едователи, прежде чем нашли более-менее эффективный и не такой токсичный аналог – арсенофенилглицин.
А когда Хоффман и Шаудин в 1905 году определили, что сифилис вызывается специфическим микробом, бледной спирохетой, очень похожим по строению на трипаносому, Эрлих начал искать «волшебную пулю» против него. Все это привело к созданию в 1909 году из атоксила вещества № 606 (он и правда оказался 606-м по счету из проверенных мышьякорганических препаратов), которое назвали арсфенамином или сальварсаном. Кстати, подлинную структуру его удалось установить только в следующем тысячелении: Эрлих предполагал, что его структура димерна, но масс-спектрометрические исследования 2005 года показали, что «препарат 606» оказался смесью тримера и пентамера.
В первых же клинических испытаниях, проведенных в Магдебургском госпитале, вещество показало высокую эффективность против сифилиса. Таким образом, сальварсан стал первым в истории медицины препаратом химиотерапии. Об открытии средства от сифилиса Эрлих объявил в 1910 году, и препарат сразу же начал свое путешествие по миру: например, в том же году его уже применяли в России. Впрочем, быстро выяснилось, что если дать пациенту недостаточно сальварсана, то бледная спирохета быстро вырабатывает к нему иммунитет. Так, Эрлих попутно открыл и лекарственную устойчивость, и создал новый препарат, более эффективный, – неосальварсан.
Здесь нужно упомянуть еще об одном открытии, которое Эрлих совершил во время работы над сальварсаном. Оно задало фармакологам задачу, не решенную адекватно до сих пор. Эрлих вводил в лабораторных животных токсичные красители. Вскрывая тела, он видел, что окрашиваются все ткани, кроме мозга. Поначалу он решил, что, поскольку мозг в основном состоит из липидов, они просто не прокрашиваются.
Последующие опыты показали, что если ввести краситель в кровь, то максимум, что он способен окрасить, – это так называемые хориоидальные сосудистые сплетения желудочков головного мозга, но дальше ему путь закрыт. Но если ввести краситель в спинно-мозговую жидкость, выполнив люмбальную пункцию, то мозг окрашивался, а вот остальное тело – нет. Стало ясно, что между кровью и центральной нервной системой существует некая преграда, которую многие вещества преодолеть не могут. Так был открыт гематоэнцефалический барьер, защищающий наш мозг от микроорганизмов и токсинов и ставший головной болью неврологов, которые пытаются лечить рак мозга. Именно гематоэнцефалический барьер не пускает химиотерапию к опухолям в голове.
Однако тут есть свои «но». Дело в том, что Эрлих в своих рассуждениях пошел по правильному пути, но вот привели они его к неправильным выводам. Он решил, что краситель из вен не попадает в мозговую ткань просто потому, что не имеет сродства к венам, и это оказалось в корне неверным. Последующие эксперименты с инъекцией токсинов (например, желчных кислот) прямо вглубь белого вещества, после чего нейротоксическая кома развивалась почти мгновенно, привели к появлению термина Blut-Hirn-Schranke («перегородка между кровью и мозгом»).
До готовой концепции ГЭБ оставалась самая малость, и сделала этот последний шаг Лина Штерн. Она создала уникальную методику по введению веществ прямо в четвертый желудочек мозга крыс, так чтобы при этом они оставались живыми, и можно было наблюдать за диффузией вещества. А в 1918 году вышла статья о защитном барьере между мозгом и кровяным руслом, переросшая к 1921 году в обзор и сообщение в Женевском медицинском обществе, где впервые и прозвучал термин «гематоэнцефалический барьер». Однако, это уже совсем другая история…
Еще одна интереснейшая глава в истории борьбы человечества с сифилисом связана с человеком, о котором мы уже рассказали в главе о малярии нашей книги «Вообще чума». Но поскольку труды Юлиуса Вагнера-Яурегга связаны больше с сифилисом, а не с малярией, а малярия в его случае, говоря цитатой из «Покровских ворот», – «так, орудие», не грех будет повториться и рассказать о Вангере-Яурегге подробнее.
Наш герой родился в старинном австрийском городе Вельс, известном под именем Овилия еще с древнеримских времен (впрочем, в 477 году его разрушили до основания варвары, и снова статус города он получил три четверти тысячелетия спустя). Его родителями был чиновник Адольф Йохан Вагнер и его жена Яуернигг Ранцони. Впрочем, просто Юлиусом Вагнером будущий нобелевский лауреат пробыл всего 26 лет. В 1883 году его отец был удостоен низшего дворянского титула риттера и стал зваться Вагнер Риттер фон Яурегг. Правда, после Первой мировой войны в Австрии титулы отменили вовсе, в итоге осталось просто Юлиус Вагнер-Яурегг.
Деньги и связи у семьи были, поэтому и среднее, и высшее образование молодой человек получил весьма и весьма хорошее: сначала – престижная Шоттенгимназиум, затем – медицинский факультет Венского университета. Шесть лет, с 1874 по 1880 годы, он совмещал учебу с работой ассистентом у знаменитого Соломона Стрикера в Институте общей и экспериментальной патологии. Стрикер был знаменит в первую очередь своими трудами по гистологии и исследованием внеклеточного матрикса.
В 1880 году Вагнер (тогда еще просто «Вагнер») – доктор. Он становится просто ассистентом Стрикера и в тот же год знакомится с молодым учеником Жана Мартена Шарко – Зигмундом Фрейдом. Знакомство переросло в дружбу двух психиатров, которая продлилась долгие десятилетия. Правда, направление их мысли было противоположным: если Фрейд пытался понять, какие соматические проблемы вызываются психическими отклонениями, то Вагнер думал о неврологических основаниях психических проблем.
Кстати, раз уж зашла речь о Зигмунде Фрейде и Нобелевской премии… Он 32 раза номинировался по физиологии и медицине – с 1915 по 1938 год. В том числе исследователем вестибулярного аппарата Робертом Барани, своим другом Вагнером-Яуреггом и еще Отто Леви, первооткрывателем действия нейромедиаторов. И один раз, в 1936 году, его номинировали… по литературе. Тоже нобелевский лауреат, кстати, постарался: Ромен Роллан.
Первые заболевания, на которые обратил внимание в своей работе Вагнер Риттер фон Яурегг, были кретинизм и прогрессивный паралич. Первый представляет собой замедление умственного и физического развития на фоне недостаточности работы щитовидной железы. В те годы зоб и кретинизм были очень частыми «гостями» в приемных врачей Центральной Европы, особенно в Швейцарии. Именно Вагнер-Яурегг в 1898 году смог показать, что эти болезни связаны с недостатком йода в пище. Уже после Первой мировой он убедил австрийское правительство выпускать йодированную соль. Его коллега, нобелевский лауреат Эмиль Теодор Кохер убедил сделать то же самое правительство Швейцарии.
С прогрессивным параличом (так его называли у нас, в мировой литературе его именовали dementia paralytica) ситуация была совсем иная. На самом деле это инфекционное заболевание, сифилис. Точнее, третичный сифилис, самая поздняя стадия, когда бледная спирохета попадает в мозг и вызывает распад личности, паралич и почти всегда летальный исход. На конец XIX века 15 % «клиентов» домов умалишенных составляли именно пациенты с прогрессивным параличом. Так что да, в те годы сумасшествие было, в конечном счете, заразно. Ротация коек в этом случае была почти стопроцентной: заболевание убивало за четыре года.
Но остается это слово «почти». Как писал сам Яурегг, «наибольший интерес для врача представляет изучение случаев выздоровления при неизлечимых болезнях». Кто-то выживал, и нужно было понять, почему. Он заметил, что чаще всего выживают те, кто во время своей болезни болел чем-то еще. Особенно «удачным» случаем была тифоидная лихорадка. В 1887 году Яурегг предположил, что от прогрессивного паралича лечит высокая температура тела. И начал разрабатывать свой метод пиротерапии. Сначала, после работ Коха и первой эйфории с туберкулином, Яурегг пытался заражать туберкулезом и лечить потом туберкулез туберкулином. Тут его постигла двойная неудача – и лихорадка была слабенькая, и Кох ошибся – туберкулин не излечивал туберкулез.
Потом, как вы уже знаете, появилась надежда номер 606 – Пауль Эрлих разработал препарат сальварсан, который лечил сифилис, но с третичным сифилисом он не справлялся.
Поэтому Яурегг обратил внимание на малярию: ее легкая трехдневная форма лечится хинином, и оказалось, что при правильно подобранных штаммах, сроках лихорадки до начала лечения и тактике ведения больного выздоравливают до 85 % пациентов. Этот успех пришел к Яуреггу в 1917 году.
Кстати, некоторые специалисты считают, что в обстановке строгой секретности от нейросифилиса лечили и Владимира Ильича Ленина. То, что ему регулярно выполняли реакцию Вассермана, нам известно. Однако данных об этом, равно как и о результатах анализов пока что нет: некоторые медицинские документы вождя мировой революции засекречены до 2024 года…
Были у Яурегга и иные «достижения». Так, он предлагал лечить шизофрению, «вызванную чрезмерной мастурбацией», стерилизацией пациентов. Сам психиатр, конечно же, отмечал улучшение в состоянии пациентов.
В 1927 году пожилой Яурегг получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. На тот момент он был едва ли не самым возрастным лауреатом в этой номинации: ему уже стукнуло 70 лет.
Метод пиротерапии просуществовал недолго: уже в 1940-е годы пенициллин стал методом номер один при лечении нейросифилиса. Так остается и поныне. Любопытно, что до сих пор остается неизвестным, как точно работал этот экзотический метод. Вероятнее всего, высокая температура просто убивает бледную спирохету.
На Нобелевской церемонии представитель Каролинского института сказал: «Лауреат предоставил нам средство для эффективного лечения серьезной болезни, которая до настоящего времени считалась устойчивой ко всем формам терапии и неизлечимой».
С сифилисом связаны и два страшнейших научных эксперимента над людьми, если, конечно, не считать совсем уж нечеловеческие опыты врачей третьего рейха и императорской Японии во время Второй мировой войны.