правдоподобная гипотеза – что эти взаимодействия имеют долгосрочный эффект отчасти благодаря ферментам, которые приводят к изменению важнейших иммунных клеток эпигенетическим путем, то есть добавлением химических групп к их ДНК (или удалением химических групп из ДНК), что позволяет включать или выключать определенные гены.
Огрехи просвещения
Сам по себе этот новый взгляд на иммунную систему позволяет применять удобные образы; ныне ученые вовсю пишут о переговорах, дипломатии и сотрудничестве. Однако старомодная военная метафора все-таки содержит в себе одну несомненную истину. Наша иммунная система действительно обладает некоторыми устрашающими видами оружия. Посмотрите, к примеру, на что способны нейтрофилы. Эти многофункциональные клетки постоянно циркулируют в крови и лимфе, перемещаясь к тем участкам, откуда раздается сигнал иммунологической тревоги. Прибыв на место, они окружают патогенные бактерии и убивают их. Кроме того, они могут выделять антимикробные пептиды, повреждая клетки, которые им окружить не удалось. Наконец, нейтрофилы могут выдворить из организма целую группу болезнетворных агентов, опутав их паутиной из ДНК и белка, которая именуется нейтрофильной внеклеточной ловушкой и при иммобилизации уничтожает бактерии. По сути у нас есть сторожевой пес, умеющий кусаться, плеваться ядом или (если его совсем уж разозлить) пускаться на крайнее средство – создавать оружие из собственных внутренностей и самоотверженно бросать его на вторгшихся врагов.
Эти вооруженные и очень опасные клетки должны пребывать в постоянной боеготовности, поскольку мы живем в среде, кишащей всевозможными микробами. Однако этим клеткам не дозволено чересчур уж возбуждаться в ходе своего каждодневного дежурства. Наши сторожевые псы должны быть бдительны, но их следует держать на очень коротком поводке.
Такого положения вещей непросто достичь в мире, где клетки и молекулы находятся в постоянном движении. Баланс здесь зависит и от продуманного просвещения компонентов системы, и от их врожденных способностей. Некоторые ученые опасаются. что резкие изменения, иногда происходящие в современном микробиоме, вредят такому просвещению. Роды, при которых плод не контактирует с вагинальными бактериями; регулярное введение антибиотиков новорожденным; скупое потребление клетчатки при обильном потреблении жиров и сахара; даже устранение паразитов (вроде круглых червей) – всё это меняет условия, в которых микробиом и иммунная система учились организовывать свою деятельность.
С изменением этих условий меняется состояние нашего здоровья. Вообще-то оно в целом неуклонно улучшается начиная с момента создания микробной теории. Однако нельзя отрицать: люди все равно время от времени заболевают, да и сама картина наших болячек стала другой. Если посмотреть на длинный список хворей, которые имеют какое-то отношение к сегодняшним сдвигам в микробиоме, окажется, что почти все они связаны с нарушениями в работе иммунной системы. В их числе аутоиммунные заболевания, возникающие, когда иммунные клетки с испорченной программой разрушают собственные клетки нашего организма. На развитие некоторых болезней влияет то, что в последнее время приводится как универсальное объяснение плохого самочувствия; речь идет о хронических воспалениях. Похоже, общение между микробиотой и иммунной системой приобретает опасный оттенок. Как пишут авторы одного недавнего обзора, «изменения состава и функций микробиоты… превратили наших союзников-микробов в потенциальную обузу»[108].
Насколько тяжелым бременем они могут стать? Пора обратиться к возможным медицинским последствиям нарушений нормального режима нашего общения с собственными микробами.
Глава 8. Вот они, соседи
Вас мучает тошнота. На лбу выступил жирный пот, но одновременно бьет озноб. В животе зловещее урчание. Если повезет, вы успеете добежать до туалета и извергнуть содержимое своего желудка через рот и нос. Вас мутит. Вам очень, очень нехорошо.
Староанглийское (а прежде старонорвежское) слово sick, означавшее «болезнь вообще», стало использоваться в англоязычном мире для обозначения дурноты в XVII веке. Есть самые разные проявления скверного самочувствия, но когда вас «вот-вот вырвет» (или, выражаясь мягче, «вам дурно»), игнорировать это, прямо скажем, очень нелегко.
В XXI веке мы находим много соответствий тому, что это означает – «мне дурно». Когда человек заболевает, наука ищет объяснения в его органах, тканях и клетках. Теперь-то мы понимаем, что всё это – часть одного суперорганизма. Поэтому специалисты исследуют, какую роль наш микробиом может играть в развитии всевозможных недомоганий. Собственно говоря, большинство наших недугов уже удалось как-то соотнести с нашим микробиомом. Иногда эта связь прямая, и мы уже сейчас начинаем в деталях отслеживать ее причинно-следственные цепочки. Но гораздо чаще связь эта оказывается косвенной, и трудно определить, являются изменения в микробиоте причинами или же следствием заболевания; а может быть, они лишь проявляются одновременно с ним. В этой главе мы кратко обсудим, что нам уже известно о роли микробиома в нашем самочувствии, а также направление исследований, ведущихся в этой области. Подавляющее большинство наших микробов обитает в толстой кишке. Существует ряд очень неприятных ее заболеваний. Может быть, они как-то связаны с ее микробиомом?
Огонь внизу
Пытаясь разобраться в том, какую роль микробиом играет в возникновении заболеваний, мы должны постоянно учитывать вероятность того, что иммунные реакции (особенно воспаления) общие для различных недугов.
В случае синдрома воспаленного кишечника (СВК) такая связь очевидна: нетрудно догадаться, что речь идет о воспалении участков кишечника. Но почему оно возникает и как от него избавиться?
Ответ на эти вопросы хотелось бы получить многим. Болезнью Крона и язвенным колитом (это наиболее серьезные заболевания, относящиеся к категории СВК) страдают, к примеру, четверть миллиона британцев и не менее полутора миллионов жителей США[109]. Острые кишечные расстройства могут вызывать чрезвычайно сильный дискомфорт и приводить к печальным последствиям. Комик Стюарт Ли ярко описывает худшую форму язвенного колита – дивертикулит. Он вспоминает «мою кровоточащую задницу, мою оранжевую мочу, мой искривленный желудок», он «наблюдал, как моя кровь пузырится вокруг иглы установки для вливания, и потом чувствовал, как прохладный соляной раствор вливается в мои вены, как я теряю и вновь набираю вес, я ощущал себя трубкой вопящего мяса, чья единственная цель – перерабатывать всякую дрянь, которую я ем, и испражняться ею с другого конца»[110].
Эти расстройства, так угнетающие человека, могут служить хорошей отправной точкой для выявления микробиомных воздействий, поскольку некоторые особенности таких заболеваний хорошо изучены. Мы немало знаем об участии определенных типов иммунных клеток и сигнальных молекул в организации атак, приводящих к воспалению толстой кишки. Механизмы, которые здесь работают, представляются многообещающей моделью того, как воспалительные процессы контролируются организмом и как они выходят из-под контроля; всё это можно описать как составную часть процессов поддержания или нарушения гомеостаза в более обширной системе, куда входит и толстая кишка, и ее содержимое.
Можно понять, как действенны Т-лимфоциты для снижения активности иммунной системы, изучая, что происходит, когда их нет. Одна из разновидностей регуляторных Т-лимфоцитов производит интерлейкин-10 (ИЛ-10) – сигнальные молекулы, относящиеся к классу цитокинов и несущие другим иммунным клеткам одно и то же послание: «Сохраняйте спокойствие, продолжайте выполнять свою работу». Опыты на мышах, проведенные в 1990-е годы, подтвердили, что модифицирование или блокирование выработки этих клеток приводят к воспалению кишечника подопытных мышей, сходному с тем, что наблюдается у человека. Это стало настоящим прорывом в науке: удалось создать модель для соответствующего заболевания, которая в свою очередь помогла разобраться в некоторых молекулярных взаимодействиях, происходящих в «контролирующей» системе организма. Сегодня многое известно о том, какие виды иммунных клеток отправляют и получают сигналы, регулируя воспалительные процессы в кишечнике посредством выработки цитокинов, способствующих или препятствующих воспалению. Мы многое знаем и о том, как эта система выходит из-под контроля. Благодаря этим знаниям в наши дни удалось создать мощные средства для лечения острой формы болезни Крона и острого колита: эти средства блокируют цитокины, чтобы уменьшить воспаление. Такие лекарства следует тщательно тестировать, поскольку необдуманные игры с цитокинами часто вызывают совершенно незапланированные эффекты. А вот тонко настроенные ингибиторы синтеза воспалительных цитокинов, возможно, действительно способны помочь больным.
Долгое время предполагали, что изменения в составе наших колонистов способствуют обострению болезни Крона. Впервые это подметили на примере паразитических червей, от которых до сих пор страдает значительная часть человечества (возможно, они сосуществовали с человеком всегда). Поскольку эти существа оказывают негативное воздействие на человеческий организм в самых разных аспектах, страны, которым посчастливилось иметь современную систему санитарии и здравоохранения, от глистов давно избавились. Однако примерно в это же время медики зафиксировали резкий всплеск случаев болезни Крона. Некоторые ученые поспешили заключить, что это не просто совпадение. Возможно, паразитические черви или их яйца тренируют иммунную систему, обучая ее не атаковать кишечный эпителий? Среди страдающих болезнью Крона нашлись и такие, кто в отчаянии решился проверить эту гипотезу и намеренно заразил себя паразитами, надеясь ослабить симптомы недуга