорость транскрипции генов. У СК имеется большое количество специфических для них ТФ. Наиболее известные из них: факторы Яманаки (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc).
За последние десятилетия несколько сигнальных путей в волосяных фолликулах изучались особенно интенсивно. Функция четырех сигнальных путей (Wnt/β-катенин, Shh, BMP и Notch) сохраняется как во время развития волосяного фолликула зародыша, так и во время его регенерации у взрослых.[91] Давайте рассмотрим их работу.
• Работа пути Wnt/β-катенин направлена на образование волосяной плакоды (предшественника волосяного фолликула) и выпуклости и, по-видимому, участвует в активации СК. Каноническая передача сигналов Wnt/β-катенин играет центральную роль как во время гомеостатического роста волос, так и во время заживления ран[92]. До сих пор неясно, вызвана ли активация пути Wnt/β-катенин уменьшением количества ингибитора Wnt и/или увеличением количества активатора Wnt. Ингибирование передачи сигналов Wnt ведет к преждевременной регрессии волосяного фолликула и в конечном итоге к выпадению волос.
• Sonic Hedgehog (Shh) расположен ниже Wnt/β-катенина по сигнальному пути и необходим для пролиферации как эмбриональных, так и взрослых зародышей волос. Остается определить, представляет ли собой Shh непосредственную мишень для Wnt/β-catenin в СК взрослых или он активируется с помощью посредника. Сигнальные пути Shh и Notch также необходимы для поддержания гомеостаза СК волосяного фолликула, так как они участвуют в дифференцировке и пролиферации клеток-предшественниц, которые, в свою очередь, регулируют жизнедеятельность СК.
• Дифференцировка внутренней корневой оболочки и клеток стержня волоса контролируется как путем BMP, так и Notch. Пока еще неизвестно, пересекаются ли эти два пути, но BMP необходим для экспрессии ядерного белка β-катенина во время терминальной дифференцировки клеток-предшественниц стержня волоса[93]. Передача сигналов BMP ослабляет передачу сигналов Wnt/β-катенина, удерживая их в состоянии покоя. Ингибирование BMP приводит к преждевременной активации СК выпуклости.
Рисунок 9. Обобщение работы сигнальных путей, участвующих в морфогенезе и регенерации волосяных фолликулов. Передача сигналов пути Wnt/β-катенина действует на ранней стадии спецификации волосяного фолликула и активации покоящихся стволовых клеток выпуклости (SC). Сигнальный путь sonic hedgehog (Shh) действует на втором этапе, способствуя пролиферации зародышей волос эмбрионов и взрослых особей. Костный морфогенетический белок (BMP), Notch и пути передачи сигналов Wnt/β-catenin действуют дальше вниз по течению, чтобы обеспечить нормальную дифференцировку матричных клеток в стержень волоса (HS) и внутреннюю оболочку его корня (IRS)