Если не брать в расчет шерстистых мамонтов, можно сказать, что генно-модифицированные растения и животные в наших домах и источниках пищи создают более высокий уровень принятия самой концепции редактирования геномов. Невероятные возможности лечить болезни с помощью инструментов для редактирования генов способны значительно повысить уровень общественного принятия этого вида технологий.
Эта книга посвящена наследуемым генным модификациям, которые в дальнейшем изменят весь наш вид. Однако путь к новому будущему лежит через применение ненаследуемой генной терапии для лечения заболеваний и оптимизации системы здравоохранения. Конечная цель генетической революции заключается в преобразовании самого процесса эволюции, поэтому медицину можно представить в виде важной промежуточной станции, лежащей на нашем пути из точки, где мы находимся сейчас, до неизбежной финальной остановки.
Когда в 1980-х годах появилась возможность изменять гены живого человека, чтобы лечить болезни, ее сочти перспективной, но рисковой затеей. В течение последующих лет генные манипуляции для лечения или предотвращения заболеваний становились все более реальными. Вместо традиционных хирургических и медикаментозных методов предлагалось использовать генную терапию, чтобы выключать или приглушать аномальные гены, замещать их здоровыми копиями того же гена и/или добавлять новый ген, тем самым повышая резистентность организма к определенному заболеванию. Несмотря на удивительные возможности этих технологий, путь к развитию генной инженерии был весьма тернист.[140]
К 1999 году врачи из Пенсильванского университета были уверены: наука о генной терапии продвинулась вперед настолько, что ее можно использовать для лечения. У 18-летнего Джесси Джелсинджера был дефицит орнитин-транскарбамилазы (ОТК), редкое генетическое заболевание, которое повышает уровень аммиака в крови, часто приводя к повреждению мозга и преждевременной смерти. Через четыре дня после введения корректирующего ОТС-гена, для транспортировки которого использовался модифицированный вирус простуды, Джелсинджер умер.
Смерть Джесси Джелсинджера была не только личной и семейной трагедией. Этот случай оказал резкий тормозящий эффект на применение генной терапии для лечения болезней в США, которые на тот момент являлись главной площадкой для развития биоинженерии в мире. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) запретило Пенсильванскому университету продолжать испытания генной терапии на людях и начало расследовать 69 продолжающихся испытаний в Соединенных Штатах, а также потребовало более высокого уровня безопасности пациентов при проведении исследований[141].
Однако с замедлением развития генной терапии исследователи переключились на разработку улучшенных и более безопасных протоколов генного переноса[142]. По мере дальнейшего совершенствования методов редактирования генома улучшались и перспективы генной терапии. К 2009 году журнал Science назвал «возвращение генотерапии» прорывом года[143], а последующая разработка таких усовершенствованных инструментов редактирования генов, как CRISPR, сделала будущее генной терапии еще более ярким[144].
Несмотря на то что в настоящее время активно изучаются разные протоколы генной терапии, одним из самых интересных и широко освещаемых в средствах массовой информации является генетическое повышение возможностей Т-клеток человека – лейкоцитов, играющих важную роль в естественном иммунном ответе организма. В CAR-T-терапии (терапия Т-клетками с химерными антигенными рецепторами) из организма человека с определенными формами рака извлекают клетки крови. Затем их модифицируют таким образом, чтобы увеличить способность Т-клеток к экспрессии рецептора химерного антигена (CAR), после чего повторно вводят в организм онкобольного.
В ходе первых трех месяцев клинических испытаний этого подхода фармацевтической компанией Novartis в 2017 году у 83 % пациентов отмечался высокий уровень ремиссии. В настоящее время в десятки фармкомпаний (включая Novartis, Gilead, Juno Therapeutics, Celgene и Servier), работающих над генной терапией различных форм рака, поступают миллиардные инвестиции, а во всем мире проводятся сотни клинических испытаний. CAR-T-терапии все еще предстоит решить ряд серьезных проблем, и в ходе клинических испытаний действительно умерло несколько человек. Но ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что удаление, редактирование и повторное введение генов в будущем сыграет важную роль в борьбе с раком и другими заболеваниями. По состоянию на август 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США получило более 700 заявок на проведение испытаний генной терапии[145].
Удаление клеток из организма для редактирования и возврата их в организм в ходе генной терапии – это огромный шаг вперед. Но еще большее значение имеет наша возможность использовать CRISPR и другие инструменты для редактирования больных клеток внутри организма. Редактирование клеток внутри тела открывает новый спектр возможностей не только для излечения болезней, но и для генного редактирования человеческих эмбрионов.
Например, в недавнем исследовании для лечения печеночных заболеваний человека клетки с отредактированным геномом выращивались внутри живых мышей[146]. В другом исследовании использовались редакторы оснований CRISPR, чтобы точно корректировать генетические мутации, вызывающие метаболическое заболевание печени у взрослых мышей[147]. Эти типы генной терапии in vivo (то есть проводимые внутри организма) еще не готовы к массовому применению. Тем не менее уже сейчас они показывают многообещающие результаты в возможном лечении врожденной слепоты, гемофилии В, бета-талассемии, миодистрофии Дюшенна, муковисцидоза и спинальной мышечной атрофии. Новые компании, например Editas, основанная Джорджем Черчем, Фэном Чжаном и другими, и Caribou Biosciences, основанная Дженнифер Даудна и другими, стремительно продвигаются к разработке новых способов лечения заболеваний с помощью CRISPR-редактирования генов. В ноябре 2017 года 44-летний мужчина из Калифорнии стал первым человеком с отредактированным геномом in vivo. В его случае генную модификацию использовали для лечения метаболического нарушения – синдрома Хантера.
В ответ на это в августе 2018 года FDA и Национальные институты здравоохранения совместно объявили о сокращении специальных процессов по надзору за генной терапией, поскольку «нет достаточных оснований утверждать, что риски генной терапии совершенно уникальны и непредсказуемы или что эта область все еще требует особого надзора, который выходил бы за рамки наших существующих стандартов обеспечения безопасности»[148].
Стремительное наступление эры генотерапии сопровождается и другими разработками, направленными на усовершенствование редактирования генома. Например, стартап из Силиконовой долины под названием Synthego продает специальные клеточные линии, включая CRISPR-отредактированный человеческий геном, и их доставляют исследователям в течение нескольких дней. Другая компания, Inscripta, пытается сделать все инструменты, необходимые для CRISPR, доступными по щелчку мыши. Эти компании, как писал Wired в мае 2018 года, делали ставку на то, что «биология превратится в перспективную вычислительную платформу, ДНК станет ее кодом, а CRISPR превратится в язык программирования»[149]. Несмотря на то что нынешнее поколение медицинских вмешательств в генетику не передастся следующим поколениям пациентов, популярность и востребованность этих методов лечения сыграют важную роль в повышении лояльности населения к самой концепции редактирования человеческого генома.
Ни в одной книге мы не смогли бы перечислить все экспериментальные разработки и их разнообразие в сочетании с влиянием, которое точное редактирование генома оказывает на систему здравоохранения каждый день. Вот лишь несколько примеров прогресса, достигнутого в последние годы:
• в 2013 году исследователи из Нидерландов опробовали CRISPR-Cas9 на стволовых клетках человека, чтобы устранить дефект, способствующий развитию муковисцидоза[150];
• в 2014 году ученые использовали CRISPR-Cas9 для изменения клеток печени у мышей, моделируя наследственную тирозинемию человека[151];
• в 2015 году исследователи внедрили CRISPR-Cas9 для редактирования эндогенных бета-глобиновых генов в клетках человека, мутация которых вызывает заболевание крови – бета-талассемию[152];
• в 2016 году ученые использовали CRISPR-Cas9 для извлечения ВИЧ из ДНК иммунных клеток человека и предотвращения повторного инфицирования неотредактированных клеток[153];
• в 2017 году исследователи впервые успешно использовали CRISPR-Cas9 на эмбрионе человека, чтобы исправить дефект в гене MYBPC3, который вызывает гипертрофическую кардиомиопатию[154];
• в 2018 году ученые показали, как новая методика редактирования генов с помощью CRISPR-разрывов отдельных точек в ДНК пациента потенциально исправляет большую часть 3000 мутаций, вызывающих миодистрофию Дюшенна