водство и здесь не приводится конкретных рекомендаций относительно того, какое лекарство хорошее, а какое плохое. Мы выявляем необъективные методы, которые иногда применяются компаниями при исследованиях всех типов лекарств.
Салметерол — бронхолитическое средство. Принцип его действия основан на расширении воздухоносных путей, благодаря чему астматику становится легче дышать. В 1996 году то тут, то там начали появляться сообщения о том, что салметерол иногда начинает оказывать противоположное действие, вызывая так называемый «парадоксальный бронхоспазм», и только ухудшает самочувствие пациентов. Критики-дилетанты часто игнорируют такие сообщения, так как, по их мнению, они не имеют отношения к науке, но они поступают неправильно. Вовсе не означает, что сообщения о таких случаях не имеют никакой ценности, так как их возникновение часто свидетельствует о первых признаках появления проблемы (или неожиданно выявленной эффективности).
Производитель салметерола, компания GSK, решила расследовать ранние отчеты о негативном действии препарата и организовала рандомизированные исследования. В них состояние пациентов, пользовавшихся аэрозолем салметерола, сравнивалось с самочувствием пациентов, в ингаляторах которых было лекарство-плацебо, то есть без активных веществ. Первичная конечная точка исследования была предварительно определена как «смерть от остановки дыхания и опасные для жизни состояния». Вторичная конечная точка исследования — такие случаи, как смерть от астмы (подгруппа смертей от остановки дыхания), смерть по любым причинам и смерть от астмы и опасные для жизни состояния, — опять все собрано в одну кучу.
Для исследования предполагалось набрать 60000 больных и понаблюдать за ними в течение 28 недель. Исследователи должны были встречаться с пациентами через каждые 4 недели, чтобы узнать о динамике и проблемах. На протяжении 6 месяцев этого 28-недельного периода исследователей попросили докладывать о любых серьезных отрицательных явлениях у больных, которые были им известны, однако они не искали такие явления специально.
Потом случилась темная история, о которой в подробностях рассказали на страницах журнала Lancet несколькими годами позднее Питер Лурие и Сидни Вольф, изучив документы Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ. В сентябре 2002 года внутренний Комитет по контролю за исследованиями устроил заседание, на котором просмотрел результаты по всем 26000 пациентам, обследованным в ходе проверки. Судя по конечной первичной точке — «смерть от остановки дыхания и опасные для жизни состояния», — салметерол был хуже плацебо, хотя разница была не очень статистически значимой. То же самое можно было сказать и о «смертях от астмы». Комитет уведомил GSK о следующем: вы можете проверить правильность результатов на еще 10000 пациентах, чтобы подтвердить догадку, или завершить исследования с «дальнейшей публикацией результатов в кратчайшие сроки». GSK выбрала последнее и представила внутренний отчет об анализе данных на одной из научных конференций, заявив, что он «незавершенный и неокончательный». В Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ забеспокоились и решили внести изменения в текст на этикетке лекарства, где теперь должно было содержаться упоминание о том, что препарат вызывает «небольшое, но значительное повышение количества случаев смерти от астмы».
С этого момента начинаются интересные вещи. GSK выслала статистику по исследованию в Управление, однако предоставленные расчеты были произведены не при помощи метода, указанного в плане исследования, предоставленного до начала работ, который предполагал, что общее количество случаев этих неблагоприятных событий должно учитываться за 28-недельный период исследований, когда такие события тщательно отслеживались, что вполне логично. Вместо этого GSK выслала цифры за весь 12-месячный период: и за 28 недель, когда неблагоприятные эффекты тщательно отслеживались, и за 6 месяцев после окончания исследования, когда поиск неблагоприятных событий активно не велся, поэтому они реже фиксировались в отчете. Это означает, что большое количество неблагоприятных состояний, имевших место в течение 28-недельного периода исследований, понизилось за счет данных более позднего периода, в результате чего проблема стала выглядеть гораздо менее значимой.
Если вы посмотрите на таблицу, приведенную в статье из журнала Lancet, вы увидите, как уловка GSK отразилась на данных. Не расстраивайтесь, если поймете не все. В таблице есть и простая, и сложная для понимания информация. «Относительный риск» описывает, насколько чаще у пациента возникло бы какое-либо событие (например, смерть), если бы он находился в группе, принимавшей салметерол, в сравнении с группой, которая получала плацебо. Так, значение относительного риска, равное 1,31, означает, что вероятность наступления этого события (например, смерти) на 31 % выше.
Цифры в скобках означают 95 %-й доверительный интервал. Если цифра за скобками, обозначающая относительный риск, это наша точечная оценка для измерения разницы в риске между двумя группами (салметерол и плацебо), то 95 %-й доверительный интервал говорит нам о том, насколько можно быть уверенным в этом результате. Статистики будут выстраиваться в очередь, чтобы дать мне пинка, если я все упрощаю, но по сути, если вы проводите тот же эксперимент, на тех же пациентах, в той же стране сотни раз, то все равно каждый раз будете получать немного разные результаты просто из-за действия фактора случайности. Но при совпадении в 95 случаях из 100 истинный относительный риск будет лежать где-то между двумя противоположными точками в 95 %-м доверительном интервале. Если вы знаете лучший способ объяснить это в трех словах, то мой адрес электронной почты вы найдете в конце книги.
GSK не уведомила Управление, какой именно набор результатов был передан. Только в 2004 году в госведомстве поинтересовались промежутком времени, за который были предоставлены результаты, и в фармацевтической компании ответили: за 12 месяцев. В Управлении остались недовольны ответом, однако это недовольство было выражено в вежливой форме: «Сотрудники нашего отдела предполагали, что будут высланы только данные за период 28 недель, так как именно 28-недельный период представляет интерес с точки зрения клинических испытаний». В госведомстве потребовали предоставить данные за период 28 недель и сказали, что вся информация, которую намереваются внести в инструкцию к лекарству, будет составлена на основе этих данных. При их изучении, как видите, картина эффективности лекарства становится куда более мрачной. Прошло два года после окончания испытаний, прежде чем их результаты были опубликованы в научных изданиях и изучены врачами. Также понадобилось много времени, чтобы наконец внести изменения в инструкцию к лекарству, где пациентам объяснялись результаты исследования.
Как подчеркнули Лурие и Вольф, из этой истории можно извлечь два интересных урока. Во-первых, у компании была возможность помешать распространению информации о негативных результатах и не дать дойти ей до пациентов и врачей, несмотря на то что производитель был хорошо осведомлен, что препарат был популярен и широко использовался на протяжении долгого периода времени (с подобным мы уже сталкивались ранее). И во-вторых, мы бы никогда не узнали обо всех этих событиях, если бы о деятельности Экспертной комиссии Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ не было хотя бы частично известно публике. Когда за проблемой следит много глаз, легче заметить скрытые подтасовки в данных. И с этим мы уже раньше сталкивались.
GSK написала письмо в журнал Lancet о том, что данные за 12 месяцев были единственными данными, проанализированными Комитетом по контролю за исследованиями, который является независимым от компании органом (исследования проводила КИО).17 В нем говорилось, что о рисках сообщалось незамедлительно, а врачам, выписывавшим салметерол, высылались письма в январе 2003 года, когда исследования были официально остановлены. Соответствующее информационное сообщение появилось на сайтах GSK и Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, где говорилось о том, что препарат был проблемным лекарством.
Исследование малого масштаба может быть проведено, если предполагается, что проверяемое лекарство спасает жизни пациентов при состояниях, ведущих к неминуемой смерти. Однако для обнаружения незначительных различий между двумя препаратами нужно провести более масштабное исследование. И потребуется провести уж совсем большую проверку, чтобы убедиться, что два лекарства одинаково эффективны.
Большинство людей думает, что знают точно одну вещь об исследовании: большое количество участников обеспечивает более надежные показатели. Это правда, однако количество участников не единственный значимый фактор. Польза от многочисленности в том, что при большой выборке уравновешиваются случайные колебания в спектре параметров испытуемых. Если ученый проводит небольшое исследование чрезвычайно действенного препарата для улучшения умственной концентрации в двух группах по 10 человек в каждой и если хотя бы один человек из одной группы погуляет на вечеринке за день до проведения теста на концентрацию, то его плохие показатели испортят все высокие результаты остальных участников. Если в исследовании участвует больше людей, такого рода отклонения уравновешиваются за счет большого количества проверяемых.
Стоит помнить, что иногда малое исследование может быть оправданным, так как размер группы участников зависит от множества факторов. Например, если ученый имеет дело с болезнью, вызывающей у человека смерть в течение суток, а у него есть лекарство, которое, по его словам, может излечить эту болезнь немедленно, не нужно набирать много людей, чтобы показать действенность препарата. Если же различия, которые вы пытаетесь обнаружить между двумя группами, принимающими разные средства, очень тонкие, тогда вам нужно больше участников, чтобы определить эту незначительную разницу по сравнению с естественным фоном каждодневных непредвиденных изменений в состоянии всех индивидов из вашего исследования.