Однако, несмотря на такие взносы, CVI по-прежнему сталкивалась с финансовым дефицитом, пока на арену не вышел новый игрок – Фонд Билла и Мелинды Гейтс, для которого иммунизация человечества превратилась в ключевую цель и задачу. Об этой истории будет рассказано ниже.
5. История лекарств: куда идёт фармацевтика
В рассматриваемые годы происходит мощный взлёт фармацевтического бизнеса и мощный рост фармацевтических гигантов. Но для лучшего понимания того, какие цели и задачи они преследуют и каковы их коренные интересы, необходимо проследить основные этапы и направления их фармацевтической деятельности. Она заключается в производстве лекарственных препаратов, которые в классическом понимании представляют собой химические соединения с определёнными свойствами.
Сегодня мы можем выделить три группы препаратов, отличающиеся по химической структуре, свойствам и терапевтическим возможностям, которые условно можно назвать поколениями, поскольку исторически они появлялись последовательно, вводя свои новшества[77]. Как мы уже писали, если изначально лекарства создавались на основе природных экстрактов, то с развитием химической промышленности появилась новая группа лекарств на основе методов органического синтеза – лекарств малых молекул. Затем были разработаны биотехнологические методы, что привело к широкому внедрению биологических препаратов. И, наконец, исследования в области клеточных и генных технологий создают на сегодняшний день продвинутый класс лекарств – так называемую «передовую технологию».
Со времени зарождения фарминдустрия преобразилась в огромную высокотехнологичную отрасль, которая оценивается в 1,1 трлн долл. и при этом не прекращает расти. По прогнозам экспертов, при среднегодовом росте в 3–6 % к 2024 году размер лекарственной индустрии на рынке может достигнуть 1,5 трлн. долл.[78] Львиная доля этого объёма приходится на крупные фармкомпании, которые проводят массированные исследования и разработку всё новых лекарств.
В борьбе за первенство фармкомпании тратят сегодня на исследования и разработку лекарств примерно 150 млрд долл. в год, а их среднегодовой рост составляет примерно 3 %. Если в начале XX века основными болезнями, с которыми боролись люди, были различного рода инфекции, то после открытия пенициллина Флемингом в 1928 г. и начавшегося массового внедрения в медицинскую практику антибиотиков инфекционные болезни отступили на второй план, уступив место сердечнососудистым (инфаркту, инсульту) и онкологическим заболеваниям. В последнее время распространёнными становятся также респираторные и нейродегенеративные заболевания.
В настоящее время всё больше фармкомпаний связывают возможность бороться с этими заболеваниями только с помощью нового поколения лекарств – биотехнологий и так называемой «передовой терапии». На рынке растёт доля биофармацевтических компаний, и инвестиции в разработки инновационных препаратов последнего поколения постоянно увеличиваются. По оценкам экспертов, объем рынка «передовой терапии» к 2024 году может составить $10 млрд[79].
Рассмотрим подробнее указанные три поколения.
Первое, это малые молекулы, представляющие собой лекарства небольшой молекулярной массы, с массового производства которых фактически началась современная фармацевтика. И хотя разработка первых таких препаратов относится еще к XIX веку, малые молекулы до сих пор преобладают, составляя около 90 % наименований современных лекарств[80].
1. Появление лекарственной индустрии стало возможным благодаря появлению новых химических продуктов (синтетических красок, производных смол) и рождению химеотерапии, а на развитие её повлияло несколько знаковых событий в первой половине XX века: химический синтез антибактериальных препаратов сальварсана и сульфаниламидов и открытие всем известного антибиотика пенициллина. Это стало самым громким достижением фармакологической промышленности века. Дальнейший прогресс привёл к тому, что уже во второй половине XX века стали выпускать множество новых классов лекарств первого поколения, к наиболее значимым из которых относятся следующие.
Во-первых, противовирусные средств, на которые потратили около 60 лет, для достижения современного уровня эффективности. На изобретение новых препаратов повлияло развитие молекулярной биологии, позволившей привлечь к разработкам информацию о геноме, клонировать гены, кодирующие терапевтически важные биологические мишени и экспрессировать их белковые продукты, то есть реализовывать заложенную в клетке генетическую информацию. Учёные решили, что они могут расшифровывать полную информацию человеческой ДНК в рамках международного проекта «Геном человека», который начался в 1990 г. под эгидой Национальной организации здравоохранения США. Поскольку лекарственные мишени – это часто белки, закодированные в генах, то клонирование этих генов, считалось, позволит экспрессировать их в культурах изолированных клеток и проверять на них действенность молекул-кандидатов в новые лекарства.
Сегодня такие технологии являются частью подхода, называемого рациональным конструированием лекарств (драг-дизайн). После того, как генетики объявили о завершении ознаменовавшего начало нового тысячелетия проекта «геном человека», в результате которого якобы была прочитана полная информация, содержащаяся в ДНК человека, был утверждён раздел биологической науки, получивший название «геномика». Геномика даёт совершенно новый подход к поиску новых терапевтически важных мишеней, позволяя искать их непосредственно в нуклеотидном тексте генома[81].
Во-вторых, препараты для лечения сердечнососудистых заболеваний, представляющие собой историю нескольких классов кардиопротекторов.
В-третьих, противовоспалительные препараты: кортикостероидные, представляющие собой синтетические аналоги природных гормонов и нестероидные.
В-четвёртых, химиотерапевтические противоопухолевые препараты. Сегодня появилась таргетная медицина и лекарства, прицельно бьющие по молекулярным онкологическим мишеням. Такое тестирование называется высокопроизводительным скринингом и является мощным инструментом медицинской химии и драг-дизайна.
2. Второе поколение – это биопрепараты, представляющие собой лекарства, активная субстанция которых производится живыми системами и затем выделяется из них, для чего используются различные биотехнологические методы. Как правило, это разнообразная группа крупных молекул со сложной структурой, аналитический контроль которых требует привлечения различных физико-химических и биологических методов на всех стадиях производства.
Эти препараты смогли появиться только в силу таких результатов развития молекулярной биологии, как расшифровка генома человека и других видов, появление генной инженерии, развитие структурной биологии, открывшей возможность визуализации взаимодействий биомолекул и изучения механизмов действия различных лекарств. Сегодня доля биопрепаратов на рынке лекарств составляет примерно 25 %. К ним относятся следующие виды.
Во-первых, это генно-инженерные лекарства (гормоны). Первой компанией, выпустившей на рынок подобные продукт, стала Eli Lilly («Элай Лилли»), запустившая в 1982 г. продажи хумулина, представляющего собой ДНК-рекомбинантный человеческий инсулин[82]. Следующей стала компания Amgen Inc., наладившая в 1989 г. производство препарата человеческого эритропоэтина, представляющего собой один из первых рекомбинантных препаратов, продуцируемых линиями клеток млекопитающих (это стало возможно в силу внедрения гена человеческого эритропоэтина в клетки яичника китайского хомячка).
Во-вторых, это ферменты, участвующие во множестве биохимических процессов. Первым подобным одобренным к использованию лекарством стала алтеплаза, полученная путём производства в клетках млекопитающих в 1987 г. и разработанная первой биотехнологической фармацевтической компанией Genentech («Дженентек»), основанной в США в 1976 г. Компания была создана биохимиком доктором Гербертом Бойером, считающимся одним из основателей биотехнологической промышленности и пионером в области рекомбинантной ДНК-технологии. В 1977 г. его группа внедрила человеческий ген в бактерию, с помощью чего синтезировала гормон роста соматотропин. Что касается «Дженентека», то в 2009 г. компания была выкуплена швейцарской Hofmann-La Roche.
В-третьих, это принципиально новые препараты на основе моноклональных антител для лечения онкологических, аутоиммунных и других, считавшихся ранее неизлечимыми, заболеваний. Для их образования используют технологию гибридомы – клеточного гибрида, полученного в результате слияния двух клеток: миеломной опухолевой клетки и способной к образованию антител иммунной клетки (лимфоцита).
Вначале применяли искусственно синтезированные моноклональные антитела, полученные из клеток мышей, однако было выявлено, что мышиные антитела воспринимались организмом как чужеродные клетки. Это показало применение первого, выпущенного в 1986 г. препарата на основе моноклональных антител «Ортоклон ОКТЗ», имевшего полностью мышиное происхождение[83]. Ввиду сильной токсичности чужеродных для человеческого организма антител, широкое внедрение подобных средств было под большим вопросом.
Но генная инженерия «оптимизировала» эту технологию, и в начале 90-х годов были созданы химерные антитела на 75 % состоящие из «человеческих» последовательных аминокислот. Первым химерным терапевтическим моноклональным антителом, появившимся на рынке, стал утверждённый в 1994 г. абциксимаб. Однако, хотя химерные антитела и были менее токсичны, их достаточно крупные мышиные фрагменты вызывали иммунную реакцию. Поэтому генные инженеры пошли дальше, и создали «гуманизированные» антитела с процентным соотношением человеческой и мышиной частей 95 % на 5 %, а затем и полностью «человеческие» на 100 % антитела.