Малоазийские сатрапы Дария, узнав о приближении Александра, стали делать запоздалые приготовления к сражению. Начальник греческих наемников Мемнон советовал персам отступить, уничтожая все на своем пути и заманивая противника в глубь страны, навстречу главным силам Дария. Однако сатрапы решили дать Александру генеральное сражение на берегах р. Граник, впадающей в Мраморное море. Битва была выиграна Александром сравнительно легко. Александр оставил небольшой гарнизон из греков-союзников прикрывать дарданелльские переправы, а сам с основным войском направился на юг, к греческим городам малоазийского побережья. В Малой Азии, где олигархию поддерживал персидский царь, Александр в отличие от своего отца выступил на стороне демократии. Этим он привлек на свою сторону широкие слои населения греческих городов и создал трудности для персидского флота. Он захватил Милет и после тяжелой осады взял Галикарнас; Мемнон спасся бегством.
Александр мог теперь продолжать поход в глубь Малой Азии. Он двигался с основными силами вперед, поручая своим сподвижникам завершать очистку тылов небольшими отрядами. Зимой 334/33 г. до н. э. он провел кампанию против горных племен, не давая горцам возможности уйти в неприступные местности и заставляя держаться долин, свободных от снега. Весной он достиг Гордиона — древней столицы Фригии, где его ожидал Парменион с частью войска и обозом. Здесь Александр дал отдохнуть войску и пополнил его новыми силами, прибывшими из Македонии. Летом 333 г. до н. э. Александр пришел в Киликию на юго-востоке Малой Азии. Закрепив за собой приморские города и оставив больных и раненых в г. Исс, он устремился через южные, прибрежные перевалы в Сирию — к главным силам персов. Тем временем Дарий продвигался навстречу ему через более северные перевалы. Разминувшись с Александром, Дарий прибыл в Исс, где нашел только оставленных Александром инвалидов и перебил их.
Македонский царь оказался в очень тяжелом положении: противник зашел ему в тыл, притом в чужой, враждебной стране. Спасти Александра могли только решительность и быстрота действий. Он вернулся к Иссу и дал персам бой (ноябрь 333 г. до н. э.). Задача персов сводилась к тому, чтобы не пропустить Александра, в то время как македонскому царю, чтобы спасти войско и судьбу всего восточного похода, необходимо было нанести персам полное поражение.
Поначалу натиск греческих наемников персидской армии в центре имел успех, но затем контратака Александра во главе гетайров смяла центр персидской пехоты. Дарий, решив, что все потеряно, пустился в бегство, хотя его полководец Набарзан заставил отступить левый фланг македонцев. Успех Александра в центре и на правом фланге и бегство Дария решили исход боя. Македонцы потеряли 450 человек, потери персов были значительны. Кроме того, в руки Александра попали мать, жена и дочери Дария и большая добыча.
В результате битвы при Иссе Малая Азия оказалась полностью потерянной для персов. До этого момента Александр, как видно, не думал о разрушении всей державы Ахеменидов, добиваясь лишь решения задач, насущно важных для существования Македонского царства. До битвы при Иссе война, несмотря на наступательный образ действий Александра, воспринималась большинством македонской знати как оборонительная. После этой битвы перед Александром встала дилемма: ограничиться ли завоеванным в Малой Азии и заняться укреплением своих позиций там или продолжить поход в глубь Азии до полного разгрома Ахеменидского царства. Александр выбрал второе.
На продолжение похода его толкали скорее всего соображения экономического порядка. В начале восточного похода состояние финансов Александра было плачевным. В его казне находилось только 70 талантов серебра, в то время как долги составляли 1300, а ежемесячное содержание войска и флота — 300 талантов. Дорогостоящая война должна была принести огромную добычу, иначе она превратилась бы в государственную катастрофу. Персидское царство славилось своим богатством, получить же его было можно, только разрушив державу Ахеменидов до основания. Однако Александр не стал сразу же преследовать Дария, отходившего к жизненным центрам своего государства, а направился на юг, в Сирию и Финикию, поставив перед собой задачу — уничтожить базы персидского (т. е. финикийского) флота, угрожавшего греческому владычеству на море. Города Арвад и Марат достались ему без боя, так же легко Парменион захватил Дамаск, где в его руки попали обозы и походная казна Дария. Эта добыча существенно поправила финансовое положение македонцев.
В Марате Александр получил письмо от Дария, в котором тот просил вернуть ему семью и заключить договор о союзе и дружбе. Македонец ответил отказом. В своем ответе он изобразил войну как отмщение за все обиды, нанесенные персами грекам, и объявил, что уже является царем Азии и что Дарий, если хочет добиться чего-либо, должен обращаться к нему как низший к высшему. Тон письма исключал всякую мысль о примирении.
Дальнейшее продвижение Александра на юг также было удачным. Крупнейшие порты — Библ и Сидон — подчинились без боя. Однако жители Тира, надеясь на неприступность своего островного города, отвергли условия, предложенные им Александром. Начались военные действия. Осада длилась семь месяцев, и тиряне проявили чудеса мужества, но Александр, насыпав перемычку через пролив, отделявший Тир от материка, взял город (июль 332 г. до н. э.). Население Тира было обращено в рабство и продано — такой исход дела к этому времени уже стал редким на Ближнем Востоке.
Во время осады Тира Александр получил второе письмо от Дария, в котором тот предлагал 10 тыс. талантов серебра в виде выкупа за свою семью и все земли к западу от Евфрата. Александр опять ответил отказом.
После падения Тира Александр двинулся на Египет. Серьезное сопротивление он встретил только в Газе, на юге Палестины, и в ноябре 332 г. вступил в Нильскую долину. Египет никогда не имел органических связей с Ахеменидской державой и со времени первого завоевания персами при Камбизе не раз восставал против них, а с конца V в. до н. э. добился независимости. Только в 342 г. до н. э. персам вновь удалось временно овладеть этой страной.
Ненависть египтян к своим поработителям была велика. Александра ждали как избавителя, шли слухи о его египетском происхождении. Персидский наместник немедленно сдался.
Александр наладил управление страной, основал на побережье новый город — Александрию, который был задуман как противовес Финикии, и затем посетил знаменитый оракул Амона, находившийся в оазисе в глубине пустыни. Жрецы провозгласили Александра сыном Амона, признав тем самым его фараоном.
Уже весной 331 г. до н. э. он снова появляется в Тире. Отсюда, послав вперед Пармениона и приказав ему захватить переправы через Евфрат, Александр выступил навстречу Дарию III.
Персы понимали неизбежность этой схватки и лихорадочно к ней готовились. Они несколько улучшили вооружение конницы, снабдили некоторое количество колесниц лезвиями на осях колес, чтобы наносить больший урон вражеской пехоте. Однако боеспособность персидского сборного войска оставалась низкой.
Соединившись с Парменионом, Александр перешел Евфрат. Персидский авангард отступил, и македонская армия беспрепятственно переправилась и через Тигр, двигаясь к г. Арбела, где, по имевшимся данным, было сосредоточено войско Дария III. Сражение произошло 1 октября 331 г. до н. э. у селения Гавгамелы. Перед боем Александр дал своим воинам необходимый отдых. Дарий же, неуверенный в себе и своих силах, продержал свое войско всю ночь в боевой готовности, без сна.
Александр, видя численное превосходство врага и наличие у него новых мощных родов войск — колесниц и слонов, был озабочен тем, чтобы предотвратить охват своих флангов, так как линия фронта у персов была значительно длиннее, чем у македонцев. Дарий бросал в атаку сначала сакскую, потом бактрийскую конницу, затем колесницы, но сколько-нибудь заметного успеха добиться не смог. Тогда, воспользовавшись тем, что персидская линия растянулась в попытках охватить его фланги, Александр сам предпринял атаку во главе гетайров, которых он до тех пор держал в резерве. Несмотря на то что персидский военачальник Мазей на левом фланге македонцев наносил серьезные удары Пармениону, а бактрийская конница сатрапа Бесса полностью сохраняла боеспособность, Дарий опять бежал. Напрасно конница персов, прорвав македонскую фалангу, пыталась освободить и вооружить военнопленных, напрасно Мазей стремился развить достигнутый им успех — войска Дария дрогнули, и гетайры, во главе с Александром спешившие на выручку к Пармениону, довершили разгром. Отступление превратилось в бегство. Лишь бактрийская конница и греческие наемники отошли в порядке. Македонцы преследовали противника до Арбелы. Дарию и некоторым из сатрапов удалось с небольшой группой войск отойти в столицу Мидии Экбатаны.
Мазей же отступил в Вавилон, и Александр счел более важным преследовать его. Вавилоняне вышли приветствовать нового царя как освободителя. Сатрапом Вавилонии Александр назначил Мазея — первое назначение перса на такой пост. Из Вавилона Александр прошел в Сузы, а оттуда в Парс (Перейду) — родину Ахеменидов и ядро их царства. Сначала он предпринял зимний поход против местных горцев, затем без особого труда захватил обе столицы персов — Пасаргады и Персеполь. В Персеполе ему достались несметные богатства царской сокровищницы — предание говорит о сумме в 180 тыс. талантов, не считая посуды из золота и серебра и драгоценностей. Дворец Ксеркса был предан огню.
Александр выступил в Мидию; Дарий со своей свитой покинул Экбатаны и бросился в глубь Ирана. Двигаясь с большой скоростью, сопровождаемый небольшим отрядом отборных войск, Александр догнал беглецов на дороге из Мидии в Парфию. Сатрапы закололи Дария, чтобы он живым не достался врагу, а сами бежали дальше. Подоспевший Александр оказал мертвому противнику царские почести и прекратил преследование бежавших сатрапов.
После смерти Дария Александр стал считать себя законным наследником Ахеменидов и царем Азии. Но, чтобы утвердить свою власть на всем пространстве Ахеменидской державы, Александру еще предстояло замирить Восток. При этом он встретился с непредвиденными военными трудностями и с резкой оппозицией в среде своих сподвижников.