Увы, к тому времени Третьяков уже два года как учился в Париже — и источник самый вернейший, автобиография самого Константина Николаевича, написанная им на должность заведующего кафедры нервных болезней Саратовского медицинского института. Но это, конечно, мелочи.
Важно другое: Третьяков трудился усердно и самоотверженно и в итоге в 1917 году стал главой лаборатории мозга при кафедре нервных болезней медицинского факультета Парижского университета. Но главное — он стал учеником Пьера Мари, одного из ближайших учеников великого Шарко, оставившего свое имя в множестве медицинских эпонимов (самый знаменитый — болезнь Шарко-Мари-Тута).
Именно Мари стал научным руководителем диссертации Третьякова, которая получила название «Contribution a Tetude de Tanatomie pathologique du locus niger de Soemmering avec quelques deductions relatives a la pathogenie des troubles du tonus musculaire et de la maladie de Parkinson». To есть, «Патологическая анатомия черной субстанции Зоммеринга с некоторыми дискуссионными вопросами патогенеза нарушения мышечного тонуса при болезни Паркинсона». В этой работе Третьяков и сформулировал нигерную теорию формирования болезни Паркинсона. Нет-нет, к афроамериканцам эта теория не имела никакого отношения. Третьяков предположил, что симптомы заболевания вызваны гибелью нейронов в черной субстанции (Substantia nigra, отсюда и название). Это часть среднего мозга человека, которая относится к так называемой экстрапирамидной системе. Если гибнут нейроны этой субстанции (почему так происходит, достоверно неизвестно до сих пор), то нарушается негростриарный путь, передача импульса по которому обеспечивается вырабатывающими дофамин нейронами черной субстанции.
Теория Третьякова сделала его знаменитым, несмотря на то, что господствующей теорией возникновения болезни Паркинсона она стала только почти через два десятка лет: в 1938 году немецкий врач Рольф Хасслер опубликовал результаты вскрытий многих пациентов с болезнью Паркинсона, подтвердившие правоту к тому времени уже советского ученого.
Интересный факт: докторская диссертация Третьякова стала единственной его работой, посвященной болезни Паркинсона. Кстати, Эндрю Лис говорит, что из опыта Джеймса Паркинсона и Константина Третьякова каждый ученый должен сделать важный вывод: неважно, сколько статей вы написали, важно — каких. Джеймс Паркинсон написал одну крошечную книжку по неврологии, у Третьякова вышла только одна статья по болезни Паркинсона… «Я написал 700 статей, но променял бы их все на одну уровня работы Третьякова или Паркинсона», — говорит Лис.
Через четыре года Третьякова пригласили работать руководителем отделения неврологии и заведующим научно-исследовательской деятельности в Центральной психоневрологической больницы бразильского штата Сан-Паулу, где наш соотечественник трудился с 1923 по 1926 год и занимался самыми разными патологиями — от нейросифилиса и нейроцистициркоза (личинки червей-паразитов в нервной ткани) до бокового амиотрофического склероза и эпилепсии. А затем… Затем Константин Николаевич получил очень заманчивое предложение: переехать в США, в университет и госпиталь Джонса Хопкинса.
Почему-то Третьяков отправился из Бразилии в США через Европу. И там его переманили в СССР. Огромное влияние на то, чтобы привлечь талантливого невролога в нашу страну оказал Владимир Бехтерев… Непонятно, почему Третьяков поехал: мать его умерла в 1917 году, отец в 1918, сестра в 1920 году, да и брат Николай, вернувшийся в Россию, погиб в Гражданскую войну в стычке с корниловцами.
Вернувшись, Третьяков вынужден был снова подтверждать все свои умения — а на хороших местах уже сидели ученые и врачи, и никто не хотел их освобождать. В итоге в 1931 году ему подвернулась «по конкурсу» профессорская должность в Саратове — где он и проработал еще 25 лет, создал отличную школу врачей, но ничего сравнимого со своей докторской диссертацией, увы, уже не оставил…
До середины XX века вариантов лечения болезни Паркинсона особо не было, да и теория Третьякова до появления обширных знаний о нейрохимии терапевтического развития не получила. Напомним, что в своей монографии Джеймс Паркинсон, описывая симптомы, указал: «Чувства и интеллект остаются сохранными».
Сейчас мы уже знаем, что это не так. Деменция (слабоумие) развивается на поздних стадиях и значительно затрудняет лечение пациентов. Мы уже коснулись этого, рассказав о деменции с тельцами Леви. То, что слабоумие не описано в «Эссе о дрожательном параличе» Джеймса Паркинсона, легко объясняется тем, что в начале XIX века пациенты с болезнью Паркинсона практически не имели такой продолжительности жизни, как сейчас, и не доживали до развития деменции.
Главную роль в патогенезе болезни Паркинсона играет недостаток нейромедиатора дофамина (если вы встречаете вещество «допамин» — не пугайтесь, это то же самое). Роль дофамина в центральной нервной системе очень многогранна, одна из его основных функций — передача сигналов в черной субстанции и стриатуме. Стриатум, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании общей двигательной активности тела, а также в точной координации движений. В то же время его работа контролируется черной субстанцией среднего мозга. Массовая гибель производящих дофамин нейронов черной субстанции (а точнее, ее компактного вещества, более известного нейробиологам как pars compacta) как раз и приводит к болезни Паркинсона.
О роли дофаминовой недостаточности в развитии болезни говорил еще шведский ученый Арвид Карлссон в 1959 году. Спустя 40 лет это открытие принесло ему Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2000-го года.
Сегодня известно, что биохимическим предшественником дофамина и всех медиаторов группы катехоламинов в организме выступает аминокислота тирозин. Фермент тирозингидроксилаза через «навешивание» гидроксогруппы (ОН) превращает тирозин в леводопу (L-DOPA). В свою очередь, фермент L-DOPA-декарбоксилаза превращает леводопу в дофамин, который, в свою очередь, становится предшественником норадреналина и адреналина.
Сам по себе дофамин не способен проходить через гематоэнцефалический барьер — мощную линию обороны и контроля, мешающую поступлению в мозг всего того, что «плавает» в нашей крови. А вот леводопа проходит его отлично. Это и определило ее яркую фармакологическую судьбу.
Леводопа — сокращение от L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-3,4-dihydroxyphenylalanine, L-dopa). Буква L в названии указывает на то, что мы имеем дело с левовращающим оптическим изомером молекулы.
Если вы давненько не сталкивались с органической химией, то фраза «левовращающий изомер» легко может вас смутить. Но на самом деле тут все просто: большинство органических молекул имеют так называемый ассиметричный атом углерода — углерод, связанный с четырьмя разными заместителями. Четыре его соседа могут соединяться с ним двумя разными способами, которые дадут два разных вещества. Эти вещества имеют один и тот же состав, а по строению представляют собой зеркальное отражение друг друга, как левая и правая руки. Самое интересное, что в чистом виде растворы таких веществ вызывают вращение плоскости поляризации проходящего через них света в разные стороны. Поэтому их и называют левыми и правыми оптическими изомерами: L- и D-изомерами, от латинского laevus — левый и dexter — правый (прямо как герой известного сериала Dexter).
L- и D-изомеры чаще всего обладают несколько разными биохимическими и фармакологическими свойствами, что не удивительно, ведь в состав живых организмов как правило входит лишь один из двух изомеров каждого вещества.
Впервые леводопу синтезировал химик Казимир Функ в 1911 году (тот самый Функ, который выделил и синтезировал первые витамины и придумал само слово «витамин»). Два года спустя биохимику Магнусу Гугенхайму, работавшему в швейцарской лаборатории фирмы Рош, удалось выделить это вещество из садовых бобов Vicia faba (помните аюрведическую медицину?). Сам дофамин синтезировали еще раньше — в 1910 году, но за следующие 30 лет ни он, ни леводопа не привлекали к себе большого внимания. Неудивительно, ведь функция этих важнейших веществ в организме человека оставалась неизвестной.
Но все резко изменилось в 1938 году, когда Петер Хольтц с соавторами открыл фермент декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, которую позже так же назовут L-DOPA-декарбоксилазой. Эта и дальнейшие работы группы Хольтца позволили понять схему синтеза медиаторов-катехоламинов, что поставило леводопу и дофамин в ряд важнейших метаболитов мозга. Однако, еще ничто не говорило о роли самого дофамина, как медиатора.
Следующая важная веха в нейрофизиологии была пройдена в 1956–1957 годах, когда уже упомянутый нами Арвид Карлссон провел серию экспериментов, которые навсегда вписали его имя в историю.
В его экспериментах подопытные кролики вводились в состояние двигательного ступора сильнейшим транквилизатором — растительным алкалоидом резерпином. Внутривенное же введение леводопы приводило к тому, что опустившие уши и бесчувственно лежащие на полу клетки животные практически мгновенно вскакивали на ноги. Одновременно действие леводопы усиливалось блокаторами моноаминоксидазы — фермента, окисляющего дофамин.
Наконец, в начале 60-х австрийский нейрофармаколог Олег Харникевич обнаружил резкое снижение дофамина в стриатуме пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. После этого факты выстроились в логичную схему: дофамин необходим для поддержания двигательной активности организма, а леводопа — его прямой биохимический предшественник.
Подгоняемый желанием проверить эту теорию, Харникевич обратился к венскому невропатологу Вальтеру Биркмайеру, предложив ему 2 грамма леводопы для клинических опытов. Внутривенное введение леводопы приводило к быстрому, хотя и лишь временному улучшению состояния пациентов с болезнью Паркинсона. Эти первые опыты открыли новую эру в истории лечения нейродегенеративных заболеваний, сделав леводопу настоящим золотым стандартом в терапии болезни Паркинсона. Те надежды (и разочарования), которые вызвала леводопа в медицинском мире, были очень хорошо показаны в автобиографической книге Оливера Сакса, который лечил с ее помощью похожее заболевание — летаргический энцефалит. Вы могли видеть ее экранизацию, которая называется «Пробуждения» с великолепным Робертом де Ниро в главной роли.