Выявить мутацию в MUTYH очень важно. Таким пациентам надо часто обследовать толстый и тонкий кишечник и, возможно, желудок, потому что у них возникают новообразования, называемые полипами, которые иногда превращаются в раковые опухоли. Полипы могут быть одиночными, но могут исчисляться сотнями. Если полипов много и они выходят из под контроля, то проводят хирургическую операцию. Однако эта операция отличается от обычно практикуемой при раке толстой кишки. Как правило, чтобы предотвратить развитие новых опухолей, появляющихся из полипов, удаляют больше здоровой ткани кишечника.
Поскольку такое заболевание встречается редко, провести клиническое исследование носителей мутаций довольно сложно. Хотя в настоящее время данных немного, считается, что у носителей может быть выше риск развития рака щитовидной железы. Она накапливает йод, который входит в состав тироидных гормонов, а йод может окисляться.
Учитывая, что такой полипоз встречается нечасто, «генетическая молния» ударила в одно место дважды. Во-первых, в США риск развития рака толстого кишечника в течение жизни составляет 6 %, и из них только у 10 % он возникает в возрасте младше 30 лет. И среди всех пациентов с такой формой рака только у нескольких процентов есть мутация в гене MUTYH.
Во-вторых, у Майкла был мозаицизм. Полипоз, связанный с геном MUTYH, – рецессивное заболевание, и это значит, что обе копии гена должны быть с мутацией. Поэтому в семье Майкла не было проблем с раком кишечника в более ранних поколениях. У его родственников, помимо мутантной рецессивной копии гена, была работающая доминантная. Они были носителями этого заболевания, но по большому счету это им не мешало.
Большинство людей с такого рода заболеваниями наследуют одну испорченную копию гена от отца, а другую от матери. Однако та мутация, которая есть у Майкла, унаследована только от отца. Примерно у двух третей клеток его тела обе копии гена мутантные. После зачатия, когда его эмбрион состоял всего из нескольких клеток, одна из них получила две копии одного и того же участка хромосомы, который содержал мутацию в гене MUTYH. Соответственно, все потомки этой эмбриональной клетки были обречены нести две копии рецессивной мутации.
Явление, когда у одной и той же особи возникают клетки с разным набором генов, называется мозаицизмом. Впервые у животных он был показан в 1930-х гг. во время исследований мух дрозофил. В 1950-х гг. ученые обнаружили, что мозаицизм возможен и у человека, они открыли то, что сегодня называют термином «гермафродитизм», хотя более правильно называть «интерсексуальностью» ситуацию, когда у людей есть и мужские, и женские признаки из-за того, что в организме есть клетки с XX- и XY-хромосомами. Другие примеры мозаичности – трехцветные коты, чья окраска представляет собой смесь пятен разных цветов, и, может быть, покойный Дэвид Боуи, рок-звезда, у которого радужные оболочки правого и левого глаза были разного цвета.
C этой точки зрения почти все мы во многом похожи на лоскутное одеяло – с разной степенью мозаичности по разнообразным редким мутациям в наших клетках. И наша генетическая неоднородность может со временем меняться. Считается, что развитие генетической мозаичности – важная часть процесса старения и в первую очередь основа для развития раковых заболеваний. Таким образом, хотя геномы наших клеток относительно постоянны на протяжении жизни, непрерывный ручеек мутаций, приводящих к мозаичности, делает генетическую стабильность не реальностью, а скорее теоретическим принципом. В недавних исследованиях выяснилось, что примерно у 2 % людей старше 50 лет наблюдается мозаичность более чем в 5 % клеток{39}. Возможно, это лишь верхушка айсберга. Вероятно, это число значительно увеличится по мере усовершенствования технологий выявления мозаичности.
Масштабные исследования, в том числе выполненные более чем на 50 000 человек, также свидетельствуют, что при увеличении мозаичности при старении повышается и риск развития различных форм рака, в первую очередь рака крови, для которого в процессе старения риск возрастает более чем в 10 раз.
Майклу удалили опухоль толстого кишечника вместе с большой частью кишки, так как был риск появления нового рака. Восстановившись, Майкл обнаружил, что эта процедура незначительно повлияла на его жизнь.
Он вернулся к своей работе. Из соображения конфиденциальности генетический анализ был анонимным и результаты не были внесены в медицинскую карту Майкла. То, что у него был мозаицизм и две мутантные копии MUTYH присутствовали не во всех клетках тела, означало, что появление проблем в его случае несколько менее вероятно, чем у многих других людей, у которых обе мутантные копии были во всех клетках организма. Однако рак кишечника в 27 лет напомнил, что заболевание для каждого человека событие бинарное. У вас либо будет рак, либо нет.
Мы обнаружили у него мозаичность по анализу клеток крови, но на основе этой информации довольно сложно предположить, сколько клеток, образующих его кишечник, желудок, мочевой пузырь и другие органы, несут эту мутацию. Для обоснованных научных и медицинских выводов можно было бы провести инвазивное исследование клеток во всех прочих органах, но это было бы не очень приятно для Майкла. А не сделав этого, мы бы знали только, что как минимум одна клетка его толстого кишечника развилась в опухоль. Поэтому из практических соображений Майкл согласился, что ему необходимо вовремя проходить онкологический профилактический осмотр. Даже после операции ему надо ежегодно обследовать оставшуюся часть ободочной и прямой кишки, а раз в пять лет – желудок. Кроме того, он решил ежегодно делать МРТ брюшной полости и головы в поисках других форм рака, хотя не было ясно, какую пользу это ему принесет.
Майкл снова встал на ноги и не позволил диагнозу замедлить свою жизнь. Он начал собственное дело, основал инвестиционный фонд и вложил туда свои деньги и деньги родственников и друзей. Он потратил годы на разработку алгоритмов, помогающих выиграть хотя бы в половине сделок на рынке ценных бумаг. Это позволило ему попасть в 1 % самых богатых людей. Он рассказал, что привык корректировать свои коммерческие стратегии раз или два в году. Но в последнее время, по мере того как в этой области становилось все больше участников и росла конкуренция, ему приходилось пересматривать свои компьютерные алгоритмы раз в месяц или даже чаще. По словам Майкла, фонд процветал, пусть и с некоторыми головокружительными подъемами и спадами, прибавившими ему несколько седых волос. Однако Майкл был скрупулезным парнем, который верил в написанные им алгоритмы, держал свои эмоции под контролем и умел в суете увидеть суть. Скоро я получил возможность наблюдать, как он применяет свой аналитический детализированный подход к своей болезни.
Я встретился с Майклом в Манхэттене в том безымянным ресторане вдали от Мэдисон-авеню. Это не было злачным заведением: обстановка в стиле конца XIX в., расположенные отдельно друг от друга столы, чтобы можно было вести доверительные разговоры, и блюда континентальной кухни. Я до сих пор не знаю названия этого ресторана и есть ли у него номера телефона. Майкл был высокого роста и с узким лицом. У него были светлые волосы, небольшие залысины и усы. Одетый немного официально, он носил сшитый на заказ изысканный костюм темно-серых и синих тонов. Он быстро и четко говорил, в его речи безошибочно узнавался немного суховатый акцент выпускника Лиги плюща. Из-за полипоза и мозаицизма Майкл буквально подсел на генетику. Он запоем читал все статьи по этой теме. Он секвенировал свой геном в частной клинике и из соображений конфиденциальности хранил копию результатов на жестком диске, отдельно от своей медицинской карты. Он уже общался со многими медицинскими генетиками и теперь хотел бы узнать мое мнение по ряду вопросов. Он внимательно изучил информацию обо мне и даже прочитал некоторые из моих научных статей о генетике рака толстой кишки.
Майкл заработал много денег, заставляя законы вероятности работать на себя. Он хотел сделать то же самое и с генетической информацией. Он сказал, что «не любит играть в покер вслепую».
Он был восхищен тем, что узнал о своих генах. Особенно Майкла позабавило, что, несмотря на его высокий интеллект, доля неандертальских генов в его геноме была необычно высока. У него, как и примерно у 1 % всех мужчин, среди предков был Чингисхан, об этом свидетельствовали особенности его Y-хромосомы. Секвенирование выявило у него аллель, который немного ухудшает переваривание лактозы, и действительно, когда он ел молочные продукты, у него бывало легкое вздутие живота. Но Майкл хорошо понимал, что это все праздные разговоры.
С медицинской точки зрения были более серьезные особенности, которые он хотел со мной обсудить. Майкл серьезно беспокоился о здоровье и профилактике заболеваний. И он очень хотел, чтобы отсеквенированный геном этому помог.
Из-за сексуальной ориентации у Майкла была высокая вероятность заразиться гепатитом C. При этом у него была фармакогенетическая особенность, обеспечивающая наилучший ответ на противовирусные препараты, применяемые для лечения этого заболевания. Он был расстроен, что у него нет того аллеля гена CCR5, который эффективно защищает от ВИЧ. Однако он считал, что лучше знать, чем не знать.
Кроме того, предыдущий генетический консультант рассчитал, что у Майкла на 20 % выше вероятность того, что к 50 годам случится сердечный приступ. Сам Майкл не был согласен с методом, используемым для расчета этой вероятности, потому что там имелось множество допущений. Так, предполагалось, что риск связан с повышенным кровяным давлением, однако у Майкла его пока не было. Это заставило Майкла сомневаться в статистическом методе, используемом для такой количественной оценки. Было очень интересно общаться с пациентом, разделяющим мою страсть к генетическим тонкостям. Я закончил свой обед задолго до Майкла и теперь просто сидел и слушал.