А сердечно-сосудистые заболевания? Появится ли способ контролировать избыток «плохого» холестерина?
Уже сейчас используются статины с целью сократить уровень липополисахаридов низкой плотности, так называемого плохого холестерина.
Что касается эпигенетики, то доказано следующее: как модификации гистонов, так и метилирование ДНК являются важными процессами в регулирования сердечно-сосудистой функции, так что эти отклонения в эпигенетическом аппарате могут быть потенциально связаны с появлением подобных патологий. Так что можно смело рассматривать перспективу того, что в будущем мы сможем разработать лекарства, которые помогут предотвратить или вылечить подобные заболевания, которые — и мы должны об этом помнить — становятся причиной многочисленных смертей.
Как ни странно, доказано, что статины не только полезны для уменьшения уровня «плохого» холестерина, но имеют и противоопухолевое влияние при раке толстой кишки. Это влияние состоит в том, что они способствуют экспрессии одного белка, так называемого р27, который задерживает рост клеток благодаря действию статинов на компонент эпигенетического аппарата — белка EZH2.
На данный момент в исследовательских лабораториях используются специальные технологии с целью модифицировать экспрессию специализированных генов и даже исправить или «отредактировать» их последовательность. Эти технологии (они называются CRISPR) в будущем, возможно, смогут связывать эпигенетический ферменте конкретным геном, эпигенетический дефект которого мы хотели бы исправить (например, отправить фермент ЕУЕ2, который деметилирует ДНК, в промотор гена — супрессора опухолей, который был неправильно метилирован.
Существует предположение, что многие используемые медикаменты могут воздействовать на эпигенетику. Например, гидралазин, лекарство, использующееся для лечения гипертонии, способен блокировать метилирование ДНК.
Из всего вышесказанного следует, что проведение исследования побочных эпигенетических эффектов некоторых лекарств было бы своевременным.
Глава 11Эволюционная микровселенная рака
Если и существует связь между метилированием и человеческими недугами, которая заслуживает отдельной главы в истории медицины, то это однозначно про онкологию. Дело в том, что рак также может считаться эпигенетической болезнью.
Под этим общим названием — онкозаболевания (вторая по частоте причина смерти после сердечно-сосудистых заболеваний) — объединены разнородные группы болезней, которые представляют собой проявление генетических и эпигенетических изменений, накопленных в клетках организма. Эти отклонения влекут за собой потерю механизмов контроля клеточного роста, что способствует неуправляемой пролиферации раковых клеток, их распространению в организме и проникновению в ткани.
Чтобы осознать тот беспорядок, к которому приводит неконтролируемое метилирование при раке, на короткое время мы воспользуемся метафорой, представленной более детально в первом разделе «Базового пособия»[1] (куда вы можете заглянуть в любой момент, если захотите углубиться в какой-нибудь из научных аспектов). Эта метафора представляет собой доступный д ля понимания пример: если наша последовательность ДНК была бы написанным текстом, стихотворением, песней, статьей или романом, эпигенетические модификации были бы знаками препинания и оформлением текста, например, шрифтом, строчными или прописными буквами и т. д. (параметрами, содержащими текстовую информацию, которая не передается исключительно буквами), в то время как генетика была бы этим самым алфавитом, буквами которого «записана» наша ДНК.
Хотя вся эта эпигенетическая информация и не кажется такой важной, как генетическая, поскольку все убеждены, что в книге главное — буквы, на самом деле, чтобы полностью понять смысл, одних лишь букв недостаточно: нужны знаки препинания — чтобы отметить ритм стихотворения, полужирный шрифт — чтобы отметить важное содержание, прописные буквы и отступы — чтобы подчеркнуть, что перед нами название, и отделить его от остального текста.
Разворачивая метафору: если мы представим ДНК как текст или книгу с инструкциями, а эпигенетику как знаки препинания, оформление, рамки, большие буквы, разные цвета, то можем также представить, что два аппарата, которые напечатали эту книгу, — это две группы меток (текст и другие знаки) и что действуют они независимо друг от друга. Сейчас представим на секунду, что 1 См. раздел «Что такое эпигенетика» в «Базовом пособии». печатная машинка, набирающая текст (то есть генетика), работает хорошо, а печатная машинка, ответственная за цвета, точки, отступы и рамки, наоборот, сошла с ума. Тогда произойдет неминуемое: несмотря на то что текст остался нетронутым (то есть буквы, из которых формируются слова), читать книгу будет очень сложно; даже если мы вообще найдем кого-нибудь, кто захочет попытаться, ему будет практически ничего не понятно.
Надеемся, что после такого объяснения вам стала предельно ясна разница между ролями генетики и эпигенетики в человеческом организме, которые так схожи при раковых заболеваниях.
Сейчас будем разбираться.
Сумасшествие раковой клетки
Описанная выше ситуация похожа на то, что происходит с раковыми клетками по части важности эпигенетики. На данный момент мы все еще не знаем причин, по которым аппарат метилирования дает сбой у онкопациентов. В обычных ситуациях динуклеотиды CpG 1 метилированы по всей длине генома, кроме CpG-островков, где концентрируется большая часть этих последовательностей. В раковой клетке, наоборот, начинается процесс прогрессирующего деметилирования динуклеотидов CpG, которые располагаются в участках генов, соответствующих кодирующей части. С другой стороны — и это кажется нам гораздо более существенным, — CpG-островки становятся метилированными, и это гиперметилирование CpG-островков приводит к транскрипционному сайленсингу контролируемых ими генов.
В течение последних лет был выявлен механизм, с помощью которого происходит этот феномен, но причины развития аномального гиперметилирования CpG-островков неизвестны, и на данный момент разгадать мотивы или обнаружить триггеры этого развития — одна из первоочередных задач многих лабораторий, которые сосредоточили свое внимание на изучении эпигенетики рака. Зато абсолютно точно известно, что гиперметилированию подвержены гены, которые являются основополагающими для сдерживания неконтролируемой пролиферации в клетках. Это метилирование дает возможность некоторым белкам, например МеСР2 и другим членам его семейства, проявлять активность на этих метилированных островках и путем модификации хроматина подавлять экспрессию этих генов.
Эпигенетика при раке
Метилирование CpG-островка гена — супрессора опухолей было впервые описано в 1989 году, всего несколько лет спустя после открытия первой мутации онкогена. Однако если генетические повреждения стали центром научных изысканий на тему рака и монополизировали интерес онкологов, то эпигенетические повреждения начали изучаться всего несколько лет назад.
CpG, CpG-островки — участки ДНК, в которых находится большое количество динуклеотидов CpG, то есть высокий процент цитозина (С), за которым следует гуанин (G).
К идее о том, что гиперметилирование CpG-островков генов может иметь в качестве последствия их инактивацию, вернулись в 1994 году, когда было открыто, что ген Гиппеля — Линдау претерпевает инактивацию и зависит это от метилирования.
Хотя на самом деле настоящее начало научных исследований эпигенетической инактивации при раке было положено первопроходцами из лаборатории Стивена Б. Бейлина в Университете Джона Хопкинса (в американском городе Балтиморе) и Питера Джонса в Университете Южной Калифорнии (в Лос-Анджелесе). Ученые из обеих лабораторий открыли, что метилирование CpG-островка в гене pl6INK4a — общий механизм инактивации при раке. После этого открытия использование мощных и эффективных технологий дало этим научным работам новый импульс.
Вначале существовала гипотеза, что единственным отклонением в эпигенетическом профиле было тотальное гипометилирование, открытое Эндрю Фейнбергом, также работающим в Университете Джона Хопкинса. Он писал о тотальной потере метилирования генома, которое может повлечь за собой массивную экспрессию многочисленных онкогенов.
Механизмы модификации хроматина — группа белков, которые присоединяют химические группы к хроматину или удаляют их, влияя на его функционирование.
Идея о том, что геном раковой клетки утрачивает свое содержимое в метилцитозине, в основном верна, что было подтверждено на практике. А популярность концепции деметилирования онкогенов, ведущее к их активации, наоборот, сошла на нет. Это объясняется тем, что тотальное деметилирование, которое происходит при раке, воздействует на сами гены больше, чем на CpG-островки, большая часть которых остается деметилированной в обычной клетке. Фактически большинство CpG-островков деметилировано, за исключением импринтированных генов. Открытие гиперметилирования большей части генов — супрессоров опухолей открывает дверь в новую область эпигенетических исследований.
CpG-островки
Динуклеотиды CpG в человеческом геноме были сокращены до наименьшего возможного количества по статистической причине: считается, что в процессе эволюции зародышевой линии, которая превращает метилцитозин в тимин, приняло участие спонтанное дезаминирование — химическая модификация. Однако половина промоторных зон генов содержит участки, насыщенные CpG — уже так часто упоминавшимися CpG-островками. Хотя большинство островков связано с генами, которые экспрессируются повсеместно (гены «домашнего хозяйства»), какие-то из них находятся на генах с тканеспецифичной экспрессией. Вопрос о том, как и каким именно изменениям подвергается метилирование тканеспецифичных генов, до сих пор не решен.