Вторая мутация, которую я заметил, была в гене DHCR7, который влияет на способность организма синтезировать холестерин. Наличие двух мутантных копий этого гена вызывает синдром Смита – Лемли – Опица, названный так в честь американского, бельгийского и немецкого ученых, которые его открыли. Это заболевание связано с синтезом холестерина, который важен для развития плода, в особенности его мозга. Нарушение выработки холестерина мешает нормальному производству миелина, важнейшей жировой субстанции, которая работает как изоляция и не дает пересекаться различным нейронным «проводам». При синдроме Смита – Лемли – Опица наблюдается умственная отсталость, расщепление верхней губы и у некоторых детей формируются наружные половые органы промежуточного типа. Многие дети с этим синдромом необычайно агрессивны и склонны к самоповреждениям. Наблюдаются специфические нарушения, которые схожи с расстройством аутистического спектра, в том числе ритмичное раскачивание верхней части тела и характерные движения пальцев. Та мутация, которая была у меня, встречается у 1–2 % представителей европеоидной расы. Поскольку такой синдром с большой вероятностью приводит к гибели плода, то носитель двух мутантных копий встречается реже, чем 1 на 10 000 новорожденных.
Кроме того, у меня была мутация в гене NEU1. Этот ген кодирует фермент нейраминидазу, которая расщепляет еще один тип липидных отходов. Когда повреждены обе копии гена, возникает заболевание муколипидоз. При муколипидозе происходит дегенерация мышц и мозга и увеличение печени и макрофагов селезенки за счет накопления жировых отходов, которые не могут быть переработаны, так же как и при болезни Гоше. Лабораторные эксперименты показали, что, когда в гене NEU1 имеется эта мутация, белок не складывается в правильную форму, которая необходима для связывания и расщепления липидов.
Моя четвертая рецессивная мутация была в гене ATP7B. Этот ген кодирует белок, который работает как сливной насос, откачивая медь из клеток. Нам всем жизненно необходимо получать немного меди с пищей, но ее избыток токсичен. Когда этот насос плохо работает, чрезмерное количество меди может накапливаться в печени, мозге и других органах, приводя к синдрому, который называется болезнь Вильсона – Коновалова. У пациентов с таким заболеванием может образовываться характерное зеленовато-бурое кольцо вокруг радужной оболочки глаза, когда там накапливается медь. Наблюдаются такие симптомы, как желтуха, повышенная утомляемость, вздутие живота, депрессия, перепады настроения, неуклюжесть и дрожание рук. Моя конкретная мутация встречается среди американцев европейского происхождения в трех случаях на 1000 человек{51}.
Насколько я могу судить, ни одно из этих заболеваний не влияло на мое здоровье, поскольку, как я уже говорил, это рецессивные заболевания, а я был лишь носителем мутации. Все четыре мутации очень редки, и обычно на них не делают анализы будущим родителям, которые планируют зачатие, если только они сами или члены их семей не болеют соответствующими заболеваниями. Но теперь, вооруженные этой информацией, мои дочери, племянники и кузины могут, если захотят, сделать анализ на мутации в этих генах. Будущие поколения моей семьи могут не заводить детей с партнерами, несущими эти рецессивные мутации. Хотя обсуждение этого дивного нового мира с потенциальными супругами будет непростым. Готов ли я генетически дискриминировать моего будущего зятя, если у него обнаружатся мутации в ATP7B? Надеюсь, что нет. Тем не менее я ожидаю, что таких первопроходцев в области секвенирования генома, как я, будет все больше и больше и они будут оказывать давление на предполагаемых супругов, чтобы те сделали генетический анализ для выявления рецессивных заболеваний, прежде чем заводить детей.
В 2013 г. Национальные институты здравоохранения объявили о новой экспериментальной программе стоимостью $25 млн по секвенированию геномов сотен новорожденных детей в США, чтобы больше узнать, насколько полезным может оказаться такое тестирование и как это выглядит с точки зрения этики. Алан Гуттмахер, директор Национального института здоровья ребенка и развития человека, инициировавший эту программу, сказал: «Можно представить себе тот день, когда геном каждого младенца будет секвенирован при рождении, это станет частью его электронной медицинской карты и может использоваться на протяжении всей жизни не только для лучшей профилактики, но и для того, чтобы внимательнее относиться к ранним клиническим проявлениям заболевания»{52}.
Рецессивные заболевания встречаются редко, однако их примерно 4000, и от таких заболеваний страдает 2 % населения, а это уже веская причина для полногеномного секвенирования у новорожденных. Большая часть этих страданий непропорционально ложится на самое дорогое и уязвимое, что у нас есть: наших детей.
Дефицит среднецепочечной ацил-КoA дегидрогеназы жирных кислот (MCADD) – одно из заболеваний, на которое проверяют младенцев с помощью биохимического анализа капли крови, взятой из пятки вскоре после рождения[14]. Однако родителям не делают генетический анализ, поскольку это довольно редкое заболевание.
Анна Моррис – мой друг и коллега-генетик – одна из тех матерей, чья семья получила генетический удар, и ей бы точно пригодилась более полная генетическая проверка до оплодотворения. Анна родила ребенка от донора спермы. Банки спермы обычно тестируют доноров на такие распространенные генетические заболевания, как муковисцидоз, но не на редкие рецессивные болезни.
Анна и донор несли мутацию в гене ACADM, которая вызывает болезнь MCADD. Это относительно редкое заболевание встречается примерно у 1 из 10 000 новорожденных. Белок ACADM участвует в метаболизме и помогает превратить липиды в сахара для обеспечения организма энергией. У новорожденных часто снижается уровень сахара в крови, когда они болеют и не потребляют достаточного количества грудного молока или молочной смеси. Если есть MCADD, но оно не диагностировано, то это может стать причиной внезапной детской смерти или судорог после легкого недомогания. В то же время у других детей с MCADD может не проявляться никаких симптомов, если они не испытывают периодов длительного голодания, которое может привести к сильному снижению уровня сахара в крови. Дети с MCADD могут прожить долгую и насыщенную жизнь при правильном наблюдении со стороны членов их семей и врачей. Анна и ее семья, зная о диагнозе сына, сумели сохранить его здоровье (сейчас он уже подросток) благодаря тому, что за его диетой тщательно следили. То есть перед нами генетическая профилактическая медицина в своем лучшем виде.
Анна основала компанию по генетическому тестированию будущих родителей и сейчас в должности генерального директора делает все возможное, чтобы помочь другим родителям снизить риск подобных ударов со стороны генетики, поскольку они случаются гораздо чаще, чем хотелось бы. По аналогии с вакцинацией если каждый сделает анализ примерно на 600 генов, то это поможет избежать многих страданий, а также излишних трат.
Я обнаружил, что у меня есть миллионы нуклеотидных замен неясного значения, про которые не известно, связаны они с заболеваниями или нет. И хотя это не поможет моей семье прямо сейчас, знание об их существовании может быть вложением в будущее. Тут есть важный момент: если вам известна последовательность вашего генома, вы можете выбрать лабораторию, которая будет продолжать следить за интерпретацией этой информации по мере накопления генетических знаний и затем оповещать вас. Но будьте бдительны, если выбираете дешевые варианты секвенирования!
Получив последовательность своего генома и обнаружив, что с высокой вероятностью у меня впереди долгая здоровая жизнь, я почувствовал воодушевление и желание в дальнейшем улучшить заботу о своем организме. Я торжественно пообещал регулярнее заниматься физическими упражнениями, лучше питаться, сбросить вес и скопить средства для жизни на пенсии, которая может быть долгой. Я также узнал кое-что новое о моем происхождении и о связи со всем остальным человечеством. Я рад, что мои находки могут принести полезную информацию будущим поколениям моей семьи.
А еще я понял, что мой геном может быть полезен и другим людям, не только моим родственникам. Существует много неизвестного, обнаруживается масса аллелей с непонятным значением, и единственный способ разобраться – оценить геномные данные максимально большего числа людей. Это поможет понять, какие аллели с какими заболеваниями связаны. Я надеюсь, что мой геном и мою медицинскую карту можно будет сохранить в базе данных, чтобы о них могли узнать другие люди. Я готов участвовать в крупных международных программах, которые, я считаю, помогают медицинским исследованиям и делают мир лучше.
Лично для себя я в полной мере понял необходимость генетической конфиденциальности. Говорят, что вам не надо самому болеть гепатитом, чтобы вылечить пациента с гепатитом, однако точно так же, как мое отцовство помогло мне как врачу лучше понимать детей и их родителей, секвенирование моего генома позволило мне лучше понять переживания по поводу генетической конфиденциальности и дискриминации. В Школе медицины Маунт-Синай в Нью-Йорке есть курс для студентов магистратуры, где они изучают свои геномы, а все врачи-психиатры высшей категории обязаны пройти как минимум годичный курс психодинамической терапии в качестве пациентов. Возможно, студентам-медикам и профессиональным генетикам следует сделать секвенирование собственного генома, чтобы, занимаясь медицинской генетикой, лучше понимать чувства пациентов.
И в заключение я хотел добавить, что Департамент здравоохранения штата Нью-Йорк отклонил казавшуюся мне разумной просьбу о секвенировании генома для моих здоровых пациентов в начале 2014 г. В октябре 2016 г. Департамент изменил свою политику. Теперь можно делать полногеномное и полноэкзомное секвенирование без предварительного разрешения штата. Ньюйоркцы, интересующиеся поддержанием своего хорошего здоровья, могут провести секвенирование своих геномов и экзонов в этом штате, не оплачивая лишних пошлин, и не проводят время в пробках на мосту Джорджа Вашингтона.