Сама методика необычайно полезна, поскольку 32 000 из 50 000 известных изменений в геноме человека, связанных с заболеваниями, вызваны заменой, удалением или вставкой одного гена[179]. Эта новая разновидность CRISPR, названная редактором аденина (или ABE), работает в 34–68 % случаев. При этом дополнительные ошибки проявляются в менее чем 0,1 % клеток. Несмотря на значительный прогресс, такое решение все еще не готово к использованию внутри человека[180]. В августе 2018 года китайские исследователи сообщили, что отредактировали основания в геномах 16 из 18 жизнеспособных предымплантированных человеческих эмбрионов, чтобы исправить мутацию, вызывающую синдром Марфана[181]. И хотя по юридическим и этическим соображениям ни один из этих эмбрионов не был имплантирован, всем стало понятно, в каком направлении движется эта технология.
Затем для повышения точности и безопасности генных модификаций использовали технологию редактирования оснований под названием CRISPR-SKIP. Изменение одного основания заставляет клетку «пропускать», а не «считывать» определенные цепочки белок-кодирующих генов. Предварительные исследования показывают: CRISPR-SKIP можно использовать, чтобы отключать вредоносные мутации в геноме с куда меньшим количество нецелевых эффектов, чем при других системах CRISPR[182].
Помимо использования CRISPR для изменения генов, значительного прогресса достигли и в применении этой технологии для редактирования эпигенетических меток (управляющих работой генов) и гРНК (переводят генетическую информацию в инструкции для клеток)[183]. Оба подхода повышают точность модификации и экспрессии генов.
Еще одной важной проблемой, которую требовалось решить для безопасного редактирования генов в предымплантированных человеческих эмбрионах, является неравномерное распространение генетических изменений внутри клеток. Ученые называют это мозаицизмом. Неравномерное распространение генно-модифицированных мутаций может приводить к аномальному росту плода и другим серьезным аномалиям. Но и эту проблему постепенно решают. Недавние исследования показали, что предельно быстрое использование CRISPR после оплодотворения, а также редактирование сперматозоидов и яйцеклеток перед оплодотворением снижает вероятность возникновения клеточного мозаицизма[184].
Буквально через месяц после того, как команда Шухрата Миталипова представила свои новые подходы к снижению возможного мозаицизма[185], группа известнейших генетиков выступила с заявлением, в котором задавала вопросы о точности этого исследования. «Крайне важно, чтобы выводы о способности исправлять мутации в человеческих эмбрионах были подкреплены доказательствами, – написали тогда Дитер Эгли, Джордж Черч и другие ученые в совместном заявлении, указывающем на недоказанность выводов Миталипова. – При отсутствии такого рода доказательств биомедицинское сообщество и, что особенно важно, пациенты с вредоносными мутациями, проявляющие интерес к подобным исследованиям, должны быть осведомлены о наличии серьезных проблем в области коррекции генов»[186].
Эти споры среди ведущих исследователей достигли апогея в августе 2018 года, когда журнал Nature опубликовал в одном номере две статьи, резко критикующие исследования Миталипова, а также подробный и обстоятельный ответ Миталипова и 31 его коллеги со всего мира[187]. И хотя ученые сходятся во мнении, что наши возможности точно редактировать предымплантированные эмбрионы стремительно растут, все еще ведутся споры, готовы ли мы уже использовать эти технологии на человеческих эмбрионах, а затем имплантировать их в организм матери для вынашивания.
Но опять же, ключевое слово в предложении – уже.
По законам логики люди охотнее согласятся на генную модификацию эмбрионов только после того, как процент ошибок при редактировании приблизится к тому же показателю при естественном зачатии. Однако, как мы убедились на опыте беспилотных автомобилей, в реальности новая технология должна стать в разы безопаснее своего «естественного» аналога. Но как минимум с технической стороны внесение крайне ограниченного числа изменений в геном позволит в скором времени достичь этого показателя. Если, точнее когда, это произойдет, генное редактирование предымплантированных эмбрионов, яйцеклеток и/или сперматозоидов может стать единственным способом для родителей – носителей различных наследственных заболеваний обрести свое биологическое потомство без генетической предрасположенности к таким нарушениям. К таким случаям будут относиться некоторые дефекты Y-хромосомы, доминантные моногенные заболевания (например, болезнь Гентингтона, когда один родитель гомозиготен) и рецессивные условия, при которых гомозиготны оба родителя[188].
В конце ноября 2018 года китайские ученые объявили о весьма спорном применении CRISPR для якобы редактирования одного гена (CCR5) в предымплантированных эмбрионах пары близнецов, чтобы создать невосприимчивость к ВИЧ. И хотя этот случай яро осуждали многие ученые и специалисты по этике как в Китае, так и по всему миру, он стал предвестником – будущее, созданное генной инженерией, уже не за горами[189].
Но несмотря на то что более уверенное применение ЭКО, отбора эмбрионов и моногенная модификация предымплантированных эмбрионов кажутся почти неизбежными, перспектива изменения более сложных генетических признаков остается весьма туманной.
Как мы помним, такие сложные признаки, как рост, интеллект и тип личности, чаще всего определяются комплексным взаимодействием сотен или даже тысяч генов, которые выполняют множество функций, а также взаимодействуют с другими системами организма и постоянно меняющейся окружающей средой[190]. Не так давно группа стэнфордских исследователей заявила, что большинство генетических заболеваний и признаков не просто полигенные (то есть управляемы несколькими генами), а омнигенные. В соответствии с их гипотезой, на формирование признака влияет не только системных вклад «ядерных генов», которые часто обнаруживаются при полногеномном поиске ассоциаций, но и в значительной степени, более крупная сеть слабо изученных периферийных генов[191]. Если это так, то наше понимание комплексных заболеваний и сложных признаков станет еще более ограниченным.
Чем больше генов влияет на конкретный признак, тем труднее становится вычислительная задача – найти взаимосвязь между генетическими шаблонами и определенными проявлениями. Чем труднее понять набор функций, выполняемых каждым геном в комплексной и взаимосвязанной экосистеме генома, тем сложнее провести значительные генные модификации сложных признаков без непреднамеренного вреда для остальной части генома.
Также нам следует помнить: взаимосвязанные экосистемы человеческого тела всегда сложнее, чем кажутся. Кроме того, вполне логично, что наши заболевания и признаки обусловлены широким спектром генетических проявлений – от одногенных мутаций (болезнь Гентингтона) и признаков, контролируемых одиночным геном (например, жидкая ушная сера), до комплексных заболеваний и признаков (ишемическая болезнь сердца, тип личности и т. д.)[192]. Омнигенная модель может стать наихудшим сценарием для начинающих генных инженеров. Ведь даже при достоверности в ряде случаев ее нельзя будет одинаково применять ко всем признакам и заболеваниям.
Но в тот момент, когда люди при ЭКО и ПГТ выбирают какой-то из своих биологических и не модифицированных предымплантированных эмбрионов, им не нужно ничего, даже отдаленно похожего на омнигенный уровень понимания. Стабильно растущего понимания сложных генетических закономерностей – даже омнигенных – будет достаточно, чтобы логически обосновать родителю мысль о том, какой эмбрион следует выбрать. По мере того, как наши знания о сложных признаках будут совершенствоваться, начнет повышаться и наша уверенность при отборе и генетическом редактировании будущих детей.
Многие набожные и верящие в Бога и Святого духа люди считают человека безгранично сложной сущностью. С точки зрения таких людей даже самые точные медицинские тесты не способны разгадать тайны духовного мира или глубокой связи между божественным и человеческим. В глазах моих единомышленников, считающих, что все мы произошли от микробов, люди – это одноклеточные организмы, вышедшие из-под контроля за 600 миллионов лет случайных мутаций и естественного отбора. Мы не безгранично сложные, а, скорее уж, очень сложные существа. И это самое главное. Если допустить, что мы безгранично сложные сущности, то человек так и не сможет понять свою природу. Если же мы всего лишь очень сложные, то настанет время, когда сложность наших инструментов превзойдет сложность нашей биологии.
Сегодня мы довольно хорошо понимаем простые организмы, ведь наши передовые технологии все больше соответствуют биологии этих существ. Но биология человека куда сложнее, и наше понимание с инструментами отстает. Но так будет не всегда. По мере углубления наших знаний и изобретения новых методик биология человека станет не сложнее организации простых организмов, разгадать которую с помощью современных инструментов мы уже смогли.
Чтобы лучше понять, каково это будет, когда сложность наших знаний и возможностей превзойдет сложность биологии, достаточно взглянуть, как быстро развивались наши представления об одноклеточных и простых формах организмов.