Арунас понял, что обычные деления клеток в многоклеточных организмах и однородительское наследование митохондрий приводят к похожему результату: они увеличивают вариабельность клеток. Почему? Во время каждого клеточного деления популяция митохондрий случайным образом распределяется между дочерними клетками. Если в клетке небольшое число мутантных митохондрий, вероятность того, что эти мутанты будут распределены точно поровну, низка – куда вероятнее, что одна из дочерних клеток получит больше мутантных митохондрий, чем другая. Если повторить деление много раз, мы получим большое разнообразие. Некоторые прапрапраправнуки исходной клетки унаследуют больше мутантных митохондрий, чем другие. Хорошо это или плохо, зависит от того, какие именно клетки и в каком количестве унаследовали мутантные митохондрии.
Представьте себе организм вроде губки, все клетки которого очень похожи друг на друга. У такого организма нет дифференциации клеток на множество специализированных тканей и органов, например мозг и кишечник. Если вы разрежете живую губку на кусочки (не пытайтесь повторить это дома!), эти кусочки регенерируют. Губка может себе это позволить, потому что стволовые клетки у нее почти повсюду и из них могут образовываться и соматические (образующие тело) клетки, и клетки зародышевой линии. В этом отношении губки похожи на растения: ни у тех, ни у других нет специализированных зародышевых клеток, которые отделялись бы на ранних этапах развития. Их гаметы способны развиваться из стволовых клеток во многих тканях. Это различие имеет решающее значение. У нас есть особая линия зародышевых клеток, которые отделяются на ранних стадиях эмбрионального развития. У млекопитающих в норме не образуется гамет, например, из стволовых клеток печени. А вот для губок, кораллов и растений это нормально: половые органы у них могут вырастать в самых разных местах. Эти различия обычно объясняют конкуренцией клеток, но это не очень убедительно[91]. Арунас же обнаружил, что у всех организмов без зародышевой линии есть общая черта: в их клетках мало митохондрий, и эти митохондрии редко мутируют. А редкие мутации могут уничтожаться путем сегрегации.
Вот как это работает. Многочисленные деления увеличивают разнообразие митохондриального состава между клетками. То же самое касается клеток зародышевой линии. Если зародышевые клетки отделяются на ранних стадиях развития, между ними не может быть большого разнообразия, поскольку они претерпели малое число делений. Но если зародышевые клетки развиваются из случайно взятых клеток зрелых тканей, то различий между ними будет гораздо больше (рис. 30). Большое число актов деления клеток означает, что в некоторых зародышевых клетках накопилось больше мутаций, чем в других. Какие-то будут почти идеальны, а в некоторых бардак: словом, будет наблюдаться большое разнообразие. Как раз то, что нужно для естественного отбора: он вычищает плохие клетки, оставляя в живых хорошие. По мере смены поколений качество зародышевых клеток растет, и формировать зародышевые клетки из случайных клеток зрелых тканей оказывается уместнее, чем отделять их на ранних стадиях развития и погружать в спячку.
Хотя повышенное разнообразие – благо для зародышевых клеток, оно может обернуться катастрофой для зрелого организма. Плохие зародышевые клетки вычищаются отбором – остаются лучшие, которые и дадут начало новому поколению. Но как быть с дефектными стволовыми клетками, образующими новые ткани взрослого организма? Скорее всего, из них сформируются ткани с нарушенными функциями, которые могут оказаться не в состоянии поддерживать работу организма. Здоровье организма в целом зависит от состояния самого больного из его органов. Если вдруг я получу инфаркт, прекрасное состояние моих почек уже не будет иметь значения: я умру, и все мои здоровые органы умрут со мной. Таким образом, высокое разнообразие митохондриального состава в организме имеет и преимущества, и недостатки, и ущерб для целого организма может вполне перекрыть те преимущества, которые получают зародышевые клетки. Уровень митохондриального разнообразия, при котором оно становится скорее вредным, чем полезным, зависит от числа тканей в организме и от скорости мутаций.
Рис. 30. Случайное распределение митохондрий увеличивает разнообразие клеток.
При делении клетки, содержащей разнотипные митохондрии, они удваиваются, а затем примерно поровну делятся между двумя дочерними клетками. Соотношение разных типов митохондрий в дочерних клетках после каждого деления будет немного иным. Со временем различия усиливаются, так как с каждым делением популяции митохондрий все дальше расходятся. Предположим, что получившиеся дочерние клетки (справа) – это гаметы. В результате предшествующей серии делений образовались гаметы, сильно отличающиеся друг от друга: некоторые хорошо приспособлены, другие – нет. Это готовит почву для естественного отбора, и однородительское наследование оказывает такой же эффект. Это хорошо. Теперь представим, что клетки на схеме справа – это прогениторные клетки, из которых будут формироваться новые ткани и органы. В этом случае избыточное разнообразие приведет к катастрофе. Некоторые ткани будут функционировать нормально, а жизнедеятельность остальных будет нарушена, что снизит общую приспособленность организма. Уменьшить разнообразие прогениторных клеток можно путем увеличения количества митохондрий в зиготе. Это повышает вероятность того, что полученные дочерними клетками наборы митохондрий окажутся примерно равнозначны (эффект выборки). Это может быть достигнуто увеличением размера яйцеклетки, что приводит к возникновению анизогамии (появляются крупные яйцеклетки и маленькие сперматозоиды).
Чем больше различных тканей во взрослом организме, тем выше вероятность, что одна из жизненно важных тканей соберет в себе наихудшие митохондрии. Но если организм состоит из ткани лишь одного типа, это уже не проблема: нет никаких отдельных органов, нарушение работы которых подорвало бы здоровье всего организма. Для простого организма с тканями одного типа увеличение разнообразия митохондриального состава клеток – несомненное благо: при этом растет качество гамет и нет особенного вреда для организма. Поэтому мы предположили, что у первых животных, у которых (вероятно) был низкий уровень митохондриальных мутаций и небольшое число типов тканей, митохондрии наследовались от обоих родителей, а обособления зародышевых клеток не было. Но когда устройство этих древних животных чуть усложнилось и тканей у них стало больше, повышенное разнообразие митохондрий в клетках тела стало снижать приспособленность зрелого организма (из-за него неизбежно возникают дефектные ткани – как в сценарии с инфарктом). Теперь для увеличения приспособленности взрослых особей потребовалось снижать митохондриальное разнообразие, чтобы ткани при образовании получали схожий набор митохондрий, большинство которых хорошо функционирует.
Простейший способ уменьшить митохондриальное разнообразие в тканях зрелого организма – это увеличить число митохондрий в яйцеклетке. По законам статистики, если большая популяция разделится на много частей, разнообразие окажется меньше, чем если малая популяция будет попеременно удваиваться и делиться до образования такого же количества частей. В итоге увеличение размеров яйцеклетки и все большее увеличение числа митохондрий в ней становится выгодным. Согласно нашим расчетам, ген, обусловливающий увеличение размеров яйцеклетки, будет распространяться в популяции простых многоклеточных организмов как раз потому, что он уменьшает митохондриальное разнообразие клеток тканей зрелого организма, устраняя возможные вредоносные различия. С другой стороны, низкое митохондриальное разнообразие наносит ущерб гаметам, которые становятся похожими друг на друга и неразличимыми для естественного отбора. Как совместить две противоположные тенденции? Очень просто! Если одна гамета – яйцеклетка – увеличивается, а вторая гамета уменьшается, превращаясь в сперматозоид, то решаются обе эти проблемы. За счет больших размеров яйцеклетки снижается митохондриальное разнообразие тканей, в результате чего увеличивается приспособленность взрослых особей. В то же время вклад со стороны сперматозоидов в наследование митохондрий снижается, и все заканчивается однородительским наследованием, при котором потомкам передаются митохондрии лишь одной гаметы. А однородительское наследование митохондрий, как мы убедились, увеличивает разнообразие между гаметами и повышает их приспособленность. Иными словами, такие простейшие свойства, как анизогамия (когда гаметы – сперматозоид и яйцеклетка – отличаются друг от друга) и однородительское наследование служат отправными точками для развития организмов с большим числом тканей.
Все это подразумевает низкую частоту митохондриальных мутаций. Это справедливо для губок, кораллов и растений, но не “высших” животных. Что происходит, когда частота митохондриальных мутаций возрастает? Исчезает выгода от отсроченного образования зародышевых клеток. Наша модель показывает, что в таком случае мутации накапливаются очень быстро и митохондрии поздно образовавшихся зародышевых клеток просто кишат мутациями. Как выразился генетик Джеймс Кроу, самый опасный источник мутаций в популяции – это плодовитые старички. К счастью, благодаря однородительскому наследованию, старички никак не могут передать потомству свои митохондрии. Мы учли повышенную частоту мутаций и обнаружили, что ген, вызывающий раннее обособление клеток зародышевой линии, в этом случае будет распространяться в популяции: раннее отделение зародышевой линии и погружение женских гамет в спячку спасают от накопления митохондриальных мутаций. Еще должны поддерживаться адаптации, снижающие уровень мутаций в клетках зародышевой линии. На самом деле, как показал мой коллега Джон Аллен, митохондрии в зародышевой линии самок, судя по всему, неактивны: они “выключаются” уже в момент отделения первичных половых клеток во время эмбрионального развития яичников. Джон Аллен давно утверждает, что митохондрии в яйцеклетках служат генетическими “шаблонами”, которые редко мутируют по той причине, что они неактивны. Наша модель это подтверждает, если рассматривать современных животных с коротким жизненным циклом и большим количеством митохондрий, которые часто м