Ольгерд, которому в 1345 году исполнилось 50 лет, взял под свой контроль восточную часть страны с центром в Вильнюсе. Под его непосредственной юрисдикцией находились такие города как Вилькомир, Утяна, Керново, Медники, Крево и Ошмяны. Позднее к этой области присоединился Слоним, после смерти брата Ольгерда Манивида — и Минск, где угасла династия местных князей.
На договорных началах под контролем Ольгерда находилась вотчина его жены Марии — Витебское княжество, а также Полоцк, который после смерти Наримонта принял на княжение сына Ольгерда Андрея. В остальных уделах восточной части государства правили местные князья, которые находились с Ольгердом в вассальных отношениях.
Центром владений Кейстута, которому в это время исполнилось 35 лет, стал Тракай. Ему принадлежала Жемойтия, а также города Каунас, Пуня, Гродно, Волковыск, Брест и земли Подляшья. Его вассалом был волынский князь Любарт.
Вскоре с новой силой вспыхнула война за наследство Галицко Волынского княжества. Литовское княжество и Польское королевство отнюдь не отказались от намерений целиком овладеть этими землями. Те же цели преследовали Золотая Орда и Венгерское королевство.
Галичинские бояре и молодой князь Даниил Острожский попытались использовать помощь татар, чтобы изгнать поляков, однако победа осталась за польским королем Казимиром. После поражения литовского войска в битве на Страве Казимир получил возможность предъявить претензии и на волынские земли. В 1349 году Польское королевство аннексировало города Белз, Холм, Владимир и Ратна. У Любарта Волынского остались только Луцк и Кременец.
В этих условиях, когда Польша из союзника превратилась в смертельного врага, Великое княжество Литовское не могло портить отношений с Московским княжеством. Иначе западный и восточный соседи Литвы могли бы легко договориться о разделе этого государства. Безусловно, Москву и Польшу поддержали бы Тевтонский орден, Золотая Орда и Венгерское королевство.
Перед угрозой оказаться в полной политической изоляции Литовское княжество в 1349 году пошло на соглашение с московским князем Семеном Гордым. Литва временно отказывалась от попыток утвердить своих ставленников не только в Великом Новгороде, но и в Пскове, где в это время литовский наместник князь Юрий Витовтович погиб в битве с крестоносцами, а его жена и дети бежали в Литву.
За большой выкуп Семен Гордый согласился выпустить на волю Кариата и других послов, переданных ему татарским ханом Джанибеком. По традиции этого времени, соглашение между Литвой и Москвой закрепилось браком овдовевшего Ольгерда с тверской княжной Ульяной Александровной — родной сестрой жены Семена Гордого. Одновременно Ольгерд и Кейстут примирились с изгнанником Явнутием. Явнутий отказался от претензий на верховную власть в Великом княжестве Литовском и вернулся на родину, где получил в удел небольшое Заславское княжество.
После примирения с Московским княжеством литовцы с новой силой обрушились на Польское королевство. В 1350 году войско под совместным командованием Ольгерда, Кейстута и Любарта захватило потерянные накануне города и вошло во Львов. Чтобы заручиться поддержкой папы римского, литовские соправители отправили в Рим послов, которые от их имени изъявили готовность принять католичество.
В 1351 году польский король нанес тяжелое поражение литовскому войску. Князья Кейстут и Любарт попали в плен. Кейстут поклялся, что не поднимет больше меча против «польской короны» и был отпущен на свободу. Любарту пришлось внести за себя выкуп.
Результатом этой войны стал компромисс — Любарт сохранил за собой прежние владения, Луцк и Владимир, а в Белзе был поставлен на княжение сын Наримонта Юрий, который принял двойной вассалитет— от Литвы и от Польши. Львов, Холм и Галич сохранялись за Польским королевством. Подольские земли удержала Золотая Орда, представители которой выступили посредниками на переговорах.
В это время в Европе вспыхнула пандемия легочной чумы, так называемая «черная смерть». Объяснялось это явление тем редким случаем, когда в результате многочисленных мутаций возникают новые формы болезней, от которых человечество еще не имеет иммунитета. Этой новой формой болезни стал вирус легочной чумы. В активной фазе заболевание сопровождалось характерным кровохарканьем. Эта болезнь при том уровне медицины в считанные дни сводила человека в могилу.
Пандемия возникла в Китае, откуда через торговцев попала в Европу. В 1346 году чума опустошила города Прикаспия, Причерноморья, а также владения Золотой Орды. В 1348 году в Западной Европе от чумы умерла треть населения. В 1349—1350 годах чума вспыхнула в Скандинавских государствах, откуда проникла в Пруссию. Эпидемия чумы сорвала новый крестовый поход на Литву.
На Русь чума проникла в 1352—1353 годах. Многолюдность и засоренность городов благоприятствовали ее распространению. Летописцы свидетельствуют, что в результате чумы целиком, до последнего человека вымер город Глухов в Черниговской земле. В Костроме, Нижнем Новгороде и Переславле-Залесском ежедневно умирало от пятидесяти до ста человек при общей численности населения в две-три тысячи жителей.
В 1353 году жертвой чумы стал великий князь московский Семен Гордый. Его участь разделили два его сына, а также младший брат Андрей. В том же году скончались митрополит Феагност и новгородский епископ Василий.
Население Руси, не успевшее достичь количества, которое существовало до татарских погромов, вновь резко сократилось. Наибольшие потери от эпидемии чумы понесло городское население. В Великом княжестве Литовском, где крупных городов было еще мало, результаты эпидемии почувствовались гораздо слабее, нежели в соседних государствах.
После того, как эпидемия чумы угасла, военные конфликты возобновились с тех же самых позиций, на каких их застигла эта беда. В августе 1353 года Ольгерд с Кейстутом и его сыном Патиргом совершили рейд в Пруссию в ответ на опустошение крестоносцами Жемойтии. Обмен набегами возобновился, однако со стороны Тевтонского ордена он осуществлялся более вяло. Это объяснялось тем, что приток новых рыцарей и колонистов в Пруссию из опустошенной Европы очень ослабел.
В это время скончался правитель Свислоческого княжества Семен, не оставив наследников. Свислоческие земли были присоединены непосредственно к великокняжеским владениям и поделены между Вильнюсом и Тракаем поровну. Еще в 1345 году Кейстут и Ольгерд согласились делить пополам каждое новое приобретение Великого княжества Литовского.
В результате этого раздела Свислоческое княжество исчезло как самостоятельная единица. Оно было превращено в совокупность нескольких волостей, доход от которых шел непосредственно в Вильнюс и Тракай. Это двойное подчинение Любашенской, Свислоческой и Бобруйской волостей вдоль рек Свислочь и Березина сохранялось еще в первой половине XVI века.
После раздела Свислоческого княжества Ольгерд задумал начать экспансию на ту часть древнерусских земель, которые находились под властью Великого княжества Владимирского и Золотой Орды. Объяснялось это тем, что активного политика Семена Гордого сменил на московском престоле князь Иван Иванович, получивший прозвище Красный.
Хотя Иван Красный добился в ханской ставке ярлыка на княжение в Великом княжестве Владимирском, однако в дальнейшем он старался не столько присоединить к своей вотчине новые земли, сколько сохранить и защитить приобретения предшественников.
Другой враг Великого княжества Литовского — Золотая Орда от бывшей монолитности уже вступила в ту фазу децентрализации, при которой русские земли уже отделялись. Уже хан Джанибек столкнулся с сепаратизмом местной знати, которая из экономических соображений была заинтересована не в «дальнем», а в «ближнем» правителе.
В 1356 году Джанибека сменил на ханском троне его сын Бердибек. В его правление наместники отдаленных улусов, например, могущественный правитель Хорезма Тимур-Кутлуг, фактически превратились в самостоятельных политиков, которые обзавелись пышными титулами и начали открыто игнорировать распоряжения из Сарай-Берке. Сепаратистские тенденции в Золотой Орде, как в свое время и на Руси, имели поддержку в среде ханских родственников.
С целью воспрепятствовать своеволию родственников, которые угрожали единству империи, Бердибек приказал перебить всю свою ближайшую родню. Был убит даже восьмимесячный брат Бердибека. Спустя три года и сам Бердибек был убит. Отсутствие законного наследника трона привело Золотую Орду к политической анархии. Распад монгольской империи на полусамостоятельные улусы ускорился.
В такой ситуации Золотая Орда не могла препятствовать попыткам Ольгерда подчинить себе наследство Киевской Руси. В 1355 году Ольгерд впервые применил титул правителя «всея Руси». После смерти от чумы митрополита владимирского Феагноста, великий князь литовский предложил на это вакантное место своего кандидата — Романа, родственника его жены Ульяны Тверской. Однако византийский патриарх утвердил на эту должность ставленника Москвы Алексея.
Тогда, в качестве компенсации, Ольгерд потребовал согласия с возрождением отдельной митрополии на русских землях, включенных в состав Великого княжества Литовского. Константинопольский патриарх утвердил Романа митрополитом литовским с резиденцией в Новогрудке. В подчинение Романа перешли Полоцкое и Туровское епископства. Позднее к ним присоединились Владимирское, Луцкое, Холмское, Галицкое и Перемышльское епархии на территории Малой Руси.
Между литовским и владимирским митрополитами, а фактически между литовским и московским княжествами, которые руководили их действиями, развернулась борьба за контроль над южнорусскими землями. Результатом церковных интриг стало то, что в 1356 году патриарх в Константинополе подтвердил полномочия митрополита Алексея на Киевскую и Владимирскую епархии. Таким образом, Киев, некогда духовный центр русских земель, уходил из-под контроля литовского митрополита.
Новогрудский митрополит проигнорировал решение патриарха и провозгласил себя самовольно митрополитом киевским. В 1358 году в Киев приехал митрополит Алексей. Сразу же по прибытии он был арестован по приказу великого князя литовского и заточен в темницу. Спустя два года Ольгерд, под давлением патриарха, приказал отпустить Алексея.