Таким образом, повышенная возбудимость крысят была не генетически заложенной чертой, а следствием маминого поведения в первые дни после родов [{100} и ссылки внутри]. Недостаток заботы — безусловный стресс для новорожденного, который как бы намекает, что в случае опасности никто не будет защищать его, поэтому нужно быть в состоянии дать отпор самому. Отпор — это постоянная готовность драться или убегать, т. е. повышенная возбудимость гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Долгое время было неясно, почему ГГНС выращенных равнодушными матерями крысят постоянно находится на взводе. После того, как исследователи узнали про эпигенетику, возникли подозрения, что реакция таких детенышей на стресс изменяется благодаря каким-то пометкам на ДНК. И в 2004 году ученые нашли эти "пометки": выяснилось, что у легковозбудимых крысят промотор гена глюкокортикоидных рецепторов обильно "утыкан" метильными группами{100}. Такая метка — сигнал ферментам, что считывать ген не нужно, поэтому в мозгу детенышей, которые росли у безалаберных матерей, меньше рецепторов к глюкокортикоидам, чем у крысят, о которых в раннем детстве заботились. Выше мы уже обсуждали, что чем меньше рецепторов, тем хуже организм умеет регулировать возбуждение ГГНС по механизму отрицательной обратной связи. Крысы с вечно возбужденной ГГНС постоянно находятся в стрессе, а это состояние пагубно для самоконтроля.
На людях, как обычно, подобных экспериментов провести нельзя, но тот факт, что малыши, которые в раннем детстве пережили стресс, вырастают более возбудимыми, а их ГГНС все время на взводе, доказан неоднократно{101}. Такие дети хуже учатся и чаще демонстрируют "трудное" поведение. Как мы обсуждали выше, обе эти особенности связаны со слабым самоконтролем. Когда мы говорим о стрессе применительно к детям, в голове обычно возникают картины разной степени катастрофичности: от смерти родителей до физического насилия. Эти факторы, безусловно, являются стрессом, но наблюдения показывают, что для пожизненного возбуждения ГГНС достаточно куда более скромных воздействий. Только что родившийся ребенок совершенно беззащитен, и, чтобы выжить, он критически нуждается в заботливом взрослом — прежде всего в матери. Равнодушная, безучастная или, еще хуже, впавшая в послеродовую депрессию мать — очень сильный стресс для младенца, ведь нет никакой гарантии, что в случае опасности такая мать в принципе будет его спасать. Разумеется, младенец не думает о ситуации, в которой он растет, именно так — по крайней мере, до тех пор, пока не научится использовать для описания своих чувств слова. Но его мозг реагирует на отсутствие заботы совершенно однозначно: он активирует стрессовый ответ. Постоянно повышенный уровень кортизола включает эпигенетические механизмы, которые фиксируют полученную информацию: "Мы оказались в среде, где нет защиты. Чтобы выжить, нужно постоянно быть начеку. Для этого необходима все время включенная ГГНС".
Похоже, в первые годы жизни эти механизмы особенно важны: вспомним, что младенцы появляются на свет лишь с частично созревшим мозгом, который "допиливается" вплоть до конца полового созревания. В какую сторону "пилить", организм определяет, руководствуясь сигналами извне, — находясь в утробе, он просто не мог получить необходимую информацию. Улавливая всевозможные сигналы из окружающей среды, организм "размечает" огромное количество генов. В одном из немногочисленных исследований на людях авторы сравнили количество метильных "довесков" в 140 генах подростков, причем часть из них в раннем детстве испытывали стресс или росли в семье, где в стрессе был кто-то из родителей. У подвергавшихся стрессу подростков более четверти изученных генов оказались в той или иной степени метилированы, т. е. помечены как ненужные в текущих условиях. Причем некоторые из "выключенных" генов отвечают не за реакцию на стресс, а за формирование мозга в целом. Таким образом, стресс в раннем возрасте — в том числе и "опосредованный", т. е. полученный из-за того, что чрезмерно нервничал кто-то из родителей, — способен изменить инструкции по формированию мозга. Причем в раннем детстве и на мальчиков, и на девочек больше влияет материнский стресс, а вот ближе к подростковому возрасту на эпигенетическую регуляцию девочек начинает усиленно влиять стресс отцов{102}.
Диета влияет на активность метилирования, но как именно — предсказать невозможно
Многие люди, узнав, что метилирование некоторых генов может иметь негативные последствия, ищут способы уменьшить активность этого процесса. И быстро обнаруживают в интернете, что этого можно добиться, изменив диету. Метильные группы, которые навешиваются на гены, организм добывает из еды, в которой много метионина. "Значит, исключив источники метионина, я остановлю метилирование" — решает человек и берется за дело. И действительно, опыты показывают, что на безметиониновой диете степень метилирования резко падает. Но падает она по всему геному в целом, а не выборочно. Например, ограничительные метильные метки исчезают с генов, которые способствуют быстрому делению клеток и в норме заблокированы. Закономерный итог — всевозможные опухоли{103}. Специалисты исследуют, как можно влиять на статус метилирования "извне" организма, и, возможно, когда-нибудь мы научимся снимать только конкретные метильные метки. Но пока этого понимания нет, опасные эксперименты на себе лучше не проводить.
Определенные гены, которые организм эпигенетически "помечает" в ответ на стресс, "прицельно" влияют на самоконтроль. У мышей, которых в подростковом возрасте постоянно доставали из общей клетки и сажали в тесную "одиночку", метильными метками покрывался промотор гена тирозингидроксилазы — фермента, который синтезирует молекулы — предшественники дофамина, норадреналина и адреналина. Как вы помните, недостаток дофамина — одна из важнейших причин проблем с самоконтролем. Но стресс включал эпигенетические механизмы не у всех мышей: ген тирозингидроксилазы метилировался только у животных, которые несли "рисковые" аллели определенных генов, ответственных за формирование мозга. То есть эффект GxE проявляется и тут: среда изменяет развитие организма при помощи эпигенетических механизмов, если он несет генетические предпосылки к таким изменениям{104}.
На работу эпингенетических регуляторов влияет и один из наших любимых "генов самоконтроля" — ген серотонинового транспортера SLC6A4. В ответ на стресс в раннем возрасте, как острый, так и хронический, у людей с короткими ("плохими") аллелями промотор этого гена метилировался заметно сильнее, чем у носителей длинных ("хороших") версий{105}. При этом у носителей коротких версий в ответ на стресс чаще развиваются депрессия и прочие нарушения, связанные с нехваткой серотонина. Как именно взаимодействуют разные аллели тех или иных генов и эпигенетическая машинерия, пока совершенно непонятно. Хотя эпигенетику изучают уже 30 лет, она все еще остается terra incognita. С одной стороны, это огорчает, но с другой — вселяет надежду. Не исключено, что когда мы все-таки разберемся с эпигенетическими механизмами, то получим ответы на многие вопросы, на которые "классическая" генетика ответить не может.
Метки, которые организм ставит на разные гены, пытаясь наилучшим образом приспособиться к условиям среды, в которые он попал, часто сохраняются на всю жизнь[53]. Более того, они передаются дальше по цепочке поколений. Мыши и крысы, которые в раннем детстве подвергались хроническому стрессу (в том числе некоторых животных разлучали с матерью), передавали "стрессовые" эпигенетические пометки своим потомкам. И хотя ученые никак не портили жизнь детям и внукам стрессированных животных, они вели себя так, будто сами испытывали стресс. Есть и другие данные, показывающие, что определенные эпигенетические метки, вызванные стрессом в раннем детстве, наследуются из поколения в поколение{106},{107}. Как именно передаются подобные метки, ученые пока не знают: долгое время исследователи были уверены, что в зиготе, т. е. оплодотворенной яйцеклетке, все эпигенетические настройки "стираются". Оказалось, что это не так, т. е. эпигенетика регулирует физиологию не только конкретного организма, а сразу нескольких поколений.
У человека засечь "долгоиграющие" эпигенетические эффекты сложно — хотя бы потому, что людей нельзя скрещивать в контролируемых условиях. Но несколько ярких примеров ученым все же удалось обнаружить, хотя важно сразу оговориться, что выборки в этих исследованиях очень скромные. Специалисты исследовали детей евреев, которые пережили холокост. Они обнаружили, что у тех, кто прошел концлагеря, и их потомков один из генов, контролирующих ответ на стресс (FKBP5), метилирован иначе, чем у евреев из контрольной группы, которые не переживали такой колоссальный стресс. Самое интересное, что метильные метки унаследовались "наоборот": если у бывших заключенных промотор FKBP5 был гиперметилирован, то у их детей на нем "не хватало" меток. Авторы предполагают, что смена паттерна метилирования может быть адаптивной реакцией{108}