[260]. В том же году сингапурское исследование пришло к выводу, что метформин вдвое снижает риск когнитивных нарушений у пожилых людей с диабетом[261]. Множество исследований на мышах показали те же удивительные результаты. Самцы мышей, которым вводили метформин, жили в среднем на 6 % дольше, чем те, кто не принимал его. Кроме того, у всех мышей, получавших метформин, было меньше онкологических заболеваний и хронических воспалений, чем у мышей в контрольной группе[262].
Суммарная информация об этих открытиях подтолкнула ученых к логической гипотезе о том, что метформин не просто влияет на какие-то отдельные заболевания, а оказывает системный эффект на весь организм в целом. По сути, он превращал обычных людей в подобие долгожителей с генетической предрасположенностью к долгой и здоровой жизни либо же делал их похожими на представителей из синей зоны.
В этом есть логический смысл. Инсулин сообщает клеткам, что пора расти. При избытке инсулина – будь то излишек сладкого в питании или диабет – наши клетки бросают все силы на рост, пренебрегая восстановлением. Когда мы контролируем уровень инсулина за счет диеты, упражнений, ограничения калорий или метформина, клетки возвращаются в режим восстановления – как нематоды Синтии Кеньон с мутировавшим Daf. Это помогает нам снижать окислительный стресс (как это делают венусы), лучше противостоять болезням и жить долгой здоровой жизнью (как голые землекопы).
Чтобы ответить на вопрос, может ли метформин стать системным препаратом, увеличивающим продолжительность здоровой жизни среди недиабетических групп населения, группа Нира Барзилая сфокусировалась на том, как именно метформин замедляет возникновение возрастных заболеваний и замедляет у пожилых людей снижение физической работоспособности, ясности ума и качества жизни. Первое доказательство, что один препарат (метформин) способен одновременно бороться сразу с несколькими возрастными заболеваниями, гарантировано произведет революцию в области старения.
Бустеры NAD+ и метформин могут оказаться в числе первых лекарств, направленных на борьбу со старением, но они точно не станут последними. Есть и другой препарат, который гарантированно продлевал жизнь всем животным в ходе исследований по всему миру. Этот чудесный препарат называется рапамицин.
В 1965 году ученые из Wyeth Pharmaceutical отправились на крошечный остров Пасхи в Тихом океане в поисках почвенных бактерий с противогрибковыми свойствами. В одном из тысяч собранных образцов содержались уникальные бактерии, секретирующие особые соединения, которые помогали им поглощать как можно больше питательных веществ почвы и останавливать рост конкурирующих грибков. Ученые назвали это соединение рапамицином в честь местного названия острова – Рапануи.
Естественная способность рапамицина замедлять разрастание тканей и рост клеток-мишеней сделала его идеальным иммунодепрессантом, предотвращающим отторжение пересаженных органов со стороны иммунной системы человека. Но затем врачи стали замечать, что животные и даже некоторые люди после трансплантации, принимавшие рапамицин, казались более здоровыми, чем животные или люди, принимавшие другие препараты. Вскоре они выяснили, что рапамицин регулирует клеточный метаболизм и запускает тот же тип сигналов о переходе в режим восстановления, который возникает при недостатке калорий. Этот же тип сигнала наблюдался и при приеме метформина. Белок-мишень в этом процессе ученые назвали mTOR, или мишень рапамицина в клетках млекопитающих.
Список волшебных способностей рапамицина увеличивался практически с каждым исследованием. Регулируя рост клеток, рапамицин оказался крайне полезным средством при лечении определенных заболеваний, характеризующихся бесконтрольным метаболизмом и клеточным ростом (например, рак, диабет, болезни сердца и почек, неврологические и генетические нарушения, а также ожирение)[263].
Моллюск венус может прожить более 500 лет за счет замедления метаболизма и перевода энергии клеток из режима роста в режим восстановления. Логично предположить, что, стимулируя подобные изменения, рапамицин способен повлиять на продолжительность жизни. В исследованиях, проведенных на многих видах (дрожжи, мушки, черви, мыши, крысы и т. д.), введение рапамицина приводило к увеличению продолжительности жизни на 25 %, что является выдающимся результатом[264]. Ведущий эксперт в области долголетия и рапамицина Мэтт Кеберлейн запускает многолетние исследования о влиянии рапамицина на жизнь и здоровье собак-компаньонов, что должно стать первым шагом к лучшему пониманию того, как препарат подействует на людей[265].
Несмотря на многообещающие перспективы, у ученых есть веские причины не провозглашать рапамицин источником молодости для человека. Подавление иммунной системы после трансплантации – это попытка извлечь пользу из плохой ситуации. Мы выигрываем за счет пересаженного органа, однако платим за это определенную цену. Выключение иммунной системы делает нас более уязвимыми перед опасными вирусами и бактериями, которым при обычных условиях мы могли бы успешно противостоять. У людей с угнетенным иммунитетом рапамицин может вызвать и другие опасные побочные эффекты, включая анемию, гипергликемию, катаракту и дегенерацию яичек[266]. Пока не ясно, возникнут ли те же риски, если рапамицин будут применять здоровые люди.
В настоящее время исследователи кропотливо ищут способ поставлять рапамицин или его производное в организм – способ, который смог бы максимизировать все главные плюсы вещества и минимизировать возможные недостатки[267]. Такие фармацевтические гиганты, как Novartis, и ряд стартапов (бостонские resTORbio и PureTechHealth) торопятся создать рапамицин-содержащие лекарства, которые помогут переключать наши клетки на режим восстановления, потенциально повышать наше здоровье и увеличивать продолжительность жизни.
Но до того, как завершатся испытания на людях, все же не стоит применять NMN, NR, метформин или рапамицин самостоятельно, пытаясь продлить свою здоровую жизнь.
Должен признаться, что я был удивлен, узнав, сколько исследователей NMN, NR или метформина сами принимают эти препараты, а исследователи рапамицина тайно признаются в экспериментах с применением рапамицина над собой. Лично я считаю, что в течение десятилетия многие люди во всем мире начнут применять антивозрастные препараты, в состав которых входит один или все эти ингредиенты (либо их производные), а также ряд соединений, которые мы пока что не открыли[268]. В идеале такая таблетка будет персонифицирована – своя для каждого человека, в зависимости от его пола, возраста, генетического профиля, метаболического статуса, разнообразия микробиома и других факторов. Но это будет не единственный возможный выбор.
Когда мы молоды и относительно здоровы, наши клетки постоянно делятся и заменяются. Но по мере взросления или под влиянием стресса некоторые клетки перестают делиться. Вместо того чтобы просто умереть или вымыться из организма, эти «престарелые» клетки-зомби секретируют молекулы, из-за чего повышается уровень воспаления и повреждаются ткани. Чем старше мы становимся, тем больше старых, или сенесцентных, клеток накапливаем в себе. В принципе, это не так уж и плохо, ведь сенесцентные клетки способствуют подавлению роста раковых клеток и опухолей, которые, как известно, с возрастом становятся гораздо опаснее.
По сути, нам и не хотелось бы лишиться всех старых клеток и остаться без дополнительной защиты. Но, как выяснилось, снижение уровня сенесцентных клеток в организме помогает нам чуть дольше функционировать в том же режиме, как когда мы были молоды и здоровы. С помощью генной инженерии ученые смогли создать, а затем и активировать трансгенный «суицидный ген», который разрушал сенесцентные клетки у мышей. После этого грызуны не только прожили на 25 % дольше, но и смогли заново отрастить выпавшую шерсть, восстановить мышечную силу и правильное функционирование органов, а также продемонстрировали повышенную чувствительность к инсулину и низкую частоту возникновения порока сердца и остеопороза[269]. Неплохой результат. В августе 2018 года группа исследователей из Эксетерского университета в Англии использовала три новых соединения, чтобы удалить сенесцентные клетки из митохондрий мышей, после чего эти органеллы продемонстрировали явные признаки клеточного омоложения[270].
На фоне этого исследования началась гонка за разработку и тестирование нового класса лекарств – сенолитиков направленных на разрушение старых клеток, а также возможное увеличения продолжительности жизни и поддержание здоровья. Мало кто из людей согласится искусственно внедрить в свой геном «суицидальные гены». Однако многие с радостью примут таблетку, оказывающую тот же эффект. Зная об этом, голландские ученые разработали особую цепочку аминокислот, которые помогают нашему организму очиститься от сенесцентных клеток. Примечательно, что эти аминокислоты влияют на те же гены Daf-16, которые Синтия Кеньон обнаружила, изучая нематод. Пожилая мышь, которой вводили это новое вещество, восстанавливала роскошную густую шерсть и пробегала вдвое больше, чем каких-то несколько недель назад[271].
Схожий подход к борьбе со старением сводится к управлению тем, как клетки перерабатывают собственную биомассу, чтобы получать энергию и разрушать опасные белки. Ученые называют это