Заболевания крови — М. Дроздова, А. Дроздов — страница 9 читать онлайн бесплатно

Основные методы диагностики нарушений системы гемостаза и их клиническое значение

Используемые в клинике методы исследования системы гемостаза можно разделить на характеризующие тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, коагуляционный гемостаз, состояние системы фибринолиза и выявляющие внутрисосудистое свертывание крови и вторичную активацию фибринолиза.

Наиболее широко используются функциональные методики, отражающие участие разных звеньев и компонентов системы в гемостатических реакциях и поддержании жидкого состояния крови. Реже его определяют по эстеразной активности факторов свертывания крови и фибринолиза на белковых, синтетических и других субстратах. В ряде случаев используют и иммунологическое определение компонентов системы и их дериватов (производных). Параллельное применение функциональных и иммунологических методик позволяет разграничивать разные молекулярные варианты дефицита компонентов системы гемостаза – формы, связанные с нарушением их синтеза, и варианты, при которых исследуемый фактор синтезируется в функционально неполноценной форме. В последнем случае низкая активность компонента сочетается с нормальным или почти нормальным содержанием его антигена в плазме.

Иммунологические тесты широко используют и для идентификации внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза. С их помощью определяют фибринопептиды, продукты деградации фибриногена (ПДФ), а также появление в крови новых антигенных маркеров (так называемых неоантигенов), образующихся при взаимодействии тромбина с антитромбином III, а также плазмина с антиплазмином.

Тесты, характеризующие состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза

Методы определения устойчивости сосудов микроциркуляторного русла

Ориентировочным методом, посредством которого можно определить состояние микрососудов, является проба щипка, которая при их повышенной ломкости становится положительной. Сущность такой пробы состоит в образовании синяка при сдавлении складки кожи в подключичной области и кровоточивости в местах инъекций. Более точно устойчивость капилляров определяют с помощью манжеточной пробы (пробы со жгутом) Кончаловского – Румпеля – Лееде. Тест выполняется следующим образом: на верхней части ладонной поверхности предплечья очерчивают круг диаметром 5 см, после чего манжетой от тонометра сдавливают плечо в течение 5 мин. При проведении такой процедуры давление в манжетке должно составлять 90–100 мм рт. ст. Через 5 мин после снятия манжеты подсчитывают число мелких кровоизлияний на коже в очерченном круге. Норма – до 10 кровоизлияний, слабоположительная проба – 11–20 кровоизлияний, положительная – 20–30, резко положительная – более 30.

Баночная проба (проба Нестерова): на ладонные поверхности обоих предплечий накладывают баночки от аппарата Нестерова, в которых отсасыванием создается разрежение 150 мм рт. ст. Через 1 мин проверяют, появились ли кровоизлияния. В зависимости от полученных результатов давление ступенеобразно понижают на 25 мм рт. ст., каждый раз с одноминутной экспозицией (паузой). При нормальном гемостазе кровоизлияния появляются при 190–200 мм рт. ст., а в случае сниженной устойчивости капилляров – при более высоком давлении.

Сосудистые пробы положительны при всех тромбоцитопениях с содержанием кровяных пластинок в крови ниже 40–60 × 10⁹/л, а также при многих первичных и симптоматических структурных дефектах и дисфункциях тромбоцитов, в том числе при гемобластозах, уремии, С-гиповитаминозе. У некоторых женщин тесты положительны без патологии тромбоцитов, особенно при менструации.

Методы определения времени кровотечения

В пробе Дьюка определяют время кровотечения из прокола кожи глубиной 3,5 мм. Прокол производится у нижнего края мочки уха. В норме продолжительность кровотечения составляет не более 4 мин. Существуют и более чувствительные методы, в которых время кровотечения определяется на фоне венозного стаза и повышенного давления крови в капиллярах. Для этого на плечо накладывают манжету тонометра, создавая в ней давление, равное 40 мм рт. ст. В тесте Айви на фоне такого венозного стаза прокалывают кожу на ладонной поверхности предплечья на глубину 3 мм, в методе Борхгревинка-Ваалер делают поперечные надрезы кожи глубиной 1 мм и длиной около 8 мм. По методу Шитиковой кожу прокалывают в области концевой фаланги, после чего палец погружают в сосуд с определенным количеством подогретой воды. При этом определяют не только время кровотечения, но и количество теряемой крови. Норма времени кровотечения по Айви и Шитиковой составляет до 8 мин, по Борхгревинку-Ваалер – до 10–12 мин. Оно удлиняется при глубоких тромбоцитопениях и многих (но далеко не всех) нарушениях функции тромбоцитов, что особенно резко выражено при болезни Виллебранда. При гемофилиях время кровотечения нормальное либо практически нормальное.

Подсчет количества тромбоцитов в периферической крови производится в камере Горяева при использовании в качестве разводящей жидкости 1%-ного раствора оксалата аммония. При подсчете пользуются микроскопом с фазовоконтрастной приставкой или с подкрашиванием. Норма тромбоцитов – 180–350 × 10⁹/л. Возможно автоматизированный подсчет выполнять с помощью счетчиков частиц. Подсчет тромбоцитов важен для диагностики тромбоцитопений, тромбоцитопатий, протекающих с уменьшением количества тромбоцитов в единице объема крови, а также для диагностики заболеваний с интенсивным депонированием тромбоцитов в селезенке, в гигантских ангиомах, в микрососудах при их массивных дисплазиях, в очагах массивного тромбообразования и при ДВС-синдроме. Особенно значительно уменьшение количества тромбоцитов в единице объема крови при множественном микротромбообразовании, связанном с интенсивной агрегацией (слеплением) тромбоцитов.

Определение размера тромбоцитов осуществляется в окрашенном определенным красителем мазке с помощью окулярного микрометра. Тромбоциты человека по диаметру подразделяются на микроформы (менее 2 мкм в диаметре), мезоформы (2–4 мкм), макроформы (4–6 мкм) и мегалоформы (более 6 мкм). При гиперрегенераторных тромбоцитопениях с укороченной продолжительностью жизни кровяных пластинок (иммунные тромбоцитопении, формы потребления) увеличивается число крупных пластинок. При разных тромбоцитопатиях могут преобладать либо микроформы (синдром Вискотта – Олдрича), либо гигантские тромбоциты (аномалии Мея – Хегглина, Бернара – Сулье).

Электронно-микроскопическое исследование тромбоцитов позволяет изучить их ультраструктуру. Особое значение имеет содержание гранул разной плотности, поскольку при большой группе тромбоцитопатий в кровяных пластинках мало плотных гранул.

Сканирующая электронная микроскопия и световая микроскопия позволяют визуально оценивать изменения формы тромбоцитов, их способность распластываться и образовывать отростки, определять процесс дегрануляции (выделения веществ из гранул тромбоцитов).

Исследование адгезивности (специфическое свойство «прилипать» к чужеродной поверхности, поврежденной сосудистой стенке и лейкоцитам) тромбоцитов осуществляется путем просасывания крови с определенной скоростью через поливиниловую трубку, заполненную стандартными стеклянными шариками диаметром 0,5 мм, через косичку из стекловолокна или через трубки, заполненные коллагеном. Об адгезивности судят по уменьшению числа тромбоцитов в крови до и после фильтрации. Исследование проводится в закрытой системе, так как соприкосновение крови с воздухом, особенно в условиях перемешивания, существенно искажает результаты. Ближе к естественным условиям исследование адгезивности тромбоцитов человека в отрезке сосуда с предварительно удаленным эндотелием (внутренней оболочкой).

Показатели, соответствующие норме, свои в каждой лаборатории, поскольку результаты определения зависят от техники исследования. Нормальные показатели адгезивности тромбоцитов чаще составляют 20–50%. Диагностическое значение имеет резкое снижение (менее 10%) адгезивности, что связано либо с качественной неполноценностью тромбоцитов, либо с дефицитом в плазме фактора Виллебранда.

Исследование агрегационной функции тромбоцитов осуществляется несколькими методами: микроскопическим, фотометрическим и визуальным. Микроскопическая методика заключается в подсчете и определении величины агрегатов в плазме, богатой тромбоцитами, после добавления стимуляторов агрегации. При проведении фотометрического исследования происходит графическая или потенциометрическая регистрация процесса. При визуальном методе регистрируются момент начала агрегации и ее интенсивность. Исследования выполняют при постоянном помешивании и поддержании постоянного температурного режима. В качестве стимуляторов агрегации тромбоцитов используют адреналин, АДФ в разных концентрациях, коллаген или вытяжки из соединительной ткани, тромбин, арахидоновую кислоту, тромбоксан, ристомицин.

Для выявления нарушения функции тромбоцитов у детей раннего возраста существует специальная оригинальная микрометодика, требующая всего 0,4 мл плазмы. В качестве стимулятора агрегации в этом тесте используются собственные эритроциты обследуемого (данный тест носит название гемолизат-агрегационного).

Развернутое исследование агрегационных функций тромбоцитов имеет первостепенное значение для диагностики тромбоцитопатий, оценки действия на тромбоцитарный гемостаз различных лекарственных средств, изучения сохранности тромбоцитов при проведении плазмафереза или цитафереза, проведении метода гемосорбции, при использовании гемодиализа, а также аппаратов искусственного кровообращения. Существенное значение данное исследование имеет и для распознавания тромбофилических состояний.

Исследование спонтанной агрегации тромбоцитов в кровотоке проводится с помощью сканирующей электронной микроскопии либо по убыли из крови тромбоцитов после осаждения агрегатов. При наклонности к тромбозам, тромбоэмболиях и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания показатели нередко нарастают.

Ретракция кровяного сгустка – широко распространенный тест, характеризующий способность тромбоцитов стягивать волокна фибрина в сгустке, в результате чего объем сгустка уменьшается и из него отжимается сыворотка.

При исследовании цельной крови на показатели ретракции влияют гематокрит и содержание эритроцитов: при анемии выделяется больше сыворотки, при полиглобулиях – значительно меньше. Следует отметить, что ретракция наиболее зависит от количества тромбоцитов и их функционального состояния, а также от количества фибриногена. При глубокой тромбоцитопении сгустки не подвергаются ретракции, она нарушена и при ряде тромбоцитопатий (тромбастения Гланцманна, тяжелая уремическая тромбоцитопатия), снижена при значительной гиперфибриногенемии.

Продолжительность жизни тромбоцитов в циркуляции наиболее точно определяется с помощью радиоактивной метки.

В норме полупериод нахождений данных клеток в кровяном русле составляет 4–5 дней. При различных патологических состояниях: тромбоцитопениях, характеризующихся интенсивной убылью кровяных пластинок в тромбы и ангиомы, депонированием и размягчением этих клеток в селезенке и печени – данное время укорачивается (в тяжелых случаях до нескольких часов).

Определение антитромбоцитарных антител имеет значение для разграничения иммунных и неиммунных тромбоцитопений.

Тесты, выявляющие готовность тромбоцитов к формированию тромбов

В последние годы разрабатываются новые методы, определяющие повышенную готовность тромбоцитов к соединению в фибриновые сгустки, изменение их чувствительности к плазменным стимуляторам и ингибиторам агрегации.

К данной группе можно отнести методы определения антиагрегационной активности сосудистой стенки.

Методы исследования коагуляционного гемостаза

Вначале необходимо оценить конечный этап свертывания крови, так как при его нарушении искажаются показания всех остальных коагуляционных проб. Исследование этого этапа включает в себя определение тромбинового времени (ТВ), времени свертывания крови, содержания в плазме фибриногена и стабилизации фибрина фактором XIII.

Тромбиновое время плазмы или крови дает общее представление о состоянии конечного этапа свертывания.

Увеличение тромбинового времени может быть обусловлено следующими причинами:

1) выраженной гипофибриногенемией – менее 1–0,7 г/л (100–70 мг%);

2) избытком в крови гепарина;

3) накоплением в плазме продуктов деградации фибриногена с антикоагулянтным и антиполимеразным действием, встречающимся при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, массивных тромбоэмболиях, лечении стрептокиназой и другими фибринолитиками;

4) молекулярными аномалиями фибриногена, наследственными или вторичными, например при заболеваниях печени;

5) парапротеинемией при миеломной болезни, болезни Вальденстрема и других заболеваниях.

Количественное определение фибриногена в плазме

Норма составляет 2–4 г/л (200–400 мг%). Снижение содержания фибриногена в плазме наблюдается при остром синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (вплоть до полного или почти полного исчезновения свертывающегося фибриногена). Это легко устанавливается и по тому, что в теряемой больным крови, а также в ее образцах, полученных из вены, образуются не полноценные сгустки, а лишь небольшие свертки или мелкие хлопья фибрина. Такой плохо свертывающийся фибриноген, или растворимый фибрин, является одним из признаков массивного внутрисосудистого свертывания крови.

Уровень фибриногена в плазме закономерно снижается при фибринолитической терапии и лечении препаратами дефибринирующего действия.

В отличие от этого при хронических, затяжных и подострых синдромах диссеминированного внутрисосудистого свертывания, особенно инфекционно-септического генеза, а также при системных микротромбоваскулитах (болезнь Шенлейна-Геноха) содержание в плазме фибриногена может быть как нормальным, так и повышенным.

Низкий уровень фибриногена в плазме выявляется также при наследственных либо афибриногенемиях, либо гипофибриногенемиях, а также при многих видах дисфибриногенемии.

Гиперфибриногенемия регистрируется при многих острых и затяжных воспалительных, иммунных и деструктивных процессах: пневмонии, ревматизме, ревматоидном артрите, гломерулонефрите, инфаркте миокарда, а также во время беременности.

Определение фибриногена коагуляционными методами затруднено или невозможно во время лечения гепарином, когда свертываемость крови резко нарушается.

Определение фибринстабилизирующего фактора (фактора XIII)

Снижение вышеуказанного фактора отмечается при его наследственном дефиците, а также при вторичном дефиците – остром синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лучевой болезни, сепсисе, тяжелых хирургических вмешательствах.

Повышение концентрации фактора XIII наблюдается нередко в тех же ситуациях, что и гиперфибриногенемия.

Вслед за исследованием конечного этапа свертывания крови выполняют скрининговые тесты, характеризующие внутренний и внешний механизмы формирования протромбиназной и тромбиновой активности.

При нормальном тромбиновом времени нарушения говорят о неполноценности более ранних этапов свертывания крови.

В тех ситуациях, когда тромбиновое время удлинено на более ранних фазах процесса, используют так называемые двухступенчатые методики, в которых из исследуемой плазмы предварительно удаляется фибриноген. В этом случае активация свертывающей системы доходит в исследуемой плазме до образования не сгустка, а только тромбина.

Методы исследования внутреннего механизма свертывания

Время свертывания крови – проба, используемая для исследования свертываемости непосредственно у постели больного. Норма в большинстве методов – 5–11 мин. Удлинение времени свертывания выявляется при глубоком дефиците большинства факторов свертывания крови, за исключением факторов свертывания VII и XIII, а также после введения гепарина, активаторов фибринолиза (стрептокиназы, урокиназы), дефибринирующих препаратов, при лечении антикоагулянтами непрямого действия, при накоплении в крови продуктов фибринолиза (синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания). При нормальном тромбиновом времени замедление скорости свертывания крови наблюдается при наследственном, а также приобретенном дефиците факторов VIII, IX, X, XI, XII, V или II.

Тест непригоден для контроля за заместительной терапией и предоперационной подготовки больных гемофилией, поскольку нормализуется уже при 4%-ном содержании факторов VIII и IX в плазме, тогда как надежный гемостаз обеспечивается лишь при повышении уровня этих факторов более 25–30%.

Время свертывания крови, как правило, резко уменьшается при следующей патологии системы гемостаза: тромбофилия, гиперкоагуляция, начальная фаза ДВС-синдрома. Данный вид гиперкоагуляции наиболее типичен для тромбофилии и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Достаточно легко выполнимыми и чувствительными являются стандартизированные по контакту и фосфолипидной активации одноступенчатые пробы.

В каждой лаборатории нормы уточняются применительно к используемым реактивам и вариантам анализов.

Все перечисленные пробы, особенно активированное парциальное тромбопластиновое время, просты, отличаются высокой точностью, воспроизводимостью и чувствительностью. Их показания нарушаются в сторону гипо– или гиперкоагуляции по тем же причинам, что и время свертывания крови. Однако если время свертывания крови не выявляет дефицита факторов VIII и IX при их уровне выше 4%, то активированное парциальное тромбопластиновое время удлинено даже при уровне этих факторов выше 10%, оно часто используется и для контроля за гепаринотерапией.

Методы исследования внешнего механизма свертывания

Определение протромбинового времени по Квику остается надежным способом исследования внешнего механизма свертывания крови. Определяют время свертывания рекальцифицированной плазмы при добавлении к ней стандартного количества тканевого тромбопластина. Последний запускает свертывание путем активации фактора VII по внешнему пути.

Протромбиновое время лучше выражать в секундах, а не в процентах, так как между временем свертывания в тесте и процентным содержанием факторов протромбинового комплекса нет прямой арифметической зависимости.

При нормальном тромбиновом времени тест Квика отражает содержание в плазме не только протромбина (фактор II), но и всех других факторов, участвующих во внешнем механизме свертывания (VII, X, V). Дефицит этих факторов встречается чаще и развивается раньше, чем дефицит протромбина.

Из 4 факторов протромбинового комплекса, определяемых тестом Квика, 3 (VII, X и II) образуются в гепатоцитах при участии витамина К. Эти факторы, как и фактор IX, участвующий во внутреннем механизме свертывания, обозначаются как К-витаминозависимые. Синтез фактора V не зависит от витамина К.

Протромбиновое время удлиняется при наследственном дефиците любого из факторов протромбинового комплекса, а также при смешанной их недостаточности при лечении или отравлении антагонистами витамина К – кумаринами, фенилином, идандионами, варфарином, при нарушении поступления желчи в кишечнике и всасывания витамина К (механическая желтуха), при болезнях печени, в период новорожденности, при интенсивном потреблении факторов протромбинового комплекса или в процессе интенсивного внутрисосудистого свертывания крови, вследствие образования специфических антител.

Следует учитывать, что протромбиновое время существенно удлиняется лишь при снижении факторов протромбинового комплекса ниже 50% нормы. Для выявления умеренных форм дефицита этих факторов используются тесты с разведением исследуемой плазмы в 2 и 4 раза. Полученные результаты сравнивают со стандартной кривой разведения.

Диагностика геморрагических диатезов и тромбофилий завершается количественным определением дефицитных факторов.

Клинические ориентиры диагностики

Направленность и объем исследования системы гемостаза определяются:

1) целью исследования;

2) анамнестическими данными о возможной природе заболевания;

3) анализом клинической ситуации, в которой возникли те или иные нарушения гемостаза.

Цели исследования:

1) нозологическое или синдромное распознавание геморрагического диатеза, определение его тяжести;

2) выявление предтромботического состояния, сдвигов в системе гемостаза при тромбоэмболиях;

3) диагностика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

4) определение участия гуморального звена системы гемостаза в причинах локальных кровотечений, ишемий и инфарктов органов, а также органных нарушений микроциркуляции при шоковом легком, острой почечной недостаточности, поражении печени;

5) распознавание нарушений гемостаза при микротромбоваскулитах (болезни Шенлейна-Геноха, узловатой эритеме, гломерулонефрите), нарушениях гемодинамики и реологических свойств крови (недостаточности кровообращения, полицитемии и полиглобулиях, парапротеинемиях, синдромах повышенной вязкости, криоглобулинемии);

6) контроль за функцией органов и тканей, синтезирующих компоненты системы гемостаза, например печени и желчеотделения по уровню в плазме факторов V, II, VII, X и IX, синтезируемых гепатоцитами, состояния эндотелия по выработке в нем фактора Виллебранда, простациклина, эндотелиальных активаторов фибринолиза;

7) контроль эффективности гемостатической, заместительно трансфузионной и антитромботической терапии;

8) контроль за системой гемостаза в процессе применения крове– и плазмозаменяющих растворов, при проведении плазма– и цитафереза, гемосорбции, использовании аппаратов экстракорпорального кровообращения, гемодиализа, при протезировании сосудов и клапанов сердца;

9) контроль и своевременная коррекция системы гемостаза при нарушениях, связанных с воздействием на эту систему чужеродных веществ (бактериальных ферментов, змеиных ядов, продуктов деструкции тканей и клеток).

При расспросе больных врач может выявить данные, позволяющие уточнить наследственный или приобретенный характер заболевания, его наследование, выраженность у разных членов семьи, сочетание с другими генетическими дефектами.

Например, известны связи геморрагических диатезов с другими генетическими аномалиями: тромбоцитопатиями – с нарушениями пигментного обмена и аномалиями скелета, телеангиэктазиями (стойкое расширение поверхностных сосудов) – с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппарата, пролабированием клапанов сердца.

Необходимо уточнить связь нарушений гемостаза с различными патогенными воздействиями и фоновыми заболеваниями.

Особое значение имеет детально собранный геморрагический или тромбофилический анамнез: время появления и клинические особенности кровоточивости, склонность к тромбозам у больного и его родственников, причины их усиления, эффективность применявшегося лечения. Уточняют тип кровоточивости.

Объективное обследование больного

Большое значение имеет определение устойчивости микрососудов, времени кровотечения, нарушений свойств кожи (отсутствие пигментации, гиперэластоз), опорно-двигательного аппарата (кровоизлияния в полость сустава, ограничение подвижности в суставах, слабость связочного аппарата с разболтанностью суставов и частыми вывихами, укорочение сухожилий: гиперостозы (патологическое увеличение содержания костного вещества в неизмененной костной ткани), атрофия мышечных волокон), сердца (смещение митрального и трикуспидального клапанов). При осмотре больного врач отмечает наличие доброкачественных сосудистых опухолей, телеангиэктазий, а также парез микрососудов.

Определение типа кровоточивости

При различных геморрагических диатезах и синдромах проявления кровоточивости неодинаковы, в связи с чем большое значение имеет их типирование по данным анамнеза и обследования.

Выделяют 5 типов кровоточивости:

1) гематомный;

2) петехиально-пятнистый;

3) смешанный (синячково-гематомный);

4) васкулитно-пурпурный;

5) ангиоматозный.

При гематомном типе преобладают массивные, глубокие, напряженные и очень болезненные кровоизлияния в суставы, мышцы, под апоневрозы, в подкожную и забрюшинную клетчатку, а также в брюшину и субсерозную оболочку кишечника.

Крупные суставы деформированы, их контуры сглажены, подвижность часто ограниченна, мышцы конечностей в большей или меньшей степени атрофированы. Походка часто нарушена, бывает хромота, больные пользуются палками, костылями, колясками. Гематомы могут разрушать хрящевую и костную ткань, создавая на рентгенограмме картину, напоминающую костную опухоль (псевдоопухоли). Легко возникают гематомы в местах инъекций, особенно внутримышечных. Пробы на длительность кровотечения нормальны или почти нормальны.

Гематомный синдром часто комбинируется с сильными спонтанными посттравматическими, а также послеоперационными кровотечениями. Данные кровотечения по времени возникновения могут быть поздними, возникая не сразу после травмы или операции, а спустя несколько часов после них.

Изолированный гематомный тип кровоточивости характерен для гемофилии А и В.

Петехиально-пятнистый (синячковый) тип характеризуется появлением мелких безболезненных точечных или пятнистых, не напряженных и не расслаивающих ткани кровоизлияний на коже, часто сочетающихся с маточными кровотечениями, носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, реже – с кровоизлияниями в сетчатку глаза, в оболочки мозга и желудочными кровотечениями.

Кровотечения легко вызываются травмированием микрососудов: трением одежды, сжатием конечности манжетой (при измерении артериального давления) или резинками от чулок, а также подкожными инъекциями, легкими ушибами. Пробы на ломкость микрососудов (щипок, укол, манжеточная) в большинстве случаев положительны, время кровотечения обычно удлинено.

Тяжесть этого типа кровоточивости может быть от очень малой, когда больных беспокоит лишь пятнистость кожи, заставляющая даже летом закрывать одеждой руки и ноги, отказываться от посещения пляжей и бассейнов, до выраженной с развитием железодефицитной анемии и снижением трудоспособности. Особенно мучительны обильные маточные кровотечения, иногда требующие удаления матки, а также кровоизлияния в сетчатку глаза с потерей зрения, упорно повторяющиеся носовые и желудочные кровотечения, кровоизлияния в вещество головного мозга, а также в его оболочки.

Кровоточивость петехиально-пятнистого типа сопровождает тромбоцитопении и дисфункции тромбоцитов (тромбоцитопатии), а также ряд наследственных и вторичных гипо– и дисфибриногенемий, умеренный дефицит факторов V, VII, X и ХIII (более глубокий дефицит факторов VII и ХIII дает кровоточивость смешанного типа).

Смешанный (синячково-гематомный) тип кровоточивости обусловливает сочетание признаков двух описанных выше видов геморрагического синдрома, но имеет ряд качественных отличий. От гематомного отличается редким и нетяжелым поражением суставов, преобладанием гематом в подкожной и забрюшинной клетчатке, в брыжейке, субсерозной оболочке кишечника (иногда с развитием его непроходимости) и внутренних органах. От петехиально-пятнистого типа рассматриваемая форма отличается обширностью кровоподтеков, уплотнением кожи в местах геморрагического пропитывания. Эти кровоподтеки занимают как бы промежуточное место между синяками и гематомами. В других местах выявляются обычные мелкие кровоизлияния на коже.

При детальном изучении анамнеза в случае кровоточивости смешанного типа почти всегда мелкие кровоизлияния (особенно на месте инъекции, а также повторяющиеся необильные носовые кровотечения) предшествуют появлению гематом. Гематомы чаще немногочисленны, но могут быть очень обширными, приводить к тяжелой анемии.

Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости включает в себя возникновение на коже больного кровоизлияний, причиной которых являются воспалительные изменения в микрососудах и в ткани, расположенной вокруг сосудов. Данные изменения обусловлены иммунным поражением сосудов (геморрагический микротромбоваскулит Шенлейна-Геноха, узловатая эритема) или инфекциями (геморрагические лихорадки, вирусные и септические микроваскулиты).

Кровоизлияния появляются на фоне местных экссудативно-воспалительных изменений, поэтому элементы сыпи слегка возвышаются над уровнем кожи, имеют плотную структуру, иногда имеют ободок пигментированной инфильтрации, в некоторых случаях некротизируются, образуются корочки.

Элементы сыпи при ряде форм претерпевают медленное обратное развитие с длительным сохранением пигментации и остаточной инфильтрации. Часто процесс сопровождается другими иммунными, аллергическими или инфекционно-токсическими проявлениями: эритемой, крапивницей, отеком Квинке, лихорадкой, болями в суставах, ревматоидным синдромом, поражением почек (гломерулонефрит, иногда с нефротическим синдромом), кишечника (картина острого живота, мелена) и легких, увеличением селезенки. По всем этим признакам кровоточивость васкулитно-пурпурного типа легко отличить от других форм геморрагического синдрома.

Ангиоматозный тип бывает при сосудистых дисплазиях наследственного или приобретенного генеза – телеангиэктазии (болезни Рандю – Ослера, Луи – Барр, вторичные формы при циррозах печени) и микроангиоматозах. Он отличается упорными повторяющимися кровотечениями из дисплазированных сосудов, чаще – определенной локализации, без кровоизлияний в кожу, подкожную клетчатку и другие ткани.

Наиболее часты, обильны и опасны носовые кровотечения. Реже бывают обостряющиеся кровотечения из расширенных сосудов желудка, кишечника, мочевыводящих путей, легких.

При кровоточивости ангиоматозного типа лабораторное исследование не выявляет первичных нарушений в гуморальном звене системы гемостаза. Исключение составляют лишь редкие формы семейного геморрагического ангиоматоза с тромбоцитопенией, гигантские гемангиомы Казабаха-Мерритта с тромбоцитопенией.

Тромбоцитопении

Под тромбоцитопениями понимают группу заболеваний, характеризующихся понижением количества тромбоцитов ниже нормальных показателей (150 × 10⁹/л).

Понижение количества тромбоцитов связано как с их повышенным разрушением, так и со сниженным образованием.

Тромбоцитопении разделяются на наследственные и приобретенные формы.

Приобретенные формы тромбоцитопений дифференцируются по механизму повреждения мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппарата. Среди таких механизмов особое место занимают иммунные механизмы. Их развитие может характеризоваться целым рядом факторов, основными из которых являются: механическое повреждение тромбоцитов, замещение костного мозга опухолевой тканью, угнетение деления клеток костного мозга, повышенное потребление тромбоцитов, мутации, дефицит витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Выделяют 4 группы иммунных тромбоцитопений:

1) изоиммунные (аллоиммунные), при которых разрушение тромбоцитов связано с несовместимостью по одной из групповых систем крови либо обусловлено трансфузией реципиенту чужих тромбоцитов при наличии к ним антител или проникновением антител к ребенку от матери, предварительно иммунизированной антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка;

2) трансиммунные, при которых аутоантитела матери, страдающей аутоиммунной тромбоцитопенией, проникают через плаценту и вызывают тромбоцитопению у ребенка;

3) гетероиммунные, связанные с нарушением антигенной структуры тромбоцита под влиянием вируса или с появлением нового антигена;

4) аутоиммунные, при которых антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена.

Следует отметить, что у большинства больных как наследственной, так и приобретенной тромбоцитопенической пурпурой наблюдается аналогичная реакция костного мозга без увеличения селезенки.

Тромбоцитопении, обусловленные иммунными сдвигами, составляют большую часть всех тромбоцитопений. В детском возрасте, как правило, развивается гетероиммунная форма заболевания, а в более старшем возрасте преобладают аутоиммунные варианты. Антитела, принимающие непосредственное участие в развитии, могут быть направлены против различных клеток системы крови и кроветворения. Такими клетками являются тромбоциты, мегакариоциты или общий предшественник тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. По аналогии классифицируются и тромбоцитопении.

Аутоиммунный процесс называют идиопатическим, если причину аутоагрессии выявить не удается, и симптоматическим, если он является следствием другого, основного заболевания.

Идиопатические аутоиммунные тромбоцитопении Соотношение мужчин и женщин, страдающих указанной патологией, составляет примерно 1 : 1,5 при расчете на 100 000 населения. В большинстве случаев идиопатическая тромбоцитопения является аутоиммунной.

Механизм развития

В 1915 г. И. М. Франк предположил, что в основе болезни лежит нарушение созревания мегакариоцитов под влиянием какого-то фактора, предположительно находящегося в селезенке. В 1946 г. Дамешек и Миллер показали, что количество мегакариоцитов при тромбоцитопенической пурпуре не уменьшено, а даже увеличено. Они предположили, что нарушается отшнуровка тромбоцитов от мегакариоцитов. В 1916 г. Казнельсон предположил, что при тромбоцитопенической пурпуре повышается интенсивность разрушения тромбоцитов в селезенке. Многие годы более популярной была гипотеза Франка.

Однако исследования установили, что продолжительность жизни тромбоцитов при любом типе тромбоцитопенической пурпуры остро уменьшается. В норме продолжительность существования данных форменных элементов крови составляет 7–10 суток, а при развитии патологии – всего несколько часов.

При дальнейших исследованиях было выявлено, что в большем проценте случаев тромбоцитопений содержание кровяных пластинок, формирующихся в единицу времени, не уменьшается, как предполагали раньше, а значительно возрастает по сравнению с нормальным их количеством – в 2–6 раз. Увеличение количества мегакариоцитов и тромбоцитов связано с увеличением количества тромбоцитопоэтинов (факторов, способствующих формированию и росту указанных выше клеток крови) в ответ на снижение количества тромбоцитов.

Число функционально полноценных мегакариоцитов не уменьшено, а увеличено. Большое количество молодых мегакариоцитов, быстрое отщепление тромбоцитов от мегакариоцитов и быстрый их выход в кровоток создают ошибочное впечатление, что функция мегакариоцитов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре нарушается.

При наследственных формах тромбоцитопенической пурпуры продолжительность жизни тромбоцитов укорачивается в результате дефекта в строении их мембраны или в результате дефекта энергетического обмена в них. При иммунных тромбоцитопениях разрушение тромбоцитов происходит вследствие воздействия на них антител.

Процесс образования мегакариоцитов нарушается, как правило, если количество антител против тромбоцитов чрезмерно велико либо если образующиеся антитела направляют свое действие против мегакариоцитарного антигена, который отсутствует на мембране тромбоцитов.

Определение антитромбоцитарных антител (антител против тромбоцитов) сопряжено с большими методическими трудностями, что обусловило большинство расхождений в классификациях тромбоцитопений. Так, во многих работах болезнь Верльгофа делят на две формы: иммунную и неиммунную. Для доказательства иммунной формы болезни Верльгофа определяют тромбоагглютинины сыворотки (вещества, способствующие «склеиванию» тромбоцитов). Однако при иммунных тромбоцитопениях антитела в большинстве случаев прикрепляются на поверхности тромбоцитов, нарушая тем самым их функцию и приводя к их гибели. При всем этом антитела не вызывают агглютинации тромбоцитов. Метод тромбоагглютинации позволяет определить только антитела, вызывающие агглютинацию («склеивание») тромбоцитов при смешивании сыворотки больного с кровью донора. Нередко «склеивание» возникает при воздействии не только исследуемой, но и контрольной сыворотки. Это связано со способностью тромбоцитов агрегировать (образовывать различного размера агрегаты), и их агрегация практически неотличима от агглютинации. В связи с этим оказалось невозможным использовать для определения антитромбоцитарных антител не только тромбоагглютинацию, но и прямую и непрямую пробы Кумбса.

Тест Штеффена широко использовали для определения антител против тромбоцитов, однако его чувствительность оказалась незначительной. Результаты часто оказывались ложноположительными и при использовании донорской сыворотки и сыворотки больных с другими заболеваниями.

За последние годы были предложены новые, более чувствительные и более надежные, пробы для определения антител против тромбоцитов (антитромбоцитарных антител). Часть методов основана на определении способности антител сыворотки больного повреждать тромбоциты здоровых людей, а также на определении продуктов распада тромбоцитов. У 65% больных тромбоцитопенической пурпурой в сыворотке обнаруживаются антитела, относящиеся к классу IgG. Установлено также, что эти антитела можно выделить из экстрактов селезенки, удаленной у больного тромбоцитопенической пурпурой. Все эти методы определяют лишь антитела, присутствующие в сыворотке крови, что, во-первых, снижает чувствительность, так как в сыворотке далеко не у всех больных имеются антитела, а во-вторых, не позволяет дифференцировать алло– и аутоантитела.

Наибольший интерес представляет метод Диксона. В основе данного метода лежит количественное определение антител, расположенных на мембране тромбоцитов. В норме на мембране тромбоцитов содержится определенное количество иммуноглобулина класса G. При иммунных тромбоцитопениях его количество возрастает в несколько десятков раз.

Метод Диксона представляет большую информативную ценность, но он более трудоемок и не может использоваться в широкой практике. К тому же существует определенная нижняя граница количества тромбоцитов, при которой можно исследовать антитела на их поверхности. При очень низких цифрах метод Диксона неприемлем.

С целью исследования антитромбоцитарных антител рекомендуется использовать иммунофлюоресцентный метод. В данной методике используется параформальдегид, который гасит неспецифическое свечение, образующееся при образовании комплексов «антиген + антитело», оставляя лишь связанное с антитромбоцитарными антителами.

При помощи всех перечисленных методов на поверхности тромбоцитов у большинства больных тромбоцитопенической пурпурой выявляются антитромбоцитарные антитела.

В таком органе, как селезенка, вырабатывается основное количество всех тромбоцитов человеческого организма.

Клиника

Болезнь иногда начинается внезапно, протекает либо с обострениями, либо склонна к затяжному течению.

В некоторых классификациях используется традиционная терминология в определении различных форм тромбоцитопенической пурпуры: ее делят на острую и хроническую. Под хронической формой идиопатической тромбоцитопении подразумевается по существу аутоиммунная, а под острой формой – гетероиммунная тромбоцитопения. Указанную терминологию нельзя признать удачной, поскольку первые клинические проявления заболевания не позволяют отнести конкретный случай идиопатической тромбопенической пурпуры к определенной форме.

Идиопатическая форма болезни развивается без явной связи с каким-либо предшествующим заболеванием, а симптоматические формы наблюдаются при хроническом лимфолейкозе, миеломной болезни, хроническом активном гепатите, системной красной волчанке, ревматоидном артрите. Идиопатическая и симптоматическая тромбоцитопении часто протекают одинаково, но их формы все-таки оказывают определенное влияние на клиническую картину.

Тромбоцитопенический геморрагический синдром характеризуется кожными кровоизлияниями и кровотечениями из слизистых оболочек. Кожные кровоизлияния чаще наблюдаются на конечностях и туловище, главным образом по передней поверхности. Часто бывают кровоизлияния в местах инъекций. Мелкие кровоизлияния чаще возникают на ногах. Кровоизлияния бывают иногда на лице, в конъюнктиве, на губах. Появление таких кровоизлияний считается серьезным симптомом, свидетельствующим о возможности кровоизлияний в головной мозг.

Кровотечения в случае удаления зубов возникают не всегда, начинаются сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней. Однако после остановки они, как правило, не возобновляются, чем и отличаются от обостряющихся кровотечений при гемофилиях.

Пробы на ломкость капилляров часто оказываются положительными.

Увеличение селезенки не характерно для идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и бывает при некоторых симптоматических формах аутоиммунной тромбоцитопении, связанных с гемобластозами, лимфолейкозом, хроническим гепатитом и другими заболеваниями. Нередко селезенка увеличена и у больных, у которых тромбоцитопения сочетается с аутоиммунной гемолитической анемией. Увеличение печени не свойственно тромбоцитопении. У некоторых больных в период обострения болезни слегка увеличиваются лимфатические узлы, особенно в области шеи, температура становится субфебрильной (до 38°С). Лимфаденопатия (поражение лимфатических узлов), артралгический синдром (боли в суставах) и ускорение СОЭ требуют исключения системной красной волчанки, которая может начинаться с аутоиммунной тромбоцитопении.

В общем анализе периферической крови отмечается снижение количества тромбоцитов (в некоторых случаях до полного их исчезновения) при нормальном или повышенном содержании плазменных факторов свертывания. Вряд ли можно говорить о критической цифре тромбоцитов, при которой появляются признаки геморрагического диатеза. Эта цифра зависит от функционального состояния тромбоцитов. Если содержание тромбоцитов превышает 50 × 10⁹/л, то геморрагический диатез наблюдается редко.

Часто обнаруживаются морфологические изменения в тромбоцитах, такие как увеличение их размеров, появление клеток голубого цвета. Иногда бывают и малые формы пластинок, отмечается их пойкилоцитоз. Уменьшается количество тромбоцитов отростчатой формы, которые можно визуализировать при фазовоконтрастной микроскопии.

Содержание эритроцитов и гемоглобина в некоторых случаях не отличается от такового при отсутствии патологии. Иногда наблюдается постгеморрагическая анемия. У ряда больных тромбоцитопения аутоиммунного генеза протекает в совокупности с аутоиммунной гемолитической анемией. Морфология эритроцитов зависит от того, имеется ли у больного анемия и какого она происхождения. Увеличение количества ретикулоцитов в крови зависит от интенсивности кровопотери или гемолиза (разрушения эритроцитов). Содержание лейкоцитов у большинства больных – нормальное или несколько увеличенное.

Лейкопения (снижение количества лейкоцитов) наблюдается при сочетанном поражении 2 или 3 ростков кроветворения. В некоторых случаях возможна эозинофилия (увеличение количества эозинофилов).

У преобладающей части больных с рассматриваемой патологией увеличено количество мегакариоцитов в костном мозге. Иногда оно остается в пределах нормы. Лишь при обострении болезни временно снижается количество мегакариоцитов вплоть до полного их исчезновения. Часто обнаруживаются увеличенные мегакариоциты. Иногда в костном мозге обнаруживается раздражение красного ростка, связанное с кровотечением или повышенным разрушением эритроцитов.

При гистологическом исследовании костного мозга в большинстве случаев обнаруживается нормальное соотношение между жиром и кроветворной тканью. Количество мегакариоцитов обычно увеличивается.

Время кровотечения часто бывает удлиненным. Ретракция кровяного сгустка уменьшена. Свертываемость крови у большинства больных нормальная. Нередко при аутоиммунной тромбоцитопении наблюдаются функциональные нарушения тромбоцитов.

Диагностика заболевания основывается на особенностях клинической картины и лабораторных тестах. Прежде всего исключаются аплазия кроветворения, гемобластоз, болезнь Маркиафавы – Микели, витамин В₁₂-дефицитная анемия, метастазы рака, для чего производят стернальную пункцию (пункцию грудины), трепанобиопсию костного мозга, исследуют гемосидерин в моче.

При болезни Маркиафавы – Микели в костном мозге в результате мутации образуются тромбоциты, эритроциты и лейкоциты с неполноценной мембраной, легко разрушающиеся в периферической крови под влиянием определенных веществ. Несмотря на тромбоцитопению, иногда выраженную при этой болезни, кровоточивость наблюдается редко, имеется склонность к тромбозам.

Тромбоцитопения в сочетании с анемией наблюдается при дефиците витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. Тромбоцитопения при этом чаще выражена нерезко, и за крайне редким исключением кровоточивости у больных нет.

Особую группу составляют тромбоцитопении потребления, которые являются довольно частыми спутниками тромбозов и ДВС-синдрома. Эти процессы вызывают интенсивную убыль из циркуляции тромбоцитов и фибриногена. В большинстве случаев анамнез и данные обследования позволяют определить симптоматическую тромбоцитопению, но возможны и большие диагностические трудности. Тромбоцитопенический синдром на определенном этапе может быть единственным проявлением скрытого тромбоза или ДВС-синдрома. Происхождение дефицита кровяных пластинок уточняют в ходе динамического наблюдения за больными и лечения.

В дифференцировке форм в группе наследственных и иммунных тромбоцитопений семейный анамнез в некоторых случаях может оказать незаменимую помощь, однако иногда, особенно при рецессивно наследуемых формах, обследуемый больной остается единственным человеком, страдающим этой болезнью в семье.

Немаловажную помощь для правильной постановки диагноза наследственной тромбоцитопенической пурпуры оказывают морфологическое исследование тромбоцитов, определение их величины, структуры, функциональных свойств, а также другие лабораторные и клинические проявления наследственной патологии, присущие некоторым формам тромбоцитопатии с тромбоцитопеническим синдромом.

Функциональное состояние тромбоцитов нарушается как при наследственных, так и при иммунных формах тромбоцитопенической пурпуры, поскольку антитела не только укорачивают продолжительность жизни тромбоцитов, но и нарушают их функциональную активность.

Число мегакариоцитов при исследовании костного мозга в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы или повышено, лишь изредка в периоды обострения болезни или при ее особо тяжелых формах оно уменьшено.

Таким образом, диагностика аутоиммунной тромбоцитопении основывается на следующих признаках:

1) отсутствие симптомов болезни в раннем детстве;

2) отсутствие морфологических и лабораторных признаков наследственных форм тромбоцитопении;

3) отсутствие клинических или лабораторных признаков болезни у кровных родственников;

4) эффективность глюкокортикостероидной терапии достаточными дозами;

5) обнаружение, если это возможно, антитромбоцитарных антител.

Об аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре косвенно свидетельствуют сочетание тромбоцитопении с аутоиммунной гемолитической анемией, выявление антиэритроцитарных антител (антител против эритроцитов). Однако отсутствие признаков гемолитической анемии не исключает аутоиммунного происхождения тромбоцитопении.

Во всех случаях аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры следует исключить симптоматические формы, связанные с системной красной волчанкой, хроническим лимфолейкозом, хроническим гепатитом в фазе обострения или рядом других заболеваний.

Лечение аутоиммунных тромбоцитопений любого происхождения складывается из применения глюкокортикостероидных гормонов, удаления селезенки и лечения иммунодепрессантами.

Лечение всегда начинают с назначения преднизолона в средней дозе 1 мг/кг в сутки. В тяжелых случаях эта доза может оказаться недостаточной, тогда через 5–7 дней ее повышают в 1,5–2 раза. Эффект терапии обычно проявляется в первые дни лечения. Вначале исчезает геморрагический синдром, затем начинается увеличение количества тромбоцитов. Лечение продолжается до получения полного эффекта. Затем начинают снижать дозы и постепенно, медленно отменяют глюкокортикостероиды.

В ряде случаев всего один такой курс гормональной терапии может привести к окончательному излечению. Однако чаще после отмены гормонов или даже при попытке снизить дозу наступает рецидив (обострение заболевания), требующий возврата к исходным высоким дозам препарата. Приблизительно у 10% больных эффект глюкокортикостероидной терапии вообще отсутствует или оказывается неполным: кровоточивость прекращается, а тромбоцитопения остается.

При неполном и нестабильном эффекте лечения глюкокортикостероидными гормонами (обычно через 3–4 месяца от начала терапии) возникают показания к удалению селезенки или назначению иммунодепрессантов. Более чем у 75% больных с аутоиммунной тромбоцитопенией удаление селезенки приводит к практическому выздоровлению, особенно если глюкокортикостероидные гормоны дают хороший, но нестойкий эффект. Результаты удаления селезенки лучше тогда, когда нормализация тромбоцитов наступает от небольшой дозы преднизолона. Улучшение после удаления селезенки бывает стойким практически всегда, если в первые дни после операции содержание тромбоцитов повышается до 1000 × 10⁹/л и более.

Удаление селезенки обычно производят на фоне глюкокортикостероидной терапии, причем за 4–5 дней до операции дозу преднизолона повышают, с тем чтобы уровень тромбоцитов стал по возможности нормальным или субнормальным. За 1–2 дня до операции независимо от того, удалось или не удалось нормализовать уровень тромбоцитов, дозу преднизолона удваивают. В связи с более быстрой элиминацией (выведением) из организма преднизолона, введенного внутримышечно, следует назначать дозу преднизолона, в 2 раза большую, чем при приеме внутрь, при внутривенном введении доза препарата должна быть в 3 раза больше. Таким образом, в день операции следует вводить внутримышечно преднизолон в дозе, превышающей исходную в 4 раза. Это обеспечивает улучшение гемостаза во время и после вмешательства. С 3-го дня после удаления селезенки дозу преднизолона быстро снижают и к 5–6-му дню послеоперационного периода доводят до исходной, а затем в зависимости от эффекта операции начинают медленное снижение дозы и постепенную отмену глюкокортикостероидных гормонов. При уменьшении количества тромбоцитов на фоне снижения преднизолона его интенсивность замедляют.

Даже при неэффективном удалении селезенки более чем у половины больных кровоточивость исчезает, хотя уровень тромбоцитов остается низким. У части из них наблюдается отсроченный эффект операции – медленное повышение уровня тромбоцитов в последующие 5–6 месяцев и более. Нередко после удаления селезенки проявляется терапевтическое действие ранее неэффективных глюкокортикостероидов, причем удается долго использовать прерывистые курсы сравнительно малых доз гормонов.

Наибольшие трудности в терапевтическом плане представляют собой больные аутоиммунными тромбоцитопениями после неэффективного удаления селезенки, у которых возврат к гормональной терапии оказывается безрезультатным или дает временный и нестойкий эффект даже при применении высоких доз гормонов. Этим больным показана терапия цитостатическими иммунодепрессантами в сочетании с глюкокортикостероидными гормонами. Эффект иммунодепрессивной химиотерапии проявляется через 1,5–2 месяца, после чего постепенно отменяют глюкокортикостероидные гормоны.

В качестве иммунодепрессантов применяют имуран (азатиоприн) по 2–3 мг/кг в сутки, продолжительность курса – до 3–5 месяцев; циклофосфан (циклофосфамид) по 200 мг/сут (чаще – 400 мг/сут), на курс – около 6–8 г; винкристин – по 1–2 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю, продолжительность курса – 1,5–2 месяца. Винкристин имеет некоторое преимущество перед другими иммунодепрессантными препаратами, но он иногда вызывает полиневриты.

При симптоматических аутоиммунных тромбоцитопениях, осложняющих системную красную волчанку и другие диффузные болезни соединительной ткани, гемобластозы, лечение иммунодепрессантами начинают рано, спленэктомию производят обычно только при неэффективности цитостатических средств и выраженном геморрагическом синдроме, иногда по жизненным показаниям. Указанная тактика касается только тяжелых форм болезней соединительной ткани. При стертых формах болезни, особенно у молодых людей, более рациональным является удаление селезенки с последующим лечением цитостатическими средствами при отсутствии эффекта от операции и применения глюкокортикостероидных гормонов.

Применение иммунодепрессантов до удаления селезенки в случае аутоиммунной тромбоцитопении является нерациональным. Цитостатическое лечение требует индивидуального подбора эффективного препарата, так как никаких критериев, позволяющих предвидеть действенность определенного средства, нет. При этом больным врачи назначают достаточно большие дозы цитостатиков и гормональных препаратов в течение длительного промежутка времени. Такое лечение резко ухудшает условия для последующего удаления селезенки, без которой не удается обойтись более чем у половины больных. Эффективность лечения с использованием иммунодепрессантов значительно ниже, чем удаление селезенки. Наконец, у детей и молодых людей цитостатическое лечение чревато мутагенным эффектом (возникновением мутаций различного характера), бесплодием или патологией в потомстве. Исходя из этих соображений удаление селезенки следует считать средством выбора при лечении идиопатической тромбоцитопении, а цитостатическое лечение – «методом отчаяния» при неэффективной спленэктомии.

Лечение приобретенных тромбоцитопений неиммунной природы состоит в терапии основного заболевания.

Симптоматическое лечение геморрагического синдрома при тромбоцитопении включает местные и общие гемостатические средства. Рационально применение аминокапроновой кислоты, эстрогенов, прогестинов, адроксона и других средств.

Местно, особенно при носовых кровотечениях, широко используют гемостатическую губку, окисленную целлюлозу, адроксон, местную криотерапию, аминокапроновую кислоту.

Гемотрансфузии (переливание крови), особенно массивные, резко снижают агрегационные свойства тромбоцитов, что нередко приводит к усугублению тромбоцитопенической пурпуры в связи с потреблением молодых клеток в микротромбах. Показания к гемотрансфузиям строго ограничены, причем переливают только отмытые эритроциты, подобранные индивидуально. При всех разновидностях аутоиммунных тромбоцитопений вливание тромбоцитов не показано, так как оно грозит усугублением тромбоцитолиза («расплавления» тромбоцитов).

Больные должны тщательно исключить из употребления все вещества и медикаменты, нарушающие агрегационные свойства тромбоцитов.

Аутоиммунная тромбоцитопения у беременных

Беременность в большинстве случаев не обостряет аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру, но тромбоцитопения может повлиять на ее течение. 33% беременностей у больных тромбоцитопенией заканчиваются самопроизвольным выкидышем. Однако у большинства женщин беременность при тромбоцитопениях протекает нормально и в родах, если принимаются необходимые меры, кровотечения бывают редко. Значительная опасность грозит ребенку, у которого еще во внутриутробном периоде нередко бывают признаки разрушения тромбоцитов антителами матери, проникшими в детский организм через плаценту.

При спокойном течении тромбоцитопении без выраженных признаков геморрагического диатеза в большинстве случаев удается воздержаться от применения глюкокортикостероидных гормонов, угрожающих развитием патологии коры надпочечников у ребенка. В родах в этих случаях целесообразно применение преднизолона. Его можно назначить за несколько дней до предполагаемых родов, особенно если ранее глюкокортикостероидные гормоны давали хороший, хотя и нестойкий, эффект. После родов дозу преднизолона можно снизить под контролем количества тромбоцитов. В связи с тем что антитела могут содержаться в молоке и частично всасываться, рекомендуется избегать грудного вскармливания. Вопрос об удалении селезенки в этих случаях решается так же, как и у других больных тромбоцитопенической пурпурой.

Существует мнение, что для профилактики тяжелых травм у ребенка, которые в дальнейшем могут угрожать развитием тромбоцитопении, целесообразно прибегать к кесареву сечению.

В самых тяжелых случаях тромбоцитопенической пурпуры, не поддающихся в предродовой период лечению адекватными дозами преднизолона, с выраженной кровоточивостью у женщины, может возникнуть вопрос одновременно о двух операциях – о кесаревом сечении и удаление селезенки. Однако опасность такого вмешательства, несомненно, велика.

Особенности течения и лечения тромбоцитопенической пурпуры при тиреотоксикозе

Имеется ряд сообщений о сравнительно частом сочетании тромбоцитопенической пурпуры и тиреотоксикоза. Разногласия касаются связи между этими двумя заболеваниями – является ли тромбоцитопения следствием тиреотоксикоза или это два следствия одной причины. Описаны тромбоцитопения, возникшая на фоне выраженного тиреотоксикоза, а также случаи, когда оба процесса возникали одновременно. Клинические проявления тромбоцитопении могут варьировать от нерезко выраженных до тяжелых.

В некоторой литературе имеются данные об эффективности лечения преднизолоном тромбоцитопенической пурпуры на фоне тиреотоксикоза, описаны случаи успешного удаления селезенки. Кроме того, имеется информация об излечении тромбоцитопенической пурпуры после ликвидации тиреотоксикоза. Описаны случаи неполного эффекта от удаления селезенки, а выздоровление от тромбоцитопенической пурпуры наступало после удаления щитовидной железы или лечения радиоактивным йодом.

Хотя имеются серьезные основания предполагать аутоиммунный механизм тромбоцитопении при тиреотоксикозе, не исключается, что она может быть гетероиммунной.

Изоиммунная неонатальная антигеноконфликтная тромбоцитопения

При возникновении несовместимости антитромбоцитарных антигенов матери и ребенка у последнего может развиваться изоиммунная антигеноконфликтная тромбоцитопения.

Частота встречаемости составляет 1 случай на 5000 новорожденных. Отличительной особенностью антигеноконфликтной тромбоцитопении от гемолитической анемии новорожденных является то, что она может проявляться в отличие от последней уже при первой беременности.

Клиническая симптоматика заболевания может появляться уже в первые несколько часов после рождения. Появляются мелкие кровоизлияния на конечностях, а иногда и обширные кровоподтеки. В некоторых случаях наблюдалось кровотечение из пищеварительного тракта. В литературе описаны случаи кровоизлияния в головной мозг.

Количество тромбоцитов снижается сразу после рождения. У большинства детей с материнскими антителами количество тромбоцитов снижается до 50–30 × 10⁹/л. Иногда количество тромбоцитов становится нормальным через 2–3 дня, но может остаться сниженным до 2–3 недель. Количество мегакариоцитов – нормальное или увеличенное. В сыворотке матери можно выявить антитела, вызывающие агглютинацию («склеивание») тромбоцитов ребенка. Чаще бывает иммунизация матери антигеном, расположенным на поверхности тромбоцитов ребенка или его отца, но отсутствующим у матери.

Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с тромбоцитопенией новорожденных, связанной с проникновением материнских аутоантител.

Лечение – симптоматическое. Глюкокортикостероидные гормоны несколько уменьшают разрушение тромбоцитов. В некоторых случаях помогает обменное переливание тромбоцитов.

Трансиммунная неонатальная тромбоцитопения, связанная с проникновением материнских аутоантител

Эта форма тромбоцитопенической пурпуры наблюдается у новорожденных, родившихся от матерей с аутоиммунной тромбоцитопенией. У 34–75% таких детей в результате проникновения аутоантител через плаценту непосредственно после рождения снижается уровень тромбоцитов.

Клиническая картина болезни зависит от степени снижения уровня тромбоцитов. В большинстве случаев оно остается лабораторным симптомом, не дающим клинических проявлений. Если снижение количества тромбоцитов значительное, то у детей наблюдаются мелкие кровоизлияния, синяки, редко – кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Крайне редким проявлением данной патологии является кровоизлияние в головной мозг. Пурпура у ребенка может развиться через несколько часов после рождения, но чаще – через 2–3 дня.

Следует отметить, что чем тяжелее тромбоцитопеническая пурпура у матери, тем больше риск возникновения тромбоцитопении у ребенка. Предшествующее удаление селезенки, даже успешное, не всегда предотвращает тромбоцитопению у новорожденного.

Лечение в большинстве случаев не требуется. Клинические признаки болезни постепенно исчезают. При тяжелых формах показаны обменные переливания тромбоцитов. Эффективность глюкокортикостероидных гормонов спорная.

Гетероиммунные тромбоцитопении

Под термином «гетероиммунные тромбоцитопении» расценивают такие тромбоцитопении, при которых антитела вырабатываются против чужого антигена, расположенного на поверхности тромбоцитов. Примером чужеродного антигена являются лекарства, вирусы, также возможно развитие тромбоцитопении в результате изменения антигенной структуры тромбоцитов, под влиянием вирусного воздействия.

Гаптеновые тромбоцитопении, обусловленные воздействием лекарственных препаратов

Впервые данное заболевание было описано в 1865 г. Випан, затем в 1926 г. Розенталь описали кровоточивость после приема хинина. Со временем был установлен ряд лекарств, которые довольно часто развивают гаптеновую тромбоцитопению: хинидин, дигитоксин, сульфаниламидные препараты, рифампицин, гипотиазид, соли золота.

Клиническая картина заболевания обычно развивается на 2–3-и сутки после начала приема лекарства, первыми признаками являются мелкие кровоизлияния, носовые и маточные кровотечения. Количество тромбоцитов снижается до единичных в препарате. Обычно количество мегакариоцитов – в пределах нормы, в некоторых случаях оно повышается. Также возможно резкое снижение количества мегакариоцитов в костном мозге.

У большинства больных через 3–4 дня после отмены лекарства количество тромбоцитов начинает увеличиваться.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, однако в период снижения количества тромбоцитов возможно формирование кровоизлияния в головной мозг.

Лечение в большинстве случаев не требуется. Необходимо отменить все лекарства, которые могут быть гаптенами. Иногда приходится проводить обменные переливания тромбоцитов после плазмафереза.

Гетероиммунные тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией

Обратимые гаптеновые тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией, наблюдаются чаще у детей. Они возникают обычно через 2–3 недели после начала вирусной инфекции. Как правило, заболевание начинается после перенесенных кори, ветряной оспы, краснухи. В более редких случаях гетеро-иммунные тромбоцитопении развиваются на фоне гриппа и аденовирусной инфекции. Иногда тромбоцитопению легкой степени тяжести вызывают инфекционный мононуклеоз, а также вакцинация.

В большинстве случаев заболевания формируется иммунный механизм разрушения тромбоцитов. Во-первых, происходит фиксация вируса на поверхности тромбоцитов, что приводит к разрушению клеток под влиянием антивирусных антител. Во-вторых, имеется вероятность изменения антигенной структуры тромбоцитов под влиянием вирусного агента. Кроме того, возможно разрушение тромбоцитов в результате их агрегации вокруг вируса или другого патогенного микроба, соединенного с антителами. При инфекционном мононуклеозе под влиянием вируса изменяется структура лимфоцитов, что обусловливает выработку антител против собственных клеток организма.

Тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией, начинаются остро и проявляются мелкими кровоизлияниями, синяками, желудочными и почечными кровотечениями. Количество тромбоцитов снижается до 20 × 10⁹/л и ниже. Обнаруживаются крупные тромбоциты. Количество мегакариоцитов увеличивается. Продолжительность жизни тромбоцитов укорачивается, а образование тромбоцитов в единицу времени увеличивается.

Гормональное лечение назначают тогда, когда есть выраженные клинические проявления болезни и резкое снижение уровня тромбоцитов. Переливания тромбоцитов у большинства больных неэффективны, но описаны единичные случаи, когда переливание больших количеств тромбоцитов приводило к положительному результату.

Прогноз у большинства больных хороший. Полное выздоровление наступает через 2,5–4 недели. Если болезнь принимает хроническое течение и периодически обостряется, то можно думать не о гетероиммунной, а об аутоиммунной форме рассматриваемой патологии.

Тромбоцитопатии

Тромбоцитопатии представляют собой обширную группу заболеваний, возникающих в результате качественной неполноценности и нарушения функции кровяных пластинок – тромбоцитов. Данная патология является довольно распространенной. Именно с ней связано большинство кровоизлияний, менструальных кровотечений неясного происхождения, десневых и носовых кровотечений, продолжительных подтеканий крови после удаления зубов, при порезах. Такая кровоточивость при сниженном или нормальном содержании тромбоцитов в крови и малоизмененной коагулограмме всегда должна наводить врача на мысль о качественной неполноценности кровяных пластинок.

Среди наследственных геморрагических диатезов регистрируемые тромбоцитопатии занимают по частоте первое место – 36% от общего числа больных. При активном выявлении легких форм заболеваний такой природы этот показатель доходит до 60–65%.

Помимо наследственных форм, часто встречаются всевозможные вторичные нарушения функции тромбоцитов, обусловленные гемобластозами, болезнями печени и почек, токсическими и лекарственными воздействиями, массивными переливаниями крови, ДВС-синдромом, активизацией фибринолиза и многими другими причинами.

Распознавание и дифференцировка тромбоцитопатии базируются на комплексном исследовании гемостаза, функций кровяных пластинок, оценке содержания в них и реакции освобождения тромбоцитарных факторов и гранул, определении числа, размера, морфологии и ряда других свойств этих клеток, а также мегакариоцитов.

Классификация тромбоцитопатий

А. Наследственные и врожденные формы.

1. Формы с преимущественным нарушением агрегационной функции (дизагрегационные).

1.1. Формы с сохраненной «реакцией освобождения»:

а) с развернутым нарушением агрегационной функции: (тромбоцитоастения (тромбастения) Гланцманна I и II типов (молекулярный маркер: отсутствие в мембране гликопротеинов); эссенциальная атромбия; другие формы);

б) парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии: (с изолированным нарушением коллаген-агрегации без макроцитоза и других нарушений; аномалия Мея – Хегглина; формы с изолированным нарушением АДФ– и (или) тромбин-агрегации; аномалия Пирсона-Стоба; при наследственной афибриногенемии; другие формы).

1.2. Формы с нарушением «реакции освобождения» и второй фазы агрегации – аспириноподобный синдром, эссенциальная атромбия II типа.

1.3. Болезни недостаточного накопления (недостаточного хранения гранул и их компонентов):

а) с недостатком плотных телец I типа и их компонентов – АДФ, серотонина, адреналина: с альбинизмом (синдром Хержманского – Пудлака); с аплазией лучевой кости; при синдроме Чедиака – Хигаси; формы без альбинизма и аномалий скелета (синдром «серых тромбоцитов»);

б) с недостатком плотных телец II типа (белковых) и их компонентов – фактора 4 (антигепаринового) и его носителя, тромбоглобулина, ростового фактора;

в) с изолированным нарушением хранения лизосом и кислых гидролаз.

2. Формы с преимущественным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену и стеклу (без патологических изменений физиологических видов агрегации).

2.1. Формы с нарушенной ристоцетин-агрегацией:

1) плазменного генеза – болезнь Виллебранда (основная форма, обусловленная парезом синтеза фактора Виллебранда, и некоторые вариантные формы);

2) диспластического тромбоцитарного генеза – макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара – Сулье (молекулярный маркер: дефицит гликопротеина 1);

3) плазменно-пластиночного генеза (синдром Виллебранда – Юргенса).

2.2. Формы с нормальной ристоцетин-агрегацией:

1) некоторые молекулярные варианты болезни Виллебранда;

2) формы с изолированным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену.

3. Формы с дефицитом и снижением доступности фактора (без существенного нарушения адгезивно-агрегационной функции).

3.1. С генетически обусловленным дефицитом фактора 3 – врожденные дефицитные тромбопатии.

3.2. С нарушением доступности (освобождения) фактора 3 при адгезии и агрегации – функциональные тромбопатии.

4. Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими дефектами.

4.1. При иммунных нарушениях – синдром Вискотта – Олдрича (с микротромбоцитопенией).

4.2. При ферментопатиях – гликогенозы I и II типа.

4.3. При дисплазиях соединительной ткани: синдромы Элерса-Данло, Марфана, пролабирование клапанов сердца, гиперэластоз кожи, ангиодисплазия желудка, телеангиэктазии и артериовенозные соустья.

4.4. При врожденных пороках сердца.

5. Недостаточно идентифицированные формы.

5.1. Средиземноморская макротромбоцитопатическая тромбоцитопения с врожденным нефритом и глухотой.

5.2. Тромбоцитопеническая тромбоцитоастения.

5.3. Другие формы.

Б. Приобретенные тромбоцитопатии.

1. При гемобластозах:

а) дизагрегационные гипорегенераторные;

б) формы потребления (при развитии ДВС-синдрома);

в) смешанного типа.

2. При миелопролиферативных заболеваниях и эссенциальной тромбоцитемии.

3. При витамин В₁₂-дефицитной анемии.

4. При уремии (нарушение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, доступности фактора 3, реже – ретракции сгустка).

5. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени (нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов вследствие метаболических нарушений, секвестрация тромбоцитов в портальной системе, потребление кровяных пластинок при развитии ДВС-синдрома).

6. При других видах ДВС-синдрома и активации фибринолиза – быстрое потребление тромбоцитов и блокада их функций продуктами расщепления фибриногена.

7. Блокада тромбоцитов макро– и парапротеинами (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема).

8. При цинге.

9. При гормональных нарушениях.

10. Лекарственные и токсического происхождения (при лечении ацетилсалициловой кислотой, пиразолоновыми производными, бутазолидинами, бруфеном, β-адреноблокаторами, дипиридамолом, большими дозами папаверина и некоторыми антибиотиками – карбенциллином, пенициллином, транквилизирующими средствами, мочегонными препаратами, нитрофуранами, антигистаминными препаратами, цитостатиками и другими средствами).

11. При лучевой болезни.

12. При массивных переливаниях крови.

13. При больших тромбозах и гигантских ангиомах (тромбоцитопатия потребления).

Многие из перечисленных выше тромбоцитопатий могут сопровождаться более или менее выраженной (постоянной или перемежающейся) тромбоцитопенией, а также снижением активности фактора 3 этих клеток. Оба эти нарушения отражаются в диагнозе.

Иногда трудно установить последовательность тромбоцитопатии и тромбоцитопении в формулировке диагноза, т. е. какое из представленных нарушений является преобладающим. Для правильной постановки диагноза для врача существуют следующие положения.

1. К тромбоцитопатиям относятся все формы нарушений гемостаза, при которых в процессе клинического обследования определяются стабильные (в случае наследственно обусловленной патологии – генетически обусловленные) нарушения тромбоцитов функционального, морфологического и биохимического характера. При этом указанные нарушения не проходят даже в случае нормализации числа тромбоцитов в единице объема крови.

2. Тромбоцитопатии характеризуются тем, что клинические проявления геморрагического синдрома не соответствуют степени тромбоцитопении.

3. Патология тромбоцитов, имеющая наследственный характер, т. е. обусловленная генетическими изменениями, как правило, причисляется к тромбоцитопатиям, что имеет особое значение в случае сочетания патологии кровяных пластинок с другими врожденными дефектами, такими как альбинизм, дисплазия соединительной ткани, аномалии других кровяных клеток, ферментопатии.

4. Тромбоцитопатия является вторичной в том случае, если качественные изменения кровяных пластинок непостоянны, неоднородны и исчезают на фоне излечения тромбоцитопении. Любые нарушения функции тромбоцитов на фоне патологии иммунитета рассматриваются как вторичные.

Наследственные дизагрегационные тромбоцитопатии

Развернутые формы без существенного нарушения «реакции освобождения». Тромбастения Гланцманна. Впервые заболевание было описано в 1918 г. как наследственное, передающееся по аутосомно-рецессивному или доминантному типу наследования с неполной пенетрантностью. Представляет собой геморрагический диатез, при котором отмечается удлинение времени кровотечения, а также полное отсутствие или резкое снижение интенсивности ретракции кровяного сгустка на фоне практически нормального содержания кровяных пластинок в единице крови.

Основную роль в происхождении тромбастении Гланцманна играет наследственный дефицит гликопротеидов II и IIIа в оболочках кровяных пластинок, в результате чего нарушается их взаимодействие с агентами, вызывающими агрегацию («склеивание»). Образование в кровяных пластинках тромбоксана при болезни Гланцманна не нарушено. Содержание в тромбоцитах фибриногена очень различно. Это, так же как и неоднородность некоторых других характеристик, послужило основанием для выделения двух подвидов тромбастении – со сниженным (I тип) и нормальным (II тип) содержанием фибриногена в кровяных пластинках.

Клинические проявления

У больных на коже характерны мелкие кровоизлияния, синяки. Геморрагический синдром заметно более выражен в детском и юношеском возрасте и у лиц женского пола, что создает впечатление о большой частоте тромбастении у женщин, хотя дисфункция тромбоцитов в семьях с этой болезнью встречается одинаково часто у лиц обоих полов.

Наибольшую проблему представляют маточные кровотечения, которые в ряде случаев принимают затяжной характер, приводя к потере довольно большого объема крови, к тяжелой постгеморрагической анемии и геморрагическому коллапсу. Серьезную опасность таят в себе кровоизлияния в сетчатку глаза, в мозг и его оболочки.

Врач при постановке диагноза основывается на выявлении нарушений адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, нарушений микроциркуляторного гемостаза и ретракции кровяного сгустка при нормальном содержании кровяных пластинок в крови, нормальной их величине, отсутствии видимых морфологических и ультраструктурных изменений.

Все параметры коагуляционного гемостаза при тромбастении Гланцманна остаются нормальными; содержание в плазме фактора 3 тромбоцитов и его освобождение не нарушаются. Исключение составляет крайне редкая форма – тромбопатическая тромбастения, впервые описанная И. М. Франком в 1956 г. При этом заболевании снижена активность фактора 3 тромбоцитов. Количественное определение выявляет дефицит и снижение освобождения фактора 3.

Эссенциальная атромбия впервые описана в 1954 г. По наследованию основным параметрам нарушения функции тромбоцитов и клинике данная патология близка к тромбастении Гланцманна. От тромбастении эссенциальная атромбия отличается неполным нарушением агрегационных функций кровяных пластинок. Ретракция сгустка при эссенциальной атромбии сохранена, содержание актинина в клеточной мембране нормально или немного снижено, сохранена способность тромбоцитов закрепляться на фибрине.

Помимо указанных выше тромбоцитопатий, есть ряд других форм с нарушением всех основных агрегационных функций без существенного ослабления «реакции освобождения» плотных гранул и их компонентов.

Парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии без нарушения «реакции освобождения». Парциальная дизагрегационная тромбоцитопатия с изолированным нарушением коллаген-агрегации. Заболевание впервые описано в 1967 г. Дисфункция тромбоцитов характеризуется отсутствием слипания кровяных пластинок, «реакция освобождения» не нарушена, патологии свертывающей системы крови не выявляется. Морфологически тромбоциты не изменены, нарушение их функции не устраняется добавлением нормальной плазмы и антигемофильной плазмы, чем данное заболевание отличается от легкой формы болезни Виллебранда и синдрома Бернара – Сулье. Наследуется заболевание по аутосомно-доминантному типу.

Болезнь проявляется кровоточивостью с раннего детского возраста; наиболее часты пятнистые кровоизлияния на коже, синяки, появляющиеся спонтанно или при самой легкой травме (трение одежды, мытье), кровоизлияния в слизистые оболочки, десневые, носовые и маточные кровотечения. Возможны желудочно-кишечные кровотечения, а также кровотечения при операциях, в родах. Выраженность геморрагического синдрома очень различная. Время кровотечения зачастую удлинено.

Аномалия Мея – Хегглина представляет собой редкую аномалию кровяных пластинок, наследуемую по аутосомно-доминантому типу. При данной патологии тромбоциты увеличиваются в размерах, достигая в диаметре 6–7 мкм и более. По своей морфологии они очень напоминают тромбоциты при аномалии Бернара – Сулье. У большинства больных бывает постоянная или перемежающаяся тромбоцитопения (чаще легкая или умеренная, но в отдельных случаях доходящая до 8–10 × 10⁹/л). Геморрагические явления отмечаются не у всех больных. Установлено, что непосредственной причиной развития тромбоцитопении при рассматриваемой патологии является недостаточное образование тромбоцитов в костном мозге. Время кровотечения нормальное или удлиняется.

Таким образом, аномалию Мея – Хегглина диагностируют на основании тромбоцитопении и гигантских тромбоцитов, доминантного наследования гематологических дефектов. Геморрагический синдром при аномалии Мея – Хегглина в большинстве случаев слабо выражен или отсутствует. Он больше коррелирует с тромбоцитопенией, а не с дисфункцией кровяных пластинок.

Прогноз благоприятен.

Дизагрегационные тромбоцитопатии с нарушением «реакции освобождения». К этой важной группе наследственных дизагрегационных тромбоцитопатий относится ряд заболеваний и синдромов с отсутствием или очень резким ослаблением дегрануляции тромбоцитов и «реакции освобождения» тромбоцитарных факторов в процессе взаимодействия кровяных пластинок с агрегирующими агентами – коллагеном, малыми дозами АДФ и адреналином.

Первые описания наследственных тромбоцитопатий, обусловленных нарушением «реакции освобождения», были опубликованы в 1967 г. Были четко представлены основные критерии диагностики рассматриваемых нарушений гемостаза, в результате чего их распознавание стало общедоступным. В последующие годы в литературе появилось большое число сообщений о таких тромбоцитопатиях, причем отдельные авторы наблюдали многие десятки и даже сотни больных. Эти данные не оставляют сомнения в том, что тромбоцитопатии, обусловленные нарушениями «реакции освобождения», принадлежат к числу наиболее массовых и повсеместно распространенных геморрагических диатезов и с ними связана большая часть «необъяснимых» форм кровоточивости – от легкого появления мелких кровоизлияний до упорных десневых, носовых и маточных кровотечений.

Однако диагностика наследственных нарушений «реакции освобождения» (они передаются по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу) требует тщательного исключения многочисленных приобретенных форм такой же патологии, в первую очередь обусловленных лекарственными средствами (салицилаты, бруфен, бутазолидоны, ингибиторы МАО, карбенициллин, большие дозы пенициллина и др.). Выраженность и продолжительность действия этих лекарств на функцию тромбоцитов неодинаковы, что нужно учитывать врачу при проведении сравнительной диагностики. Так, например, ацетилсалициловая кислота блокирует «реакцию освобождения» необратимо, в связи с чем эффект ее однократного приема сохраняется до того момента, когда в кровотоке уже значительная часть поврежденных тромбоцитов заменится новыми. Приблизительно таковы же последствия приема индометацина. Нарушения, вызванные карбенициллином, устраняются еще позже – через 10–12 дней. Это заставляет предположить, что указанный антибиотик повреждает не только циркулирующие тромбоциты, но и мегакариоциты.

Наследственные тромбоцитопатии с нарушением «реакции освобождения» неоднородны по механизму развития. Об этом говорит биохимическое исследование тромбоцитов, выявляющее у разных групп больных неоднотипные изменения в составе ферментов, а также разное сочетание всех этих нарушений с другими генетическими дефектами, в первую очередь с альбинизмом.

Клинически все тромбоцитопатии с нарушением «реакции освобождения» протекают однотипно и сопровождаются более или менее выраженной микроциркуляторной кровоточивостью. Преобладают легкие (около 40%) и латентные (более 20%) формы заболевания; часты мало– и моносимптомные варианты с кровотечениями 1–2 локализаций.

Болезни и синдромы недостаточного накопления или хранения

В эту группу включаются наследственные тромбоцитопатии, при которых нарушение функции кровяных пластинок обусловлено их неспособностью накапливать, а следовательно, и выделять при осуществлении гемостаза АТФ плотные гранулы I и II типа, серотонин, адреналин, фактор 4 и другие вещества. Поскольку все эти вещества хранятся в гранулах и секретируются вместе с ними (т. е. в процессе дегрануляции), то при болезнях «недостаточного накопления» с помощью электронной микроскопии выявляется резкое уменьшение числа или даже полное отсутствие в цитоплазме тромбоцитов плотных гранул I и II типов. Указанные формы патологии иногда обозначаются как болезни (синдромы) отсутствия гранул.

В настоящее время можно выделить следующие группы и формы данной патологии.

Болезни, обусловленные недостатком в тромбоцитах плотных телец I типа и их компонентов (АДФ, серотонина, адреналина)

Нарушения тромбоцитарного гемостаза при этих формах аналогичны регистрируемым при неполноценной «реакции освобождения».

Главными признаками, позволяющими отличить болезни «нарушенного накопления» от нарушений «реакции освобождения», являются следующие:

1) при болезнях нарушенного накопления в тромбоцитах резко уменьшено содержание АДФ, серотонина и адреналина, что можно установить при определении этих веществ специальными методиками;

2) при нарушениях «реакции освобождения» содержание перечисленных веществ в клетках остается нормальным. При болезнях нарушенного накопления, наоборот, резко уменьшено содержание всех данных веществ.

Все болезни накопления подразделяются на две большие группы: без альбинизма и с альбинизмом.

Формы без альбинизма включают несколько разновидностей. При этой форме патологии тромбоцитов часто выявляется легкая или умеренная тромбоцитопения с почти полным отсутствием в крови популяции кровяных пластинок. К этой подгруппе относится большая часть ранее описанных тромбоцитопатических тромбоцитопений.

При болезнях нарушенного накопления содержание в миелограмме мегакариоцитов остается нормальным, но существенно нарушены структура этих клеток и процесс отшнуровки от них тромбоцитов. В мегакариоцитах обнаруживаются нарушение созревания гранул, задержка развития эндоплазматических мембран, аномальное распределение гликогена, малое количество пузырьков в аппарате Гольджи. В некоторых случаях болезни нарушенного накопления сочетаются с накоплением в тромбоцитах серого пигмента, выявляемого при специальной окраске мазков. Это так называемый синдром «серых тромбоцитов».

Для большинства рассматриваемых форм характерно аутосомно-доминантное наследование, причем связанное с группой крови 0.

Геморрагический синдром при болезнях нарушенного накопления такой же, как и при синдромах с нарушением «реакции освобождения». Он несколько более выражен при сопутствующей тромбоцитопении.

Формы с альбинизмом

Из данной группы болезней накопления раньше остальных был выявлен и более подробно изучен синдром Хержманского – Пудлака. Данный синдром включает в себя сочетание геморрагического диатеза, патологии пигментного обмена (альбинизм) и накопления в кроветворных клетках костного мозга особого пигмента. Рассматриваемое заболевание возникает, как правило, на фоне патологии накопления плотных гранул в тромбоцитах. Как и при других болезнях накопления, дисфункция тромбоцитов при этом синдроме проявляется нарушением различных видов агрегации, низким накоплением в этих клетках АТФ, АДФ, серотонина, почти полным отсутствием гранул высокой плотности. Количество тромбоцитов остается, как правило, нормальным, ретракция кровяного сгустка не снижается. Время кровотечения, как и при всех других тромбоцитопатиях, часто бывает удлиненным.

Наследуется синдром Хержманского – Пудлака аутосомно-доминантно. Связь дисфункции тромбоцитов с альбинизмом указывает на их генетическую общность или сцепленность генов, мутация которых определяет эти нарушения. Кровоточивость при рассматриваемом синдроме обычно умеренно выражена и не представляет серьезной опасности.

Синдром Хержманского – Пудлака наблюдается и у лиц без альбинизма, в семьях с этим синдромом кровоточивость и дисфункция тромбоцитов иногда выявляются и у не альбиносов. Следовательно, к болезням нарушенного накопления без альбинизма нужно относить лишь такие случаи, при которых альбинизма нет ни у самого больного, ни у всех его родственников.

Имеются и некоторые другие различия между болезнями накопления у альбиносов и неальбиносов. Тромбоцитопения встречается очень редко у альбиносов и гораздо чаще у неальбиносов. В тромбоцитах альбиносов гораздо меньше гранул высокой плотности (почти полностью отсутствуют) и серотонина, у них резко снижен уровень пероксидазы липидов в тромбоцитах (в 5–10 раз ниже нормы). У больных-неальбиносов он нормальный. Бывает отложение патологического пигмента в клетках костного мозга больных-альбиносов.

Все это позволяет считать указанные формы болезней накопления разными заболеваниями.

К редко встречающимся генетически обусловленным формам относится синдром нарушения хранения плотных гранул с тромбоцитопенией и отсутствием лучевой кости, или так называемый ТАР-синдром, при котором также иногда наблюдается альбинизм.

Синдром Чедиака – Хигаси – сложное генетически обусловленное заболевание, при котором кровоточивость и дисфункция тромбоцитов сочетаются с резко сниженной резистентностью (устойчивостью) к инфекциям, патологией лейкоцитов, диспигментацией (нарушением пигментации) кожи и глазным альбинизмом (депигментация радужки). Заболевание впервые описали А. М. Чедиак в 1952 г. и О. Хигаси в 1954 г. как аутосомно-рецессивно наследуемую семейную аномалию гранулоцитов и тромбоцитов. Характерны нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов), деформация и малые размеры ядер клеток. Направленное движение и фагоцитарная активность (способность к «поеданию» других чужеродных клеток и их обломков) гранулоцитов резко снижены. Из-за недостаточности неспецифического иммунитета отмечается высокая чувствительность к инфекциям – постоянно обостряющиеся отиты, легочные заболевания, тонзиллиты, гнойничковые поражения кожи и т. д. Часто выявляются распространенное увеличение подкожных лимфатических узлов и увеличение печени и селезенки. Нередко наблюдается гипохромная анемия (анемия со сниженным цветовым показателем). Пигментация кожи лица, туловища и конечностей – неравномерная из-за неправильного распределения меланоцитов (клеток кожи, содержащих пигмент, придающий кожным покровам определенную окраску), радужка прозрачна, с красноватым оттенком, часты хориоретиниты, фотофобия (непереносимость яркого света), нистагм (непроизвольные движения глазных яблок).

Исследование тромбоцитов выявляет нарушение хранения и освобождения биологически активных веществ, малое содержание в кровяных пластинках плотных гранул, нарушение агрегации под влиянием различных веществ.

Геморрагический синдром проявляется мелкими кровоизлияниями, синяками и носовыми кровотечениями, но на поздних стадиях болезни возможны обильные желудочно-кишечные кровотечения.

Прогноз неблагоприятен. Больные умирают в возрасте до 10 лет от инфекционных заболеваний (пневмония, менингоэнцефалит, кишечные инфекции), осложненных кровотечениями и анемией. Витаминотерапия и γ-глобулины малоэффективны.

Помимо перечисленных выше форм патологии, дефицит плотных гранул служит составной частью более сложных тромбоцитарных нарушений при синдромах Вискотта – Олдрича, Элерса – Данло, а также при некоторых других тромбоцитопатиях.

Болезни, обусловленные недостатком в тромбоцитах плотных телец II (белкового) типа

Первое упоминание о геморрагическом диатезе, возникающем на фоне нарушения не только АДФ, но и фактора 4 (антигепаринового фактора) тромбоцитов, относится к 1974 г. У наблюдавшегося врачом больного имелся выраженный геморрагический диатез (кровоизлияния в кожу туловища и конечностей, носовые и десневые кровотечения, удлинение времени капиллярного кровотечения) на фоне патологии тромбоцитов. На основании этих данных автор предположил, что фактор 4 хранится в плотных гранулах, хотя в то время было еще не известно о существовании двух типов плотных гранул – небелковых, содержащих АТФ, АДФ, серотонин и т. д., и белковых, в составе которых обнаружены фактор 4, его белковый носитель и другие белки.

В 1977 г. впервые было представлено хорошо документированное описание тромбоцитопатии, обусловленной дефицитом белковых гранул. У больного выявлены уменьшение этих гранул в цитоплазме кровяных пластинок и одновременно нарушение хранения в них ряда специфических белков – компонентов этих гранул – фактора 4.

Тромбоцитопатии с преимущественным нарушением адгезивности и агрегации тромбоцитов

Наследственные формы плазменного происхождения. Указанную группу геморрагических диатезов составляют многообразные модификации болезни Виллебранда, а также синдром Виллебранда – Юргенса. Характерной чертой наследственных форм является нарушение на различных уровнях и в разных звеньях системы гемостаза. Нарушение функции тромбоцитов носит вторичный характер, оно обусловлено дефицитом VIII фактора свертывания крови (фактор Виллебранда). При дефиците данного фактора нарушается прилипание тромбоцитов. На поверхности тромбоцитов фактор Виллебранда фиксируется путем соединения со специальным рецептором.

Поскольку в основе болезни Виллебранда лежит дефицит антигемофилического белкового комплекса, ее подробная характеристика приведена вслед за описанием гемофилии. Здесь представлена краткая сводка данных об основных проявлениях нарушения функции тромбоцитов при этом заболевании.

Выраженное удлинение времени кровотечения сочетается при болезни Виллебранда со снижением способности тромбоцитов к прикреплению к чему-либо.

Все перечисленные нарушения функции тромбоцитов устраняются нормальной бестромбоцитарной плазмой, а также введением концентрата фактора Виллебранда. Отмытые тромбоциты здоровых людей не агрегируют под влиянием специальных веществ, если их поместить в плазму больного с тяжелой формой болезни Виллебранда. По выраженности этого нарушения судят о том, насколько снижена концентрация фактора Виллебранда в плазме обследуемого больного.

У здоровых людей антиген фактора Виллебранда обнаруживается как в клетках эндотелия (внутренней оболочки сосудов), так и в тромбоцитах. При болезни Виллебранда содержание этого антигена резко снижено не только в плазме и на оболочках тромбоцитов, но и внутри клетки. Агрегация тромбоцитов, а также «реакция освобождения» при болезни Виллебранда не подвержены закономерным нарушениям и чаще всего остаются нормальными. Размеры, масса и структура тромбоцитов при болезни Виллебранда не нарушаются.

При синдроме Виллебранда – Юргенса дополнительно к перечисленным выше патологическим сдвигам выявляется значительное снижение прокоагулянтной активности кровяных пластинок (способности принимать участие в свертывании крови), не устраняемое введением нормальной плазмы.

Наследственные формы тромбоцитарного генеза

Геморрагическая тромбоцитодистрофия, или макроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара – Сулье. Встречается это заболевание сравнительно редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Непосредственной причиной развития у больного геморрагического диатеза является первичное нарушение мегакариоцитов и тромбоцитов. Патология указанных клеток проявляется рядом характерных признаков, наиболее значимыми из которых являются:

1) увеличение размера тромбоцитов, диаметр которых может достигать 6–8 мкм;

2) умеренная тромбоцитопения;

3) отсутствие в структуре мембраны предшественников тромбоцитов и самих тромбоцитов, определенного вещества, взаимодействующего с комплексом «фактор Виллебранда – фактор VIII».

Продолжительность жизни тромбоцитов несколько укорочена, из-за чего нередко наблюдается умеренная тромбоцитопения.

Клиника. Кровоточивость синячкового типа от сравнительно легкой и латентной (скрытой) до тяжелой и даже фатальной. Эти различия никак не коррелируют с наличием или отсутствием тромбоцитопении и ее выраженностью (количество тромбоцитов в крови редко бывает ниже 100 × 10⁹/л), но зависят от содержания аномальных (гигантских) кровяных пластинок: чем их процент больше, тем тяжелее и потенциально опаснее геморрагический диатез.

При тяжелых формах болезни кровоточивость часто возникает уже при рождении и в раннем детском возрасте (множественные кровоизлияния в кожу, носовые, десневые и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в оболочки и ткань мозга). При формах средней тяжести геморрагические явления возникают позже, они легче, но менструальные кровотечения, особенно ювенильные (юношеские), могут быть настолько обильными и трудно поддающимися лечению, что по жизненным показаниям врачам приходится прибегать к удалению матки.

При легких формах болезни геморрагические явления еще менее выражены и нередко имеют лишь одну локализацию. Тем не менее даже при таких легких формах периодически возникают обильные кровотечения. Серьезную проблему представляют, в частности, ювенильные меноррагии (кровотечения в период менструации) и кровотечения в родах.

Диагноз устанавливают по наличию в крови мегатромбоцитов (тромбоцитов гигантского размера); по резко сниженной способности тромбоцитов к прилипанию при нормальной «реакции освобождения»; по отсутствию или резкому ослаблению агрегации («склеивания») кровяных пластинок, которое не устраняется после добавления донорской плазмы или концентрата VIII фактора свертывания крови, резкому нарушению агрегации тромбоцитов под влиянием фактора VIII.

Сравнивают аномалию Бернара – Сулье прежде всего с болезнью Виллебранда, при которой обнаруживается сходная дисфункция тромбоцитов, и с аномалией Мея – Хегглина, характеризующейся гигантским размером тромбоцитов.

При болезни Виллебранда и аномалии Бернара – Сулье выявляются однотипные нарушения агрегации и адгезивности тромбоцитов, однако происхождение этих нарушений совершенно различно. При болезни Виллебранда они обусловлены дефицитом в плазме фактора Виллебранда и поэтому устраняются добавлением нормальной плазмы, а при аномалии Бернара – Сулье дефектны сами тромбоциты и они не взаимодействуют с фактором Виллебранда, так как лишены необходимых для этого рецепторов. Ненормальность тромбоцитов при аномалии Бернара – Сулье хорошо маркирована и легко распознается по гигантскому размеру этих клеток, тогда как при болезни Виллебранда размеры, масса и структура пластинок остаются нормальными.

Четко разграничиваются рассматриваемые заболевания и по агрегации тромбоцитов под влиянием «бычьего» фактора VIII, как известно, способного агрегировать («склеивать») тромбоциты человека без участия дополнительных реагентов. При болезни Виллебранда «бычий» фактор VIII вызывает нормальную агрегацию, поскольку на кровяных пластинках имеются рецепторы, фиксирующие комплекс «фактор Виллебранда – фактор VIII». При аномалии Бернара – Сулье этот вид агрегации из-за отсутствия на тромбоцитах рецепторов для указанного комплекса не регистрируется или резко ослаблен.

Начальный этап свертывания крови нарушен в той или иной степени при обоих рассматриваемых заболеваниях, что отчетливо выявляется при проведении специфических проб. При болезни Виллебранда это нарушение обусловлено в основном более или менее выраженным снижением активности фактора VIII, что сближает это заболевание по некоторым чертам с гемофилией, а при аномалии Бернара – Сулье – нарушением фиксации на тромбоцитах и замедлением активации факторов свертывания крови VIII, V и IX.

Сложные дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими врожденными и наследственными аномалиями

Ранее описывались наследственные формы патологии тромбоцитов, генетически связанные с другими аномалиями клеток крови, иммунитета, пигментного обмена, свертывающей системы крови, скелета.

К числу подобных форм также относят некоторые заболевания и синдромы, при которых дисфункция тромбоцитов сложна и не всегда однотипна, вследствие чего эти нарушения нельзя включить ни в одну из ранее описанных групп.

Синдром Вискотта – Олдрича – наследственное заболевание в виде сочетания геморрагического диатеза, обусловленного тромбоцитопатией и тромбоцитопенией, белковой, иммунной неполноценности, повышенной восприимчивости к инфекции и раннего (в грудном возрасте) появления экземы. Наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой (заболевание передают женщины, болеют только мальчики).

Геморрагический синдром проявляется рано, может преобладать в клинической картине и быть причиной смерти больных. Характерны кровоизлияния в кожу (мелкие кровоизлияния, синяки), кровотечения из слизистых оболочек, в том числе обильные желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг и его оболочки.

Кровоточивость обусловлена тромбоцитопенической тромбоцитопатией. Ее определяет тромбоцитопения, характеризующаяся сниженной продукцией кровяных пластинок в костном мозге, при этом количество тромбоцитов находится в пределах от 30 × 10⁹/л до 140 × 10⁹/л. Однако возможны периодические снижения данного показателя до 10–30 × 10⁹/л.

Из приведенных данных видно, что дисфункция тромбоцитов при синдроме Вискотта – Олдрича наиболее близка к болезням нарушенного накопления или хранения, при этом она включает в себя черты и других видов патологии кровяных пластинок – нарушения «реакции освобождения» и сниженной адгезивности к субэндотелию и коллагену.

Прогноз заболевания обычно неблагоприятен.

Как правило, больные умирают в детском возрасте (чаще до 3 лет) вследствие кровотечений и кровоизлияний либо инфекционных заболеваний.

Кровотечения купируют переливанием тромбоцитной массы.

Эффект преднизолона и 2-аминокапроновой кислоты (0,2 г/кг) достаточно сомнителен и проблематичен, хотя они несколько ослабляют аллергические явления и в меньшей степени – кровоточивость. Удаление селезенки таким больным не показано, так как часто осложняется гнойно-септическими процессами.

Синдром Элерса – Данлоса – достаточно редкая врожденная аномалия соединительной ткани с повышенной эластичностью и растяжимостью кожи («резиновая» кожа) при одновременной ее тонкости, хрупкости и бархатистости, повышенной подвижностью суставов с легким возникновением вывихов, плохим заживлением ран (образование кальцинатов на месте травм) и появлением синяков и гематом при незначительной травме кожи.

При данном заболевании реже, но все же возможны и другие врожденные аномалии, особенно костные и глазные.

Кровотечения при синдроме Элерса – Данлоса обусловлены как изменениями химического состава и физических свойств соединительной ткани, так и патологией и дисфункцией тромбоцитов.

В соединительной ткани снижено содержание коллагена и коллагеновых волокон, изменены их свойства. Неполноценность самих тромбоцитов характеризуется нарушением «реакции освобождения». Важным также является снижение доступности фактора 3 тромбоцитов.

Несмотря на все эти нарушения, кровоточивость при синдроме Элерса – Данлоса выражена сравнительно слабо и обычно ограничивается синяками на месте легких ушибов. Геморрагический синдром в большинстве случаев не требует специального лечения.

Нарушения функции тромбоцитов при цианотических врожденных пороках сердца, как правило, непостоянны, у разных больных неоднородны, обусловлены не первичной патологией кровяных пластинок, а гипоксией, полиглобулией, повышенным размягчением клеток крови.

Время кровотечения у больных часто удлинено, а количество тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка всегда остаются нормальными. В кровяных пластинках отсутствует дефицит фермента глюкозо-6-фосфатаза, в связи с чем дисфункцию этих клеток нельзя поставить в прямую связь с основной ферментной аномалией. Об этом же говорит и то, что при парентеральном питании, устраняющем у больных ацидоз, повышенное содержание мочевой кислоты в моче и другие вторичные метаболические нарушения, дисфункция тромбоцитов резко ослабляется.

Кровоточивость при гликогенозах обусловливает синяки на коже, кровотечения из слизистых оболочек, а также после травм, удаления зубов, аденотомии и других хирургических вмешательств.

При синдроме Дауна описано нарушение накопления в тромбоцитах и транспорта серотонина.

Тромбоцитопатии при мезенхимальных дисплазиях сопровождаются большей неполноценностью микрососудов, чем кровяных пластинок, в связи с чем данное заболевание больше относится к геморрагическим вазопатиям.

Более подробно данное заболевание описывается в соответствующей главе, здесь следует отметить, что наиболее опасны формы заболевания, при которых дисфункция тромбоцитов сочетается с расширением сосудов и дефицитом фактора Виллебранда (нарушение синтеза в эндотелии дисплазированных сосудов). При этом заболевании, впервые описанном ученым Quick в 1967 г., наблюдаются крайне тяжелые, подчас смертельные кровотечения.

Приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии

Как правило, приобретенные формы патологии тромбоцитов характеризуются разнообразными функциональными нарушениями, обусловлены при этом достаточно сложным и неоднородным генезом.

Также данное заболевание характеризуется мозаичностью лабораторных признаков, которые обусловлены неодинаковыми сдвигами адгезивно-агрегационных, коагуляционных и ретрактильных свойств кровяных пластинок.

Характерным нарушением гемостаза при бластных кризах хронических миелолейкозов, а также при острых лейкозах является тромбоцитопения гипорегенераторного типа, комбинирующаяся с качественной неполноценностью мегакариоцитов и тромбоцитов.

В большинстве случаев ранним симптомом, развивающимся до возникновения выраженной тромбоцитопении, является дисфункция тромбоцитов. При присоединении к клинической картине заболевания синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания вышеперечисленные нарушения значительно усиливаются.

Основной причиной дисфункции тромбоцитов при лейкозах является аномальность мегакариоцитов, возникающая под влиянием бластного окружения.

Геморрагический синдром, обусловленный дисфункцией тромбоцитов, при лейкозах резко усугубляется тромбоцитопенией.

Особо опасны для больных обильные маточные кровотечения, быстро приводящие к анемиям, и кровоизлияния в мозг и его оболочки.

Иногда пытаются остановить маточные кровотечения путем срыва менструального цикла большими дозами синтетических прогестинов, которые трансформируют эту тромбоцитопатическую кровоточивость в тяжелый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови либо в тромботический процесс.

О синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания врач подозревает при резком усилении геморрагических явлений, возникновении больших гематом и обильных желудочно-кишечных кровотечений, внезапном резком падении числа тромбоцитов в крови, присоединении глубоких коагуляционных нарушений.

При лейкозах развитие синдрома предупреждают переливанием реополиглюкина, назначением трентала и α-адрено-блокаторов.

В основе геморрагических явлений, наблюдающихся у 7–15% больных миеломной болезнью и у 36–40% больных макроглобулинемией Вальденстрема, существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, обусловленная в основном не самостоятельной патологией этих клеток, а «окутыванием» их макроглобулинами. Вследствие этого нарушаются как различные виды агрегации, так и участие в свертывании крови фактора 3 кровяных пластинок. К этому может присоединиться тромбоцитопения, развивающаяся раньше и чаще при макроглобулинемии Вальденстрема и значительно реже – при миеломной болезни в ее терминальном периоде.

Выраженность дисфункции тромбоцитов и геморрагического синдрома зависит от концентрации иммуноглобулинов, их класса, изменений вязкости плазмы, наличия или отсутствия тромбоцитопении и сопутствующих нарушений свертывания крови.

При синдроме повышенной вязкости и криоглобулинемии геморрагические явления нередко сочетаются с тромбозами, нарушениями микроциркуляции (синдром Рейно), диссеминированным внутрисосудистым свертыванием.

Симптоматические белковые сдвиги, наблюдающиеся у части больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, нефритом, циррозом печени, гематосаркомами и другими заболеваниями, также могут сопровождаться диспротеинемической тромбоцитопатией.

Витамин В₁₂-дефицитная анемия характеризуется не только гипорегенераторной тромбоцитопенией. Удлинение времени кровотечения может обгонять уровень тромбоцитопении. Заместительная терапия витамином В₁₂ устраняет все эти нарушения.

Геморрагический синдром, развивающийся у больных с уремией, связан с качественной неполноценностью кровяных пластинок и тромбоцитопенией.

Все изменения вторичны и почти полностью устраняются при эффективном гемодиализе.

При заболеваниях печени, особенно сочетающихся с синдромом портальной гипертензии, наблюдается вторичная дисфункция тромбоцитов, преимущественно с нарушением коллаген– и АДФ-агрегации.

Эти нарушения усиливаются и приобретают новые качественные особенности при желтухе и печеночной диспротеинемии, особенно сопровождающейся появлением в плазме парапротеинов.

В случае одновременного повышения содержания в крови фактора 4 и продуктов фибринолиза, а также при присоединении положительного этанолового теста следует заподозрить диссеминированное внутрисосудистое свертывание, что приводит к еще большему ингибированию функции кровяных пластинок.

При синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, а также при первичной и медикаментозной активации фибринолиза развивается выраженная гипофункция кровяных пластинок вследствие ингибирующего влияния продуктов ферментного расщепления фибриногена и фибрина.

При диссеминированном внутрисосудистом свертывании этому предшествуют интенсивная агрегация тромбоцитов и более или менее выраженная их убыль в сгустки, обусловленная действием тромбина, а затем растворимых фибрин-мономерных комплексов.

При развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания нарушение агрегации тромбоцитов комбинируется с выраженными коагуляционными сдвигами, а также тромбоцитопенией.

При гипотиреозе, как спонтанном, так и после полного или частичного удаления щитовидной железы, снижается агрегационная функция тромбоцитов, у части больных с легкой кровоточивостью – мелкими кровоизлияниями, синяками, десневыми и носовыми кровотечениями.

Дисфункции тромбоцитов, связанные с лекарственными и токсическими воздействиями, чрезвычайно многочисленны и разнообразны по происхождению.

Достаточно часто в развитии тромбоцитопатии имеют место антиагрегатные свойства нестероидных противовоспалительных препаратов – ацетилсалициловой кислоты, пиразолоновых производных, бутазолидинов, индометацина, бруфена, вольтарена.

Из вышеперечисленных наиболее мощным действием обладает ацетилсалициловая кислота: через 2 ч после однократного ее приема в дозе от 0,65 до 2 г у многих людей с исходно нормальным гемостазом значительно удлиняется время кровотечения.

Такое действие на тромбоциты стабильно и проходит лишь через 4–6 дней после приема препарата, когда значительная часть поврежденных ацетилсалициловой кислотой тромбоцитов сменится вновь образовавшимися в костном мозге.

Механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на тромбоциты сложен. Дисфункция тромбоцитов связана в основном с блокадой аденилат-циклазной системы, нарушением синтеза тромбоксана и срывом реакции освобождения.

Другие противовоспалительные средства – бутазолидины, индометацин, вольтарен – вызывают сходные нарушения агрегации и реакции освобождения, но медленнее и при многократном приеме больших доз; их эффект устраняется быстрее, чем ацетилсалициловой кислоты.

Интенсивно ингибируют агрегацию и «реакцию освобождения» фенопрофен, хлорохин (делагил), бигумаль и их производные.

Хорошо изучено также ингибирующее влияние на функцию тромбоцитов пирамидино-пиримидиновых препаратов, из которых наиболее широкое применение получил дипиридамол (курантил). Еще более мощным действием обладает трентал.

Папаверин, интенсаин, эуфиллин также несколько ослабляют агрегацию кровяных пластинок.

Существенно нарушает адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов фуросемид, но этот эффект проявляется лишь при очень больших концентрациях препарата в плазме.

Агрегация тромбоцитов снижается при воздействии α-и β-адреноблокаторов. Эти нарушения не имеют существенного клинического значения, поскольку становятся заметными лишь при очень больших (токсических) дозах препаратов.

Несколько ингибируют функцию тромбоцитов антисклеротические препараты клофибрат (мисклерон), производные никотиновой кислоты, а также пиридинолкарбамат (ангинин).

Большие дозы пенициллина (более 20 млн ЕД/сут) вызывают не только нарушение функции тромбоцитов, но и кровоточивость; еще больше выражено это действие у полусинтетического антибиотика карбенициллина.

Противоречивы данные о влиянии антикоагулянтов на функциональные свойства тромбоцитов. Согласно данным Roubal препарат варфарин снижает агрегацию тромбоцитов, но в очень высоких концентрациях, недопустимых при лечении больных (соответственно 750 и 3000 мкг/мл).

Выраженным антитромботическим и антиагрегантным действием обладают декстран и некоторые другие кровезаменители.

АДФ-агрегация тромбоцитов снижается под влиянием средств, используемых для наркоза, – эфира, циклопропана, закиси азота, фенобарбитала. Мощным, но кратковременно действующим ингибитором всех основных видов агрегации кровяных пластинок является алкоголь. Из пищевых факторов заслуживает упоминания уксус, который действует на функцию тромбоцитов сходно с ацетилсалициловой кислотой, но более кратковременно.

Многие препараты цитостатического действия снижают слипающую функцию кровяных пластинок, но при успешном лечении лейкозов наблюдается обратный эффект – улучшение этих показателей по мере ограничения опухолевого процесса. Высокоактивными ингибиторами гемостатической функции тромбоцитов являются аденозин, цАМФ, простациклин.

Способность лекарственных средств, некоторых пищевых продуктов и токсинов изменять слипающую функцию тромбоцитов всегда следует учитывать при обследовании больных тромбоцитопатией, предупреждении обострений геморрагического синдрома. У больных с разными нарушениями в системе гемостаза (в том числе и коагуляционными) возможно резкое усиление кровоточивости даже после однократного приема ацетилсалициловой кислоты или бруфена. Такие тяжелые обострения наблюдаются не только при тромбоцитопатиях, но и при гемофилии, болезни Виллебранда, дефиците факторов протромбинового комплекса.

Лечение тромбоцитопатий

Больные с тромбоцитопатиями подлежат диспансерному наблюдению врачами-гематологами. В процессе такого наблюдения и полного клинико-лабораторного обследования определяют форму тромбоцитопатии и ее связь с теми или иными заболеваниями или воздействиями. Тщательно изучают семейный анамнез, исследуют функцию и морфологию кровяных пластинок у родственников больного. Желательно обследовать и тех родственников, у которых нет кровоточивости, поскольку тромбоцитопатии бывают бессимптомными или с минимальными геморрагическими явлениями.

Особое внимание следует уделять ликвидации воздействий, которые могут вызвать либо усилить кровоточивость. Запрещается прием алкоголя; из рациона необходимо исключить все блюда, которые содержат уксус, и продукты домашнего консервирования, приготовленные с применением салицилатов. Пища должна быть богата витаминами С, Р и А, последний особенно показан при частых носовых кровотечениях. Назначают эти витамины и в виде лекарственных препаратов, особенно зимой и весной. Полезно включать в рацион арахис.

Необходимо исключение в терапии сопутствующих заболеванию препаратов, влияющих на свертываемость крови, а также на функцию тромбоцитов. Особенно опасны салицилаты, бруфен, бутазолидины, индометацин, карбенициллин, аминазин, антикоагулянты непрямого действия, фибринолитики. Гепарин можно назначать только при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Сравнительно небольшие дозы аминокапроновой кислоты (0,2 г/кг или 6–12 г/сут для взрослого больного) значительно уменьшают кровоточивость при многих дизагрегационных тромбоцитопатиях и одновременно повышают показатели коллаген-, АДФ– и тромбин-агрегации, уменьшают время капиллярного кровотечения. Препарат наиболее эффективен при эссенциальной атромбии, парциальных дизагрегационных тромбоцитопатиях как с нормальной, так и с нарушенной «реакцией освобождения», при легкой и среднетяжелой болезни Виллебранда. Из симптоматических тромбоцитопатий аминокапроновая кислота наиболее эффективна при пост-трансфузионных формах, гипоэстрогенных маточных кровотечениях, дисфункциях кровяных пластинок лекарственного происхождения, лейкозах.

Особенно заметно купирующее влияние аминокапроновой кислоты на маточные кровотечения (кроме наиболее тяжелых форм тромбастении Гланцманна и болезни Виллебранда), носовые кровотечения. Больным с маточными кровотечениями назначают регулярный прием препарата с 1-го по 6-й день каждого менструального цикла. Подбирают минимальную дозу и наиболее короткий курс приема препарата, которые купируют обильные и длительные менструальные кровотечения.

У некоторых больных после курса лечения аминокапроновой кислотой наступает временное отсутствие менструальных кровотечений, не требующее специального лечения, но в подобных случаях должна быть исключена беременность.

Аминокапроновая кислота назначается внутрь, причем суточная доза делится на 6–8 приемов (первая доза может быть ударной, двойной).

При внутривенном введении трудно добиться беспрерывного действия препарата, возникают тромбозы вен и при введении больших доз – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в связи с чем внутривенное введение допустимо только при наличии экстренных показаний.

Гемостатический эффект аминокапроновой кислоты объясняется ее комплексным воздействием на разные звенья системы гемостаза – функцию тромбоцитов, фибринолиз, свертывающую систему крови. Этим, по-видимому, объясняется уменьшение кровоточивости не только при качественных дефектах тромбоцитов, но и при их выраженном дефиците.

В терапии тромбоцитопатий можно использовать и родственные аминокапроновой кислоте циклические аминокислоты антифибринолитического действия – парааминометилбензойную кислоту, транексамовую кислоту. Они заметно ослабляют кровоточивость микроциркуляторного типа и особенно – менструальные кровотечения.

Существенно повышают слипающую функцию тромбоцитов синтетические гормональные противозачаточные препараты. Они заметно уменьшают кровоточивость при ряде первичных и симптоматических тромбоцитопатий. Однако даже тогда, когда имеется глубокая тромбоцитопения или функция тромбоцитов не улучшается, синтетические контрацептивы купируют и предупреждают маточные кровотечения, что ценно при лечении маточных кровотечений у гематологических больных.

Они вызывают такую же структурную перестройку эндометрия, как и беременность, и менструации, либо вообще срываются, либо становятся скудными и кратковременными.

Во всех этих особенностях кроются и негативные стороны действия синтетических контрацептивов – их способность повышать вероятность тромбозов, провоцировать диссеминированное внутрисосудистое свертывание. При тромбоцитопатиях и тромбоцитопениях, обусловленных внутрисосудистым свертыванием крови, или при высокой вероятности его развития указанные препараты не следует назначать, так как они могут усилить кровотечения, в том числе маточное кровотечение.

К вышеуказанным формам относятся промиелоцитарный лейкоз, тромбоцитопатии при миелопролиферативных заболеваниях, коллагенозах, массивных трансфузиях, заболеваниях печени.

Опасно совместное применение контрацептивов и аминокапроновой кислоты. Необходима профилактика диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

В терапии тромбоцитопатий традиционно применяют АТФ (по 2 мл 1%-ного раствора ежедневно внутримышечно в течение 3–4 недель) при одновременном назначении сульфата магния (внутримышечно по 5–10 мл 25%-ного раствора в течение 5–10 дней) с назначением в дальнейшем тиосульфата магния внутрь (по 0,5 г 3 раза в день до еды).

Данное лечение приносит некоторую пользу при парциальных дизагрегационных тромбоцитопатиях с нарушением «реакции освобождения», но почти неэффективно при развернутых формах (тромбастения Гланцманна, эссенциальная атромбия) и формах недостаточного накопления компонентов плотных гранул.

Хороший гемостатический эффект как при местном применении, так и при подкожном или внутримышечном введении дает адроксон (хромадрен, адреноксил). Препарат стимулирует гемостатическую функцию тромбоцитов и улучшает микроциркуляторный гемостаз (способствует купированию паренхиматозных кровотечений, кровотечений из слизистых оболочек) и в то же время не активирует свертывание крови, не ингибирует фибринолиз. Это позволяет широко пользоваться адроксоном при любых тромбоцитопатиях и тромбоцитопениях, в том числе и при формах, сопряженных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Адроксон применяется в виде подкожных или внутримышечных инъекций по 1–2 мл 0,025%-ного раствора 2–4 раза в сутки: курс лечения может продолжаться 1–2 недели. Препаратом орошают кровоточащую поверхность либо на нее накладывают салфетки, смоченные в растворе адроксона.

При тромбоцитопатических кровотечениях широко применяется также дицинон либо подкожно и внутримышечно, либо в таблетках внутрь.

Несомненно, положительным влиянием при ряде тромбоцитопатий обладают антагонисты брадикинина – пиридинолкарбамат (ангинин, продектин, пармидин). При курсовом приеме их внутрь в дозе 1–3 г/сут уменьшается кровоточивость как при многих тромбоцитопатиях, так и при тромбоцитопениях (идиопатической, гипопластической, лейкозной). При менструальных кровотечениях этот препарат можно сочетать с синтетическими прогестинами, при иммунных тромбоцитопениях – с глюкокортикостероидами.

При болезни Виллебранда высокоэффективно синтетическое производное вазопрессина, при внутривенном введении вызывающее нарастание активности фактора Виллебранда и коагуляционной активности фактора VIII в плазме с остановкой кровотечения. Препарат применяется в виде внутривенных инъекций дозировкой 0,2–0,4 мг/кг 2 раза в сутки в периоды кровотечений либо перед и после проведения хирургических вмешательств. Его можно сочетать с криопреципитатом и аминокапроновой кислотой (или трамексановой кислотой).

Переливания крови при большинстве тромбоцитопатий не останавливают кровотечение, а чрезмерно массивные усугубляют дисфункцию тромбоцитов и способствуют развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания с тромбоцитопенией потребления.

Переливания нативной, антигемофильной плазмы и введения криопреципитата остаются основными методами заместительной терапии при болезни Виллебранда. Они купируют кровотечения, предупреждают геморрагические осложнения при операциях. Менее понятен, но во многих случаях несомненно выражен эффект антигемофильной плазмы и криопреципитата при тромбастении Гланцманна, эссенциальной атромбии и некоторых вторичных дисфункциях тромбоцитов.

Локальная остановка кровотечений обеспечивается орошением кровоточащей поверхности охлажденным до 6–8°С 5%-ным раствором аминокапроновой кислоты с последующей аппликацией фибринной пленки с тромбином, нанесением на кровоточащую поверхность адроксона, наложением коллагена или вытяжки из соединительной ткани с тромбином.

Нарушения коагуляционного гемостаза

Наследственные нарушения свертываемости крови

К данной группе относят генетически детерминированные гипокоагуляции, характеризующиеся дефицитом, а также молекулярными аномалиями факторов свертывания крови.

Так, 83–90% всех наследственных нарушений свертываемости крови представляют 2 разновидности дефицита фактора VIII – гемофилию А (70–78%) и болезнь Виллебранда (9–18%); еще 6–13% связаны с дефицитом фактора IX (гемофилия В). Таким образом, на дефицит только двух факторов свертывания – VIII и IX – приходится около 96–98% всех наследственных коагулопатий. Дефицит факторов VII и V регистрируется в 0,5–1,5%, фактора X – в 0,3–0,5% случаев.

Не все нарушения в свертывающей системе крови сопровождаются кровоточивостью: она может отсутствовать или быть слабо выраженной.

Гемофилия А. Данное заболевание представляет собой наиболее распространенную коагулопатию, в основе которой лежит дефицит фактора VIII (антигемофильного глобулина), и является единственной среди них формой с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием.

Разнообразие форм патологии фактора VIII отражает сложность его структуры. В крови фактор VIII циркулирует в виде протеинового комплекса, состоящего из ряда однотипных субъединиц.

Наследование. Ген гемофилии, располагающийся в Х-хромосоме, от больного мужчины наследуется всеми его дочерьми, которые в дальнейшем неизбежно являются носителями заболевания, при этом сыновья больного остаются здоровыми (в связи с тем, что получают Х-хромосому от здоровой матери).

Также следует отметить, что у женщины – носителя гемофилии имеется возможность в 50% случаев родить здорового сына, а половина дочерей становятся носителями гена гемофилии.

Женщины-носители, как правило, кровоточивостью не страдают, поскольку вторая нормальная Х-хромосома обеспечивает синтез фактора VIII, чего в большинстве случаев достаточно для обеспечения гемостаза.

Однако норма фактора VIII варьирует в очень больших пределах (60–250%). В связи с этим у некоторых передатчиц уровень фактора VIII в плазме может составлять 11–20%, что создает угрозу кровотечений при травмах, операциях и в родах. Об этой опасности врачу следует помнить при хирургических вмешательствах у матерей, сестер и особенно дочерей больных гемофилией. Перед операцией и перед родами у них следует проверять уровень фактора VIII в плазме и при показателях ниже 25% профилактически вводить криопреципитат по 7–10 ЕД/кг в сутки.

Выявлению носительства гена гемофилии способствует детальное изучение семейного геморрагического анамнеза у всех кровных родственников больного по материнской линии.

Наследственный генез устанавливается при гемофилии А в 70–75% случаев, а при гемофилии В – в 90–91%. Ген гемофилии А, несомненно, часто мутирует, поскольку число больных за много веков не уменьшилось, хотя до недавнего времени значительная часть их умирала до достижения детородного возраста, что вело к естественной убыли аномальных Х-хромосом.

Клиника

Степень выраженности кровотечений зависит от дефицита фактора VIII в плазме, содержание которого в различных гемофилических семьях генетически запрограммировано.

Уровень факторов, обладающих четким антигемофильным действием (VIII или IX), составляющий от 0 до 1%, обусловливает крайне тяжелое течение рассматриваемой патологии, уровень факторов от 1 до 2% обусловливает тяжелое, от 2 до 5% – среднетяжелое, а свыше 5% – легкое течение заболевания. В последнем случае существует вероятность развития кровотечений, представляющих серьезную опасность для жизни больного, что имеет особое значение при проведении у него различных оперативных вмешательств либо в случае травмирования.

В клинической картине гемофилии преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах, гематурия (появление крови в моче). Реже наблюдаются другие кровотечения, в том числе и такие тяжелые и опасные, как забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния.

Прослеживается отчетливая возрастная эволюция проявлений болезни. При рождении могут наблюдаться более или менее обширные кефалогематомы (кровоизлияние под надкостницу костей черепа), подкожные и внутрикожные кровоизлияния, поздние кровотечения из пупочного канатика. Иногда болезнь выявляется при первой внутримышечной инъекции, которая может стать причиной большой, опасной для жизни межмышечной гематомы. Прорезывание зубов часто сопровождается не очень обильными кровотечениями.

В первые годы жизни часто бывают кровотечения из слизистой оболочки полости рта, связанные с травмой различными острыми предметами. Когда ребенок учится ходить, падения и ушибы часто сопровождаются обильными носовыми кровотечениями и гематомами на голове, кровоизлияниями в глазницу, а также заглазничными гематомами, которые могут привести к потере зрения. У ребенка, начавшего ползать, типичны кровоизлияния в области ягодиц.

Затем на первый план выступают кровоизлияния в крупные суставы конечностей. Острые кровоизлияния в суставы появляются тем раньше, чем тяжелее гемофилия. Первые кровоизлияния предрасполагают к повторным в те же суставы. У каждого больного с особым упорством и частотой поражаются кровоизлияниями I – III сустава. Это связано с морфологической перестройкой и вторичными воспалительными изменениями тканей сустава.

Установлено, что синовиальная оболочка является главным, а возможно, и единственным источником кровоизлияния в сустав, поскольку после полной синовэктомии (удаления синовиальной оболочки) такие кровоизлияния прекращаются и не повторяются. Наиболее часто поражаются коленные суставы, за ними – голеностопные и локтевые, а затем со значительным перепадом – тазобедренные. Сравнительно редко наблюдаются кровоизлияния в мелкие суставы кистей и стоп (менее 1% всех поражений) и межпозвонковые суставы. У каждого больного в зависимости от возраста и тяжести заболевания поражаются от I – II до VIII – XII суставов.

Клинически важно различать острые кровоизлияния в суставы (первичные и повторяющиеся), хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы (артропатии), вторичный иммунный ревматоидный синдром как осложнение основного процесса.

Острый гемартроз – внезапное появление (часто после небольшой травмы) или резкое усиление боли в суставе. Кожа в области сустава красная и горячая на ощупь. Боль быстро (в течение нескольких часов) ослабляется после первого же переливания криопреципитата или антигемофильной плазмы и почти немедленно проходит при одновременном удалении крови из сустава. Если болевой синдром при таком лечении не ликвидируется, то следует искать дополнительную патологию – внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление ткани.

Остеоартрозы разделяются по стадиям на основе клинико-рентгенологических данных. В классификации выделяются 4 стадии поражения суставов.

В I, или ранней, стадии может быть увеличен объем сустава (с расширением суставной щели) в результате кровоизлияния. В «холодном» периоде функция сустава не нарушена, но рентгенологически может обнаруживаться утолщение и уплотнение суставной капсулы вследствие инфильтрации ее гемосидерином.

Во II стадии выявляются типичные изменения в подхрящевом отделе эпифизов – краевые узоры, образование одиночных овальных мелких ячеистых деструкций и кист. Более выражен остеопороз, суставная щель сохранена, но может быть умеренно суженной.

В III стадии сустав резко увеличен, деформирован, имеет неровную и бугристую структуру, определяется выраженная гипотрофия мускулатуры. Подвижность пораженных суставов более или менее ограничена, что связано как с поражением самого сустава, так и с изменениями мышц и сухожилий. Рентгенологически суставы утолщены, резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет разрастания костной ткани, диафизы уменьшены, суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко возникают внутрисуставные переломы. В бедренной кости отмечается типичное для гемофилии кратеро– или туннелеподобное разрушение костного вещества в области межмыщелковой ямки. Надколенник частично разрушается. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости сустава обнаруживаются подвижные, нередко замурованные в старые организовавшиеся сгустки крови осколки этих хрящей. Возможны различного рода подвывихи и смещения костей.

В IV стадии функция сустава почти полностью утрачивается, суставная щель сужена, плохо визуализируется на рентгенограмме и часто заращена соединительной тканью. Выражен склероз околохрящевых отделов кости, сочетающийся с образованием щелей и формированием кист в области эпифизов. Возможны патологические внутрисуставные переломы. Костные анкилозы исключительно редки и, по сути дела, никогда не наблюдаются, если только в прошлом не проводилось неправильное лечение (с длительной иммобилизацией конечности).

С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения неуклонно прогрессируют и усугубляются возникновением околосуставных гематом.

Вторичный ревматоидный синдром (синдром Баркагана – Егоровой), впервые описанный авторами в 1969 г., является частой формой поражения суставов у больных гемофилией. Во многих случаях он просматривается, поскольку наслаивается на предшествующие кровоизлияния в суставы и свойственные гемофилии деструктивные процессы в суставах. Внимательное обследование больных позволяет легко диагностировать вторичный ревматоидный синдром, что имеет существенное значение для дальнейшего правильного лечения. Этот синдром сопровождается хроническим воспалительным процессом (часто симметричным) в мелких суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с последующей их типичной деформацией, болью в крупных суставах, не купирующейся, а нередко и обостряющейся после переливаний плазмы и введений криопреципитата. Также данный синдром протекает с выраженной утренней скованностью в суставах, неуклонным прогрессированием суставного процесса вне связи со свежими кровоизлияниями, появлением или резким усилением лабораторных признаков воспалительного процесса, в том числе и иммунологических, – с повышением уровня глобулинов в сыворотке крови, сиаловых кислот, фибриногена, нарастанием концентрации циркулирующих иммунных комплексов и в ряде случаев – титра ревматоидного фактора. У большинства больных синдром появляется в возрасте старше 10–14 лет, к 20 годам его частота доходит до 5,9%, а к 30 – до 13%.

С возрастом распространенность и тяжесть всех поражений суставов неуклонно прогрессируют, что приводит к инвалидности, заставляет больных пользоваться костылями, колясками и другими приспособлениями.

Прогрессирование поражения суставов зависит от частоты острых кровоизлияний в суставы, своевременности и полноценности их лечения (очень важно раннее переливание кровезаменителей), качества ортопедической помощи больному, правильного применения лечебной физкультуры, физиотерапевтических и бальнеологических воздействий, выбора профессии и ряда других обстоятельств. В настоящее время все эти вопросы чрезвычайно актуальны, поскольку продолжительность жизни больных гемофилией благодаря успехам коррекционной терапии резко возросла.

Довольно тяжело протекают и представляют опасность для больного следующие виды обширных и напряженных гематом: подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные. Постепенно увеличиваясь, они могут достигать огромных размеров, содержать 0,5–3 л крови и более, приводить к развитию анемии у больных, вызывать компрессию (сдавление) и деструкцию (разрушение) окружающих тканей и питающих их сосудов, некроз. Так, например, забрюшинные гематомы нередко полностью разрушают большие участки тазовых костей (диаметр зоны деструкции – до 15 см и более), гематомы на ногах и руках разрушают трубчатые кости, пяточную кость. Гибель костной ткани обусловливают также кровоизлияния под надкостницу. Эти деструкции костей на рентгенограммах имеют сходство с опухолевыми разрушениями (например, при остеосаркомах). Нередко гематомы кальцинируются, а иногда приводят к образованию новых костей (остеонеогенез). Они могут замыкать суставы и полностью их обездвиживать.

Многие гематомы, оказывая давление на нервные стволы или мышцы, вызывают параличи, нарушения подвижности, чувствительности, быстро прогрессирующую атрофию мышц. Для кровоизлияний в область подвздошно-поясничной мышцы особенно характерны сгибательные движения бедра. Особое внимание уделяется тем гематомам, которые способны вызывать развитие стеноза верхних дыхательных путей. К таким гематомам относятся гематомы мягких тканей подчелюстной области, гематомы области шеи, зева и глотки.

У 14–30% всех больных с гемофилией развиваются обильные и длительные почечные кровотечения, которые создают серьезную угрозу жизни больного и с трудом поддаются лечению. Такие кровотечения могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующими пиелонефритами, и, возможно, вследствие повышенного выделения кальция с мочой из-за деструкции костной ткани у больных гемофилией. Появлению или усилению таких кровотечений могут способствовать прием анальгетиков (ацетилсалициловая кислота и др.), обильные переливания крови и плазмы, приводящие к развитию вторичной тромбоцитопатии за счет дополнительного отрицательного воздействия на почки. Почечным кровотечениям часто предшествует длительная микрогематурия (малое количество эритроцитов в моче), которая регистрируется и в промежутках между эпизодами макрогематурии (большое количество эритроцитов в моче, заметное на глаз).

Появление крови в моче часто сопровождается выраженными дизурическими явлениями, приступами почечной колики, обусловленными образованием сгустков крови в мочевыводящих путях. Особенно интенсивны и выражены эти явления при лечении больных, когда временно восстанавливается нормальный гемостаз. Прекращению гематурии часто предшествует почечная колика, а нередко – и временное отсутствие мочи с азотемией.

Почечные кровотечения склонны к возобновлению, что с годами может привести к тяжелым дистрофически-деструктивным изменениям в этом органе, вторичной инфекции и амилоидозу, смерти от уремии (попадания продуктов обмена веществ, в норме выводимых с мочой, в кровь).

Обильные кровотечения из желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией могут возникать спонтанно, хотя в большинстве случаев они провоцируются приемом ацетилсалициловой кислоты, бутадиона и других препаратов. Вторым источником кровотечений служат клинически выраженные или «скрытые» язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, а также эрозивные гастриты различного происхождения. Вместе с тем иногда наблюдаются диффузные капиллярные кровотечения без каких-либо деструктивных изменений слизистой оболочки. Эти диапедезные кровотечения, при которых стенка кишечника на большом протяжении пропитывается кровью, быстро приводят к анемической коме, острой сосудистой недостаточности и летальному исходу.

Кровоизлияния в брыжейку, а также в большой и малый сальник зачастую создают ложное впечатление о развитии у больного острой хирургической патологии органов брюшной полости, такой как острый аппендицит, кишечная непроходимость, что особенно выражено в случае кровоизлияния под серозную оболочку в стенке кишки. Единственным ориентиром в подобных ситуациях может быть быстрая эффективность интенсивной заместительной терапии. Мгновенное начало такой терапии рекомендуется в любом случае – как для устранения кровотечений, так и в порядке подготовки больного к операции. Далее все решает результат лечения. Если вслед за струйным введением концентрата фактора VIII (или IX) болевой синдром и другие признаки острого живота быстро стихают, то можно продолжить наблюдение за больным при продолжающейся интенсивной заместительной терапии (неосложненное внутреннее кровоизлияние). Если эффект заместительной терапии выражен недостаточно, то необходимо хирургическое вмешательство.

Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при гемофилии почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом препаратов, нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов. Между моментом травмы и развитием кровоизлияния может быть светлый промежуток продолжительностью от 1–2 ч до суток.

Характерным симптомом, отличающим гемофилию от другой патологии, является длительное кровотечение в случае травмы и операции. Рваные раны значительно опаснее линейных разрывов. Кровотечения часто возникают не сразу после травмы, а через 1–5 ч.

Тонзиллэктомия (удаление небных миндалин) при гемофилии значительно более опасна, чем полостные хирургические операции.

Удаление зубов, особенно коренных, часто сопровождается многодневными анемизирующими кровотечениями не только из зубных лунок, но и из гематом, образовавшихся на месте инфильтрации тканей новокаином. Эти гематомы вызывают деструкцию челюсти. При гемофилии зубы следует удалять на фоне действия антигемофилических препаратов под общим наркозом. Удаление нескольких зубов лучше проводить одномоментно.

Часть осложнений при гемофилии обусловлена потерей крови, сдавлением и деструкцией тканей гематомами, инфицированием гематом. Большая группа осложнений связана также с иммунными нарушениями. Наиболее опасным из них является обнаружение в крови больных большого количества антител против фактора VIII свертывания крови (или IX), модифицирующих гемофилию в так называемую ингибиторную форму, при которой основной метод лечения – трансфузионная терапия – почти полностью утрачивает свою эффективность. Более того, повторное введение антигемофилических препаратов часто вызывает у больных быстрое нарастание количества данных антител, вследствие чего трансфузионная терапия, первоначально дававшая какой-то эффект, вскоре становится бесполезной.

Частота ингибиторной формы гемофилии колеблется от 1 до 20%, чаще – от 5 до 15%. При тяжелых формах гемофилии ингибиторы появляются в крови больных несравненно чаще, чем при легких, а у лиц старше 12 лет – намного чаще, чем в более раннем возрасте. При ингибиторных формах заметно нарушается гемостатическая функция тромбоцитов, учащаются кровоизлияния в суставы, кровь в моче, достоверно выше поражение суставов.

Из других иммуноаллергических нарушений иногда наблюдаются тромбоцитопения, изредка сочетающаяся с лейкопенией, аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса, большая эозинофилия, амилоидоз почек.

Диагностика

Гемофилия диагностируется у всех больных с гематомным типом кровоточивости и поражением опорно-двигательного аппарата, а также при упорных поздних кровотечениях при операциях. Для ориентировочной диагностики решающее значение имеет выявление снижения интенсивности коагуляции (свертывания) крови в таких общих пробах, как время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, и в аутокоагуляционном тесте при нормальных показателях тромбинового и протромбинового времени.

С целью определения того, какой из факторов свертывания крови находится в дефиците, прибегают к помощи коррекционных проб, используя тест генерации тромбопластина или аутокоагуляционный тест.

Вид гемофилии можно идентифицировать и «тестами смешивания»: к плазме обследуемого больного последовательно в разных пробирках добавляют образцы плазмы, в которых отсутствует один из факторов свертывания (VIII, IX или XI). Отсутствие нормализации свертывания в одной из пробирок указывает на дефицит того же фактора в обеих смешиваемых плазмах, т. е. на его дефицит у больного.

Диагностика гемофилии заканчивается определением дефицита фактора в количественном отношении, что имеет значение для правильной оценки тяжести заболевания и проведения заместительной терапии.

Лечение

Основным методом лечения и профилактики гемофилических кровотечений любой локализации и любого происхождения является внутривенное введение достаточных доз препаратов крови, содержащих фактор VIII. Фактор VIII изменчив и практически не сохраняется в консервированной крови, нативной и сухой плазме. Для заместительного лечения пригодны только прямые переливания крови от донора к больному гемофилией, а также внутривенные вливания препаратов крови с сохраненным фактором VIII (антигемофильная плазма, криопреципитат, концентраты фактора VIII разной очистки).

К прямым переливаниям от донора прибегают лишь тогда, когда врач не располагает какими-либо другими антигемофилическими препаратами. Грубой ошибкой является переливание крови от матери больного, так как она – носительница болезни и уровень фактора VIII у нее резко снижен.

Ввиду короткого периода полувыведения фактора VIII в крови больного (около 6–8 ч) переливания крови, как и переливания антигемофильной плазмы, должны повторяться не реже 3 раз в сутки. Для остановки массивных кровотечений и надежного прикрытия различных хирургических вмешательств, когда уровень антигемофильного фактора должен поддерживаться выше 30–40%, такие переливания крови и плазмы непригодны. Хотя время свертывания и время рекальцификации (насыщения крови кальцием) нормализуется у больных гемофилией при повышении концентрации фактора VIII до 3–4%, этого уровня недостаточно для предупреждения кровотечений при операциях. Следовательно, при лечении и предоперационной подготовке следует ориентироваться только на количественное определение фактора VIII (либо на аутокоагулограмму), но не на показатели общего времени свертывания, теста потребления протромбина и других методик с низким порогом чувствительности.

Равный объем антигемофильной плазмы приблизительно в 3–4 раза эффективнее свежей консервированной крови. В разовых дозах 10–15 мл/кг и в суточных 30–50 мл/кг, разделенных на 3 части (первая доза в 1,5 раза больше 2 последующих), антигемофильная плазма позволяет недолго поддерживать 10–15%-ный уровень фактора VIII. Главная опасность такого лечения – перегрузка кровообращения больного объемом, что может привести к развитию отека легкого. Использование антигемофильной плазмы в концентрированном виде не меняет ситуации, так как высокая концентрация вводимого альбумина (белка) вызывает интенсивное перемещение жидкости из тканей в кровь, вследствие чего объем циркулирующей крови увеличивается так же, как и при переливании плазмы в нормальном разведении. Концентрированная сухая антигемофильная плазма имеет лишь то преимущество, что в ней более концентрирован фактор VIII и в малом объеме он быстрее вводится в кровоток больного. Сухую антигемофильную плазму перед употреблением разводят дистиллированной водой до 1/3–1/2 исходного объема. Лечения антигемофильной плазмой вполне достаточно для купирования большинства острых кровоизлияний в суставы (кроме наиболее тяжелых), профилактики и лечения небольших кровотечений.

Наиболее надежны и эффективны при гемофилии концентраты фактора VIII. Самым доступным из них остается криопреципитат – выделяемый из плазмы с помощью охлаждения (криоосаждения) белковый концентрат, в котором достаточно фактора VIII, фибриногена и фактора XIII, но мало альбумина и ряда других белков. Низкое содержание в препарате альбумина позволяет вводить его в кровоток больных в очень больших количествах и увеличивать концентрацию фактора VIII до 100% и более, не опасаясь перегрузки кровообращения и отека легких. Основной недостаток криопреципитата – его нестандартность по активности.

Криопреципитат нужно хранить при –20°С, что затрудняет его транспортировку. При оттаивании препарат быстро утрачивает активность. Этих недостатков лишены сухой криопреципитат и современные концентраты фактора VIII. Их можно хранить в обычном холодильнике и применять в полевых условиях.

За единицу активности антигемофилического препарата принимается то количество фактора VIII, которое содержится в 1 мл «усредненной» донорской плазмы, т. е. плазмы со 100%-ным содержанием антигемофильного глобулина.

Для купирования кровоизлияний в суставы и небольших кровотечений, в том числе и их предотвращения при удалении зубов, обычно достаточно повысить уровень фактора VIII до 15–20%. Более опасные внутренние и наружные кровотечения, а также развитие гематом в мягких тканях требуют поддержания уровня фактора VIII выше 30–40%, для чего вводят криопреципитат или другие концентраты фактора VIII по 20–30 ЕД/кг; при больших операциях и травмах, гематурии и желудочно-кишечных кровотечениях дозу криопреципитата увеличивают до 40–60 ЕД/кг, а в отдельных случаях – больше.

Вместе с тем избыточные введения криопреципитата нежелательны, так как создают высокую концентрацию фибриногена в крови, вследствие чего нарушается микроциркуляция в органах и возникает опасность тромбозов и ДВС-синдрома.

Частота введения антигемофильных препаратов определяется тем, насколько при каждом введении удалось повысить концентрацию фактора VIII в плазме. Так, если концентрация фактора была повышена до 40%, то уже через 6–8 ч она снизится до 20%, а при начальном повышении до 120% уровень 20% будет достигнут лишь через сутки. Современные концентрированные препараты фактора VIII (криопреципитат и др.) позволяют ограничиться 1–2 внутривенными введениями в сутки. Достаточный эффект заместительной терапии достигается только при соблюдении следующих условий: все антигемофилические препараты вводят внутривенно только струйно, в возможно более концентрированном виде и возможно быстрее после их расконсервирования без смешивания с другими инфузионными растворами. Одна из главных причин неудач заместительной терапии – капельное введение препаратов крови, не повышающих уровня фактора VIII в плазме.

До стойкой остановки кровотечения следует избегать введения любых кровезаменителей и гемопрепаратов (препаратов крови), не содержащих антигемофилических факторов, так как это приводит к разведению фактора VIII и снижению его концентрации.

При острых кровоизлияниях в суставы рекомендуются временное (не более 3–5 дней) обездвижение пораженной конечности в физиологическом положении, компрессы на пораженный участок, но ни в коем случае не их охлаждение.

Раннее удаление (аспирация) излившейся в сустав крови не только сразу же купирует болевой синдром, предотвращает дальнейшее свертывание крови в суставе, но и уменьшает угрозу развития и быстрого прогрессирования остеоартроза. Для предупреждения и купирования вторичных воспалительных изменений после аспирации крови врач назначает введение в сустав 40–60 мг гидрокортизона. Поддерживающая трансфузионная терапия, проводимая в течение первых 3–6 дней, предотвращает дальнейшее кровотечение и позволяет рано начать занятия лечебной физкультурой, что способствует более быстрому и полному восстановлению функции пораженной конечности, предотвращает атрофию мышц.

Движения в пораженном суставе следует разрабатывать поэтапно: в первые 5–7 дней после снятия иммобилизирующей повязки выполняют активные движения как в пораженном суставе, так и в других суставах конечности, постепенно увеличивая частоту и длительность упражнений. В дальнейшем с 6–9-го дня переходят на нагрузочные упражнения, пользуясь велоэргометрами, педальными воротами для рук, эластическими тягами. И только на 11–13-й день с целью устранения остаточной тугоподвижности и ограничений максимального сгибания или разгибания с осторожностью под контролем переливаний антигемофильной плазмы или небольших доз криопреципитата выполняют пассивные нагрузочные упражнения.

Одновременно с 5–7-го дня назначают физиотерапевтические воздействия – электрофорез гидрокортизона, анодную гальванизацию.

При кровоизлияниях в мягкие ткани необходима более интенсивная, чем при кровоизлияниях в суставы, терапия антигемофилическими препаратами. При анемизации больного дополнительно назначают переливания эритроцитной массы. Если возникают признаки инфицирования гематомы, то немедленно назначают антибиотики широкого спектра действия. Любые внутримышечные инъекции при гемофилии противопоказаны, так как могут стать причиной обширных гематом и псевдоопухолей. Пенициллин и его полусинтетические аналоги также нежелательны, поскольку в больших дозах вызывают дисфункцию тромбоцитов и усиливают кровоточивость.

Ранняя и интенсивная терапия антигемофилическими препаратами способствует быстрому обратному развитию гематом. Пункций гематом и аспирации из них крови следует избегать. Продолжают трансфузионную терапию от 5–7 до 14 дней. Осумковавшиеся гематомы удаляют, если это возможно, хирургическим путем вместе с капсулой под прикрытием интенсивной терапии концентратами антигемофилических факторов.

При носовых кровотечениях врачу не следует прибегать к тугой тампонаде, особенно задней, так как непосредственно после удаления тампонов кровотечение у таких больных практически всегда возобновляется с еще большей силой.

Для как можно более быстрой остановки носового кровотечения необходимо применять антигемофильную плазму, а также антигемофилические препараты в комбинации с орошением слизистой оболочки носа раствором аминокапроновой кислоты, тромбина или адроксоном.

Серьезную опасность для больных представляют почечные кровотечения, при которых неэффективны переливания антигемофильной плазмы и малых доз криопреципитата. Рекомендуемые средние дозы антигемофилических препаратов (30–40 ЕД/кг) также не всегда купируют эти кровотечения либо останавливают их максимум на 1–2 дня. Усиливает эффективность применения антигемофилических препаратов преднизолон (20–30 мг/сут для взрослых больных).

Для купирования желудочно-кишечных кровотечений следует пользоваться большими дозами концентратов антигемофилических факторов совместно с аминокапроновой кислотой дозировкой до 0,2 г/кг.

Стоит отметить, что использования преднизолона при кровотечениях в желудочно-кишечном тракте необходимо избегать, наиболее опасно применение преднизолона при язвенной болезни как желудка, так и двенадцатиперстной кишки.

Следует помнить, что желудочные кровотечения часто провоцируются приемом в связи с болями в суставах, зубной или головной болью ацетилсалициловой кислоты, бруфена, индометацина, бутазолидонов. У больных гемофилией даже однократный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать желудочное кровотечение.

В профилактике и лечении хронических остеоартрозов и других поражений опорно-двигательного аппарата следует предусматривать различные способы защиты суставов и предупреждения травм конечностей. Для этого в одежду вшивают поролоновые щитки вокруг коленных, голеностопных и локтевых суставов, запрещают все виды спорта, связанные с прыжками, падениями и ушибами (в том числе езду на велосипеде и мотоцикле). Немаловажную роль играют как можно более раннее и полноценное лечение острых кровоизлияний в мышцы и суставы, интенсивная круглогодичная лечебная физкультура. Для этого составляют комплексы из атравматических упражнений в воде, на мягких матах и нагрузочных аппаратах – велоэргометрах, ручных воротах. Занятия нужно начинать в дошкольном или младшем школьном возрасте, т. е. до того, как развились хронические остеоартрозы, нарушения подвижности и другие тяжелые нарушения опорно-двигательного аппарата.

Комплексное лечение дополняют физиотерапевтическими (токи высокой частоты, электрофорез глюкокортикостероидов) и бальнеологическими методами терапии, к которым относятся: грязелечение, рапные и радоновые ванны. При частых и упорно повторяющихся кровоизлияниях в одни и те же суставы методами выбора являются рентгенотерапия и синовэктомия (удаление синовиальной оболочки сустава).

Рентгенотерапию проводят при разовой дозе от 25–50 Р (при острых кровоизлияниях) до 50–100 Р при хроническом остеоартрозе. Сеансы повторяют через 1–2 дня, суммарная доза колеблется от 400 до 1000 Р. У детей моложе 14 лет необходима определенная осторожность из-за возможности повреждения зон роста костей, в связи с чем суммарная доза не должна превышать 400 Р. В последние годы применяется и внутреннее облучение путем введения в суставы радиоактивных изотопов.

Синовэктомия, выполняемая через один разрез, – высокоэффективный метод лечения гемофилических поражений суставов, предупреждения тяжелых остеоартрозов. Данный тип лечения устраняет последующие кровоизлияния в прооперированный сустав, гарантирует сохранение его нормальной конфигурации и функции. Такой эффект выражен при сравнительно раннем выполнении операции – при артрозе I – II степеней, а при поражениях III – IV степеней синовэктомия, как правило, уже нецелесообразна. Как и все другие хирургические вмешательства, синовэктомия выполняется на фоне применения криопреципитата или других концентратов антигемофилических факторов.

Из других ортопедических вмешательств чаще выполняют ахиллопластику, удлинение костей с целью восстановления суставной щели, в запущенных случаях – замыкание суставов компрессией в физиологическом положении. Неоценимую услугу при этом оказывают аппараты Волкова – Оганесяна, Илизарова и других авторов, позволяющие надежно и быстро получить коррекцию без чрезвычайно опасной для больных длительной иммобилизации конечностей. Восстановление суставной щели без использования этих аппаратов вообще практически невозможно.

При достаточной заместительной терапии криопреципитатом (в первые 7–8 дней – 30–40 ЕД/(кг × сут), затем – вдвое меньшие количества) у больных обеспечивается вполне надежный гемостаз; кровотечения и кровоизлияния в местах проведения спиц не наблюдаются.

Современные методы заместительной терапии и использование ортопедических аппаратов коренным образом изменили прогноз при переломах костей у больных гемофилией. Если еще недавно такие переломы плохо заживали, часто осложнялись ложными суставами и даже вели к потере конечности, то под влиянием больших доз криопреципитата при одновременном сближении и хорошей фиксации костей с помощью упомянутых выше аппаратов обеспечивается заживление переломов в обычные сроки.

К нерешенным терапевтическим проблемам относится борьба с остеопорозом, внутрикостными кистами и псевдоопухолями, не имеющими тенденции к осумкованию. Эти процессы дают тяжелые осложнения и иногда заставляют прибегать к ампутации конечности.

Лечение осложненных форм гемофилии. Наиболее опасным является обнаружение в крови больных с гемофилией большого количества антител против фактора VIII, которые определяют трансформацию гемофилии в ингибиторную форму. Ингибитор способен инактивировать очень большие количества вводимого извне фактора VIII, в связи с чем основной метод лечения – заместительная трансфузионная терапия – становится малодейственным или совсем неэффективным.

В процессе трансфузионной терапии (с 4–6-го дня) титр антител может резко возрасти.

Если заместительная терапия нужна по жизненным показаниям, то временно преодолеть действие антител удается введением огромных количеств концентрата фактора VIII (по 500–1000 ЕД/кг) или плазмаферезом (удаление у больного нескольких литров плазмы с заменой ее свежей антигемофильной) вместе с введениями мегадоз фактора VIII.

Более перспективным оказалось применение при ингибиторной форме гемофилии А так называемого обходного лечения – введения концентратов факторов IX, X и II. Их применение в средних дозах обеспечивает у половины больных ингибиторной гемофилией остановку кровотечения. Вместе с тем известна тромбогенность этих препаратов, их способность провоцировать развитие ДВС-синдрома и тромбозов, особенно при одновременном применении аминокапроновой кислоты и других гемостатиков. Могут развиться такие нарушения и при обходной терапии ингибиторной формы гемофилии. Так, например, описаны случаи развития инфаркта миокарда у молодых больных гемофилией при повторном применении концентратов факторов протромбинового комплекса. По данным ряда авторов, при ингибиторной гемофилии эффективнее не обычные, а так называемые активированные препараты протромбинового комплекса или комплекса фактора IX. Однако они в 10 и более раз дороже неактивированных концентратов этих же факторов. Для уменьшения опасности развития ДВС-синдрома и тромбозов рекомендуется вводить эти факторы с антитромбином III или с предварительно глубоко замороженной плазмой вместе с небольшими дозами контрикала.

Данные о влиянии преднизолона на количество антител в крови противоречивы, но большинство авторов все же отмечают, что у больных гемофилией такое лечение редко бывает эффективным. Иммунодепрессанты (азатиоприн и др.) чаще снижают количество антител, но их применение опасно из-за развития тромбоцитопении, которая при гемофилии может существенно усугубить геморрагические явления.

Если у больных с ингибиторной формой гемофилии отсутствует положительная динамика, то при проведении заместительной терапии перед хирургическими вмешательствами всегда нужно тщательно проверять, присутствует ли указанный ингибитор в плазме.

При обострении вторичного ревматоидного синдрома, а также при проведении курсов интенсивной заместительной терапии, особенно если она не ослабляет, а усиливает боли в суставах, хороший эффект дает преднизолон (20–40 мг в день в течение месяца с последующим постепенным снижением дозы до минимума).

Большое значение в профилактике кровотечений имеет сведение к минимуму с раннего детского возраста опасности травм, порезов и т. д. Из обихода исключают легко ломающиеся игрушки (в том числе металлические и пластмассовые), а также неустойчивые и тяжелые предметы. Мебель должна быть с закругленными гранями, выступающие края обматывают ватой или поролоном, пол покрывают ворсовым ковром. Предпочтительнее общение и игры больных с девочками, а не с мальчиками.

Для больного важен правильный выбор профессии и места работы. В наиболее тяжелых случаях единственным эффективным методом смягчения болезни служит систематическое, один раз в 10 дней, внутривенное введение криопреципитата или любого иного имеющегося в наличии концентрата фактора VIII. Разовая доза препарата при такой профилактике составляет 400–800 ЕД.

Огромное значение для предупреждения тяжелых поражений опорно-двигательного аппарата имеет как можно более раннее введение препаратов фактора VIII при ушибах и других травмах, а также при проявлении острой боли в суставе, говорящей о том, что в него началось подтекание крови. Немедленное введение концентратов антигемофилических факторов (специальной бригадой «Скорой помощи» или гемофилического центра либо прошедшими обучение родителями больного) обрывает образование или обострения кровоизлияний в самом начале, предотвращает деструктивные изменения в суставе. Неотложная доврачебная помощь – важнейший компонент физической реабилитации больных, профилактики тяжелых и необратимых изменений в суставах, костях и мышцах. Она резко уменьшает число госпитализаций, среднегодовую длительность пребывания в больнице, не отрывает детей от учебы.

С интенсификацией заместительной трансфузионной терапии увеличивается число инфицированных вирусом сывороточного гепатита, учащаются тяжелые реакции на введение гемопрепаратов и возникает ряд других иммунных нарушений.

Генопрофилактика гемофилии пока не разработана. Определение пола путем исследования полового хроматина и кариотипа амниотических клеток, полученных методом амниоцентеза, позволяет своевременно прервать беременность, но не показывает, является ли плод носителем гемофилического гена. Беременность сохраняют, если плод мужского пола, так как все сыновья больных рождаются здоровыми, и прерывают, если плод женского пола, поскольку все дочери больных гемофилией являются носителями заболевания.

У женщин – носителей гемофилии, имеющих 50%-ную вероятность родить больного (если плод мужского пола) или передатчицу гемофилии (если плод женского пола), рождение только девочек переносит опасность появления в семье больных гемофилией с первого поколения на второе, а также одновременно увеличивает общее число носителей заболевания.

Аутосомные формы дефицита фактора VIII. Женская гемофилия

Локализующийся в Х-хромосоме ген ответствен за синтез лишь одной структурной субъединицы фактора VIII, а синтез других частей этого фактора контролируется аутосомными, чаще всего доминантными, генами.

Помимо болезни Виллебранда, имеется и ряд других форм аутосомно-доминантно наследуемого дефицита фактора VIII без удлинения времени кровотечения, с нормальными показателями адгезивности тромбоцитов, нормальным содержанием в плазме фактора Виллебранда.

Первое описание аутосомно-доминантно наследуемой гемофилии А было сделано в 1965 г. Хенсеном. Он сообщил о голландской семье, в 4 поколениях которой было выявлено 6 мужчин и 3 женщины с легкой формой гемофилии А. В этой семье зарегистрирована передача болезни от отцов сыновьям, от матери – двум дочерям и от отца – дочери.

В 1969 г. З. С. Баркаган, Е. Я. Суховеева сообщили о семье с так называемой кофакторной, или аутосомно-компонентной, гемофилией, при которой дефицит фактора VIII был унаследован сыном от отца. У больных наблюдались редкие гемартрозы и другие геморрагические проявления. Развернутое исследование микроциркуляторного гемостаза и функции тромбоцитов позволило исключить болезнь Виллебранда. При смешивании плазмы больных с гемофилической плазмой нормализовалась активность фактора VIII, что не характерно ни для болезни Виллебранда, ни для истинной гемофилии А, ни для формы, описанной Хенсеном.

В 1975 г. была описана еще одна разновидность аутосомно наследуемого дефицита фактора VIII. Грехем сообщил о семье, в 3 поколениях которой легкая форма дефицита фактора VIII наследовалась доминантно только женщинами. Приведенные данные имеют прямое отношение к объяснению происхождения так называемой женской гемофилии. В прошлом под этим термином подразумевались самые разнообразные нарушения начальной фазы процесса свертывания. Более поздние наблюдения показали, что под названием «женская гемофилия», которая встречается в клинической практике крайне редко (в мировой литературе описано немногим более 40 хорошо документированных случаев), фигурируют разнородные в генетическом отношении заболевания. Можно выделить следующие основные варианты такой патологии:

1) больные с нормальным женским набором половых хромосом (XX) и двойным наследованием истинной гемофилии. Такая гомозиготная истинная гемофилия закономерно возникает у девочек, отцы которых болеют гемофилией, а матери являются передатчицами этого заболевания. Основная причина таких случаев болезни – браки между кровными родственниками;

2) больные с нормальным набором половых хромосом (XX) и односторонней гемофилической наследственностью. В этой группе следует различать два варианта истинной гемофилии:

а) тяжелая или среднетяжелая (уровень фактора VIII ниже 4%), не отличающаяся по выраженности клинических и лабораторных признаков от таковой у больных мужчин из той же семьи. В подобных ситуациях гемофилия может быть связана либо с дополнительной мутацией структурного гена, ответственного за синтез фактора VIII, в отцовской Х-хромосоме, либо с утратой этого гена при сперматогенезе. При спорадических вариантах этой формы женской гемофилии важно определять (по уровню фактора VIII и его соотношению с антигенной активностью этого фактора), является ли мать больной передатчицей заболевания;

б) легкая форма дефицита фактора VIII (более 5%) с небольшой кровоточивостью у так называемых симптоматических передатчиц гемофилии, т. е. у женщин из гемофилических семей, являющихся кондукторами болезни. Симптоматичные носители более вероятны в семьях с гемофилией А (менее 8–10% всех случаев), поскольку вырабатываемый гемофилической Х-хромосомой аномальный фактор VIII может тормозить функцию аллельного гена в нормальной Х-хромосоме;

3) больные с неполным набором хромосом и только одной Х-хромосомой в клетках, т. е. с кариотипом Х0. Они могут болеть такой же тяжелой формой гемофилии, как и мужчины из той же семьи;

4) ряд случаев гемофилии у лиц женского пола с тестикулярной феминизацией, т. е. имеющих в соматических клетках набор хромосом (XY).

Аутосомно-доминантные формы дефицита фактора VIII, описанные выше, также формируют группу больных, среди которых встречаются лица женского пола. Вполне понятно, что эти формы нельзя относить к истинной гемофилии, в основе которой лежит поражение структурного гена в Х-хромосоме, а не в аутосоме. Однако при выявлении спорадических случаев дефицита фактора VIII трудно определить, к какой группе принадлежит больная. В каждом случае аутосомно-доминантного наследования дефицита фактора VIII необходимо тщательно исключать болезнь Виллебранда.

Болезнь Виллебранда. Впервые данное заболевание было изучено в 1926 г. ученым Виллебрандом, который на Аландских островах описал семью со своеобразным аутосомно-доминантно наследуемым геморрагическим диатезом, сходным как с тромбоцитовазопатией, так и с гемофилией. Было отмечено, что члены данной семьи страдают классической формой болезни, принадлежащей к I типу. Подтверждено доминантное наследование с разной проявляемостью патологического гена. Этим болезнь Виллебранда отличается от гемофилии, которая жестко наследуется и при которой у всех болеющих членов семьи в разных поколениях отмечается одна и та же выраженность дефицита фактора VIII.

По распространенности среди всех наследственных геморрагических диатезов болезнь Виллебранда занимает 3-е место после тромбоцитопатий и гемофилии А.

В основе патогенетических механизмов болезни Виллебранда лежит нарушение синтеза основного крупномолекулярного компонента фактора VIII, называемого также фактором Виллебранда.

По вышеперечисленным характеристикам различают «классический» тип болезни Виллебранда (тип I), при котором имеется более или менее выраженный парез синтеза рассматриваемого фактора с конкордантным снижением в плазме всех его компонентов и соответствующим отсутствием или уменьшением содержания в сосудистом эндотелии.

От этого типа отличаются вариантные формы болезни (тип II), при которых имеются качественные аномалии мультимерной структуры и свойств компонентов фактора VIII.

Болезнь по доминированию дефицита компонентов фактора VIII причисляется к плазменным дефектам гемостаза. При более углубленном рассмотрении с неменьшим правом ее можно отнести к первично-сосудистым заболеваниям, поскольку в основе болезни лежит ослабление или извращение синтеза фактора Виллебранда в эндотелии кровеносных сосудов – единственном месте его образования в организме.

Старое название болезни «ангиогемофилия» весьма близко к правильному пониманию ее сути, хотя в настоящее время редко употребляется.

Клиника

Выраженность геморрагического синдрома при болезни Виллебранда варьирует от весьма легких форм с редко наблюдающимися носовыми кровотечениями и небольшими кровоизлияниями в кожу до крайне тяжелых вариантов с очень частыми, длительными и обильными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и больших кровоизлияний в мягких тканях и во внутренних органах. Иногда возникают кровоизлияния в суставы.

Геморрагический синдром при I типе намного тяжелее, чем при IIА и IIB типах болезни.

Следует отметить, что интенсивность кровотечений самой различной локализации (желудочно-кишечных, маточных, носовых) зачастую не соответствует нарушению коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостазов.

В частности, на фоне умеренных нарушений в этих звеньях гемостаза упорно повторяются катастрофические кровотечения какой-либо одной локализации. В подобных случаях следует думать о каких-то дополнительных местных сосудистых или стромальных дисплазиях, провоцирующих кровотечения. Для их выявления необходимо тщательное дополнительное исследование слизистых оболочек носа, зева и глотки, ротовой полости, желудка и кишечника (риноскопия, ларингоскопия, фибродуоденогастроскопия, колоноскопия). На слизистых оболочках нередко обнаруживаются сосудистые образования в виде поверхностно расположенных расширенных и извитых сосудов диаметром 1–2 мм, легко дающих обильные, трудно останавливаемые кровотечения.

Известно, что такие сосудистые образования, чаще – артериовенозные соустья, служат причиной повторяющихся желудочно-кишечных кровотечений. Данные соустья наиболее опасны при болезни Виллебранда, когда нарушены основные механизмы купирования кровотечений.

Следует отметить, что сочетание болезни Виллебранда с ангиодисплазиями и другими дефектами соединительной ткани нельзя считать случайным. У больных с этим заболеванием часто выявляется пролабирование створок митрального и других клапанов сердца, ошибочно диагностируемое без эхокардиографии как ревматический митральный порок сердца.

В таком же свете следует рассматривать сочетания болезни Виллебранда с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппарата (частые и привычные вывихи, разболтанность суставов, реже – синдром Марфана).

Интенсивность кровотечения имеет прямую зависимость от уровня фактора VIII в плазме, что следует учитывать как при травмах, так и при хирургических вмешательствах.

При постановке диагноза заболевания Виллебранда основываются на совокупности следующих признаков: аутосомно-доминантном наследовании заболевания, кровоточивости, значительном удлинении времени кровотечения.

К основным диагностическим признакам добавляется ряд важных функциональных характеристик, облегчающих распознавание редуцированных вариантов болезни Виллебранда.

При болезни Виллебранда выявляется постепенное, а не немедленное нарастание активности фактора VIII в плазме больных после трансфузии антигемофильной плазмы.

Коррекционный эффект трансфузии намного превосходит количество вводимого фактора VIII.

Примечательна значительно большая, чем при гемофилии, продолжительность эффекта однократного переливания – около 36 ч, что характеризуется большей продолжительностью жизни в циркуляции реципиента фактора VIII.

Наиболее информативно количественное определение фактора Виллебранда в плазме больного.

Перечисленные диагностические признаки позволяют в большинстве случаев четко аргументировать диагноз болезни Виллебранда, определять ее тяжесть и форму.

Капилляроскопические изменения (неравномерность и закрученность петель капилляров, их булавовидные расширения) в диагностике болезни Виллебранда не используют, поскольку они выявляются менее чем у половины больных и далеко не патогномоничны, однако совместно с этим они весьма демонстративны и способствуют правильной диагностике.

Аутосомно-рецессивная форма болезни Виллебранда является самостоятельным заболеванием. У гетерозигот заболевание протекает совсем или почти бессимптомно, тогда как у гомозигот наблюдается крайне тяжелая кровоточивость при почти полном отсутствии фактора VIII в плазме. Однако поражение суставов и других частей опорно-двигательного аппарата, несмотря на такой значительный дефицит фактора VIII, все же гораздо легче, чем при гемофилии.

Лечение

Наиболее важным патогенетическим моментом в терапии, способствующим нормализации (зачастую только временной) всех нарушенных гемостатических функций, является трансфузионная терапия – введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII, в том числе фактор Виллебранда.

С этой целью чаще всего используют антигемофильную плазму и криопреципитат.

Кроме того, под влиянием введенного извне фактора Виллебранда повышается собственная продукция фактора VIII, поэтому заместительная терапия болезни Виллебранда требует значительно более редких трансфузий и меньших доз гемопрепаратов, чем лечение гемофилии А. Однократные переливания антигемофильной плазмы или криопреципитата повышают к концу первых суток уровень фактора VIII почти до 100%, после чего его концентрация выше 50% поддерживается самостоятельно в течение 36 ч. Правда, концентрация самого фактора Виллебранда снижается раньше, в силу чего тромбоцитарно-сосудистый гемостаз вновь нарушается при еще высоком уровне VIIIk в плазме. Этим объясняется то, что при болезни Виллебранда трансфузионная терапия более стойко и надежно поддерживает уровень фактора VIII и предупреждает послеоперационные кровотечения, чем купирует микроциркуляторные кровотечения (маточные и носовые). В связи с этим наиболее целесообразно введение гемопрепаратов (антигемофильной плазмы, криопреципитата) не реже 1 раза в 2 дня и в разовой дозе не меньше 15 ЕД/кг.

Коррекция развивается постепенно, поэтому перед хирургическими вмешательствами трансфузии начинают за 2–4 дня до операции, а при родах – в самом начале родовой деятельности.

Показанием к заместительной терапии служат обильные и длительные кровотечения любой локализации, хотя при маточных кровотечениях такое лечение не всегда эффективно.

Переливания тромбоцитной массы при болезни Виллебранда неэффективны, поскольку дисфункция тромбоцитов при этой болезни вторична. По этой же причине при болезни Виллебранда оказались малоэффективными и многие фармакологические препараты, применяющиеся при тромбоцитопатиях, – АТФ, соли магния, серотонин и др.

Принципиально новым является использование в лечении болезни Виллебранда аргинин-терминального синтетического аналога вазопрессина.

При легких и среднетяжелых заболеваниях доказана эффективность аминокапроновой кислоты в дозах до 0,2 г/(кг/сут), которая применяется при всех кровотечениях микроциркуляторного типа, в том числе при маточных кровотечениях с первого дня менструального цикла до окончания менструации.

Следует избегать совместного применения аминокапроновой кислоты, противозачаточных препаратов и криопреципитата, так как такое лечение может осложниться диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови или тромбозами. Носовые кровотечения купируют так же, как при гемофилии.

Гемофилия В (болезнь Кристмаса). Под термином «гемофилия В» понимается наследственный геморрагический диатез, характеризующийся дефицитом активности плазменного компонента тромбопластина (фактора IX).

Впервые заболевание гемофилия В было описано в 1952 г. Данное заболевание, точно так же как и гемофилия А, наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой, однако особенностью этой болезни является расположение структурного гена фактора IX в другом конце этой хромосомы.

Клиника

По симптоматике, тяжести и осложнениям гемофилия В идентична гемофилии А, эти заболевания можно различать только по лабораторным данным, что важно для правильной терапии. Ингибиторные формы гемофилии В встречаются реже, чем гемофилии А.

Диагностика

Для гемофилии В, как и для гемофилии А, характерно нарушение общих коагуляционных показателей – удлинение общего времени свертывания крови и активированного парциального тромбопластинового времени, снижение коагуляционной активности в аутокоагулограмме при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени.

Диагноз гемофилии подтверждается при смешивании исследуемых образцов плазмы с плазмой больных, страдающих уже установленными формами гемофилии А, В и С. Обязательным является количественное определение фактора IX, по его дефициту судят о тяжести болезни.

Лечение

До создания высокоактивных концентратов фактора IX гемофилию В лечили в основном замороженной или сухой донорской плазмой. При гемофилии В прямые переливания крови не показаны. Целесообразнее применять плазму, так как фактор IX стабилен, хорошо сохраняется в ней и может быть введен в достаточно большом количестве.

Фактор IX хорошо сохраняется в замороженной плазме (90% активности обнаруживается через 6 недель) и других гемопрепаратах. Он дольше, чем фактор VIII, циркулирует в крови реципиента: период полувыведения – 18–30 ч. В связи с этим трансфузии плазмы при гемофилии В можно делать один раз в сутки.

Переливание плазмы позволяет повысить уровень фактора IX на 10–15%, чего достаточно для купирования острых кровоизлияний в суставы и небольших спонтанных посттравматических и послеоперационных кровотечений, в частности после удаления зубов.

Последующие ежедневные переливания плазмы поддерживают концентрацию фактора IX в плазме больного на уровне 7–14%. Этого недостаточно для купирования и предупреждения больших кровотечений, а также для выполнения различных полостных, ортопедических или ЛОР-операций.

Остановка и предупреждение больших кровотечений осуществимы лишь с помощью концентратов фактора IX, позволяющих поддерживать его уровень в плазме больного на гемостатических величинах. Необходимые дозы концентратов фактора IX рассчитывают так же, как и при гемофилии А.

Чтобы устранить тромбогенность, в большинство концентратов включают гепарин, тем не менее эти препараты нередко заметно укорачивают парциальное тромбопластиновое время нормальной плазмы.

Эффективность трансфузионной терапии контролируют аутокоагуляционным тестом, а также количественным определением фактора IX либо этаноловым тестом.

В качестве профилактики кровотечений больным с особенно часто повторяющимися кровоизлияниями вводят через каждые 10–15 дней один из концентратов фактора IX по 15 ЕД/кг.

При гемофилии В такая профилактика показала себя более эффективной, чем при гемофилии А, это обусловлено более медленной утилизацией в организме фактора IX, вследствие чего его концентрация в плазме реципиента дольше поддерживается выше 2%. Такая профилактика сочетается с возможно более ранним введением препаратов фактора IX при кровоизлияниях.

Дефицит фактора XI (РТА-недостаточность, гемофилия С)

Впервые данное заболевание было описано в 1953 г. ученым Rosenthal и соавторами. С 1962 г. этот фактор по Международной номенклатуре обозначается номером XI.

Наследование

Заболевание передается по наследству при помощи аутосомного типа наследования, в связи с чем болеют РТА-недостаточностью лица обоих полов.

Существуют 2 генетически разных варианта РТА-недостаточности.

Клиника

Различают скрытую, малую и выраженную формы болезни. При первой (более 50% всех больных) кровотечения изредка возникают лишь при больших травмах и операциях. У больных легкой формой болезни спонтанная кровоточивость минимальная или отсутствует, но закономерно возникают кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах. Небольшие хирургические вмешательства, удаление зубов лишь изредка сопровождаются кровотечениями.

Для выраженной формы болезни характерны как умеренная спонтанная кровоточивость (носовые кровотечения, легкое появление синяков), так и длительные и обильные кровотечения при хирургических вмешательствах. Изредка наблюдаются подкожные и межмышечные гематомы и острые кровоизлияния в суставы, в связи с чем заболевание приобретает некоторое сходство с наиболее легкими разновидностями гемофилии А или В.

У женщин обильные менструальные кровотечения отмечаются далеко не всегда и преимущественно лишь в пубертатном периоде. Исключительно редко, буквально в единичных случаях, регистрируются послеродовые кровотечения. Для большинства женщин, в том числе и с очень низким уровнем фактора XI в плазме, в родах не требуются переливания кровезаменителей.

В отличие от этого травмы и хирургические вмешательства при РТА-недостаточности могут осложняться тяжелыми и опасными для жизни кровотечениями. Часто такие кровотечения становятся полной неожиданностью для лечащих врачей, поскольку ни расспрос больных, ни предоперационная коагулограмма не позволяют заподозрить неполадки в системе гемостаза. Необычность ситуации усугубляется тем, что даже при выраженной РТА-недостаточности далеко не все операции и травмы сопровождаются кровотечениями. Между тем «бескровные» предыдущие вмешательства не должны притуплять бдительности хирургов, поскольку при РТА-недостаточности любая операция потенциально опасна.

Диагностика РТА-недостаточности трудна и далеко не всегда надежна.

Также трудна лабораторная диагностика, поскольку результаты коагуляционных тестов, такие как время свертывания крови, время потребления протромбина, обычно остаются нормальными либо нарушаются настолько слабо и непостоянно, что не привлекают к себе внимания врачей.

Для более надежного распознавания скрытых нарушений свертываемости крови в предоперационное обследование больных следует включать высокочувствительные и легко выполнимые современные коагуляционные тесты.

Перечисленные выше лабораторные пробы позволяют отграничить дефицит фактора XI от гемофилии А и В, но не от дефекта Хагемана (дефицит фактора XII). Последний легко распознается по значительно большему, чем при РТА-недостаточности, удлинению общего времени свертывания крови и активированного парциального тромбопластинового времени, причем это нарушение свертываемости контрастирует с полным отсутствием у больного и его родственников каких-либо геморрагических явлений.

Тем не менее для более доказательного исключения дефицита фактора XI необходим ряд дополнительных исследований, тестов смешивания и количественного определения фактора XI.

В последние годы начали применять и иммунологическое определение фактора XI. Установлено, что в основе большинства форм РТА-недостаточности лежит недостаточный синтез фактора XI, а не образование его функционально неполноценных молекул.

Лечение

Надежное купирование и предупреждение кровотечений, обусловленных РТА-недостаточностью, обеспечивается переливанием нативной свежезамороженной или сухой плазмы.

Струйные трансфузии такой плазмы в дозе 4–5 мл/кг повышают уровень фактора XI в плазме на 10%, а в дозе 9–10 мл/кг – соответственно на 20%.

Для обеспечения гемостаза при малых хирургических вмешательствах и при легких формах РТА-недостаточности вполне эффективна первая доза, а при выраженных формах болезни и больших операциях лучше пользоваться второй дозой. Период полувыведения введенного в кровоток фактора XI после первой трансфузии – около 60 ч, а после повторных увеличивается до 120 ч и более.

Из неспецифических методов лечения при РТА-недостаточности с наибольшим успехом применяется аминокапроновая кислота (в дозе 0,2 г/кг), способствующая предупреждению и купированию кровотечений при небольших травмах и операциях (порезы, удаление зубов).

Дефицит фактора XII (дефект Хагемана)

Данное заболевание считается достаточно редким нарушением коагуляционного гемостаза. Впервые патология была выявлена О. Ратновым в 1964 г.

Заболевание характеризуется сильным снижением активности пускового фактора внутреннего механизма свертывания крови – фактора XII.

Фактор XII (фактор Хагемана) – сиалогликопротеин, активирующийся коллагеном, является естественным активатором как свертывающей, так и калликреин-кининовой и фибринолитической систем.

Наследование

В большинстве случаев дефект Хагемана наследуется по рецессивно-аутосомному типу. Однако в некоторых семьях выявлено аутосомно-доминантное наследование. Видимо, синтез фактора XII контролируется двумя аутосомными генами (бимодальный тип наследования).

Еще раньше такой вывод был сделан рядом авторов на основании того, что рецессивные передатчики дефекта Хагемана подразделяются на группы с низким и более высоким содержанием фактора XII в плазме.

Иммунологические исследования свидетельствуют о том, что обе формы дефекта Хагемана (рецессивно и доминантно наследуемые) характеризуются сниженным синтезом этого белка, а не образованием его аномальных молекул.

Клиника

При дефиците фактора XII отсутствуют какие-либо геморрагические явления (не только спонтанные, но и при травмах), несмотря на выраженное удлинение времени свертывания крови – до 30 мин и более.

Выдвинут ряд гипотез для объяснения этого парадоксального явления: отмечена способность тканевых экстрактов и тромбоцитов перекрывать дефицит фактора XII и отчасти – РТА.

Недостаточностью фибринолиза объясняется то, что у ряда больных с дефектом Хагемана, несмотря на резкое замедление свертываемости крови, отмечаются тяжелые и даже смертельные тромбоэмболические осложнения, в том числе эмболия легочной артерии после перелома тазовых костей у первого выявленного носителя этого дефекта – Хагемана.

При этом дефекте наблюдались также инфаркты миокарда, тромбофлебит у новорожденного.

Между степенью нарушения свертываемости крови и дефицитом фактора Хагемана наблюдается строгое соответствие: при резко выраженной гипокоагуляции уровень этого фактора в плазме не превышает 2% и чаще – ниже 1%; при умеренном нарушении свертываемости он варьирует от 3 до 9%.

В тех случаях, когда концентрация фактора XII в плазме составляет 10% и более, свертываемость крови, активированное парциальное тромбопластиновое время и другие тесты нормализуются.

Диагностика

Дефект Хагемана необходимо заподозрить в тех случаях, когда имеется существенное увеличение времени свертывания крови, сопровождающееся отсутствием кровоточивости или незначительной ее выраженностью. Однако наиболее полная аргументация диагноза достигается тестами смешивания с плазмой, взятой от больных с дефицитом фактора XII и других факторов, а также иммунологическим определением в плазме больного фактора XII.

Своеобразная форма дефицита фактора XII с умеренно выраженным геморрагическим синдромом (легкое появление синяков, кровотечения при операциях, травмах, иногда в родах), различными аллергическими синдромами (ангионевротический отек, бронхиальная астма, экзема) и высокой частотой ранних мозговых инсультов выявлена в 1970 г. В отличие от обычного дефекта Хагемана эта форма наследуется по неполному доминантному типу.

Лечение

Большинство больных с дефицитом фактора XII не нуждаются ни в заместительной терапии, ни в особой предоперационной подготовке. Небольшие переливания донорской плазмы вызывают у больных с дефектом Хагемана полную нормализацию коагулограммы. Период полувыведения введенного в кровоток фактора XII – около 48–56 ч.

Если нет полной уверенности в правильности диагноза или у больного (его родственников) раньше отмечались какие-либо кровотечения, то до хирургического вмешательства врач назначает переливание плазмы. Трансфузионная терапия проводится так же, как и при дефиците фактора XI.

При дефекте Хагемана не следует применять аминокапроновую кислоту и другие ингибиторы фибринолиза, поскольку эту патологию сопровождает недостаточность фибринолитической системы. В такой ситуации назначение антифибринолитиков повышает риск тромбоэмболии.

Дефицит плазменных компонентов калликреин-кининовой системы

С системой гемостаза, в которую входят система свертывания крови и система фибринолиза, взаимодействуют плазменные компоненты калликреин-кининовой системы, а именно: плазменный прекалликреин и высокомолекулярный кининоген. Они составляют единый функциональный комплекс с фактором Хагемана, запускают вместе с ним начальную фазу свертывания крови и внутренний (плазменный) механизм фибринолиза. При наследственном дефиците этих компонентов, как и при дефиците XII фактора свертывания крови, замедляется свертывание крови в общих коагуляционных пробах. У больных, несмотря на гипокоагуляцию, возможна склонность к тромбозам.

Известны следующие наследственные формы дефицита этих факторов.

Дефицит плазменного прекалликреина (дефект Флетчера)

Впервые описан как наследственное удлинение парциального тромбопластинового времени при нормальном уровне, но нарушенной активации факторов XII и XI. После этого появилось большое число аналогичных сообщений и было подтверждено участие плазменного прекалликреина в активации факторов XII и XI свертывания крови, а также плазминогена. Эти реакции осуществляются при взаимодействии плазменного прекалликреина с кининогеном.

У больных с дефектом Флетчера, несмотря на плохую свертываемость крови, нет ни спонтанных, ни послеоперационных кровотечений. В части случаев выявляется наклонность к тромбозам из-за нарушения фибринолиза. В комплексной терапии и профилактике этих тромбозов используют переливания свежезамороженной плазмы, содержащей все компоненты плазменной активации фибринолиза.

Дефицит высокомолекулярного кининогена (дефекты Вильямса, Фитцжеральда, Фложак)

В 1974–1975 гг. было установлено, что очищенный фактор XII почти не активирует высокоочищенный фактор XI свертывания крови без добавления в среду высокомолекулярного кининогена. Вслед за этим одновременно в 3 семьях, по фамилиям которых названы дефекты, были выявлены наследственные формы дефицита этого фактора. Во всех случаях было замедление времени свертывания, фибринолиза и снижение кининогенной активности плазмы. Добавление к плазме больных очищенного высокомолекулярного кининогена устраняло все эти нарушения. У большинства описанных больных с наследственным дефицитом высокомолекулярного кининогена имеется также умеренная недостаточность прекалликреина. Клинических симптомов нет, но коагуляционные тесты резко нарушены.

Нарушения свертываемости, выявляемые у лиц с дефицитом факторов XII прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, пугают врачей, заставляя иногда отказываться от хирургических вмешательств. В подобных случаях при невозможности установить характер дефекта показаны переливания свежезамороженной донорской плазмы с контрольным исследованием свертываемости чувствительными методами. При нормализации показателей и отсутствии в течение жизни больного каких-либо эпизодов кровотечений (в том числе при порезах, операциях и т. д.) врач выполняет операцию в комплексе с ежедневными переливаниями 300–400 мл свежезамороженной донорской плазмы. Такие переливания крови важны для нормализации фибринолиза и профилактики тромбозов, а не кровотечений, которых у больных с дефицитом высокомолекулярного кининогена практически никогда не бывает.

Приобретенный дефицит плазменного прекалликреина и высокомолекулярного кининогена отмечается при циррозе печени, массивных тромбозах, ДВС-синдроме, многих воспалительных процессах, сепсисе. Чаще всего он обусловлен интенсивным потреблением этих факторов вслед за их активацией.

Дефицит фактора VII (наследственная гипопроконвертинемия)

Заболевание впервые описали в 1951 г. Alexander и соавторы.

Это единственный геморрагический диатез с изолированным удлинением протромбинового времени (снижение протромбинового индекса) при абсолютно нормальных показателях всех остальных коагуляционных тестов (время свертывания крови, активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест, тромбиновое время).

Фактор VII принадлежит к синтезируемым в гепатоцитах К-витаминозависимым факторам. Его функция состоит в том, что при взаимодействии с тканевым тромбопластином он образует быстродействующий «внешний» активатор фактора X.

В клинических сводках, учитывающих наиболее выраженные формы гипопроконвертинемии, на долю дефицита фактора VII приходится от 0,2 до 1% всех наследственных коагулопатий. В большинстве случаев дефицит фактора VII наследуется аутосомно по неполному рецессивному типу.

Клинически выраженная форма заболевания с уровнем фактора VII в плазме ниже 5% наблюдается у всех гомозигот, у них преобладает тяжелая форма с уровнем фактора VII ниже 1–2%. У гетерозигот проявления этой патологии варьируют от латентных форм до форм со среднетяжелым или легким геморрагическим синдромом (уровень фактора VII в плазме – 3–15%).

Клиника

Тяжелая форма болезни характеризуется микроциркуляторно-гематомной кровоточивостью, причем кровотечения часто выявляются уже при рождении (гематомы, кровоподтеки, пупочные и желудочно-кишечные кровотечения) либо на протяжении первых 2 лет жизни.

Позже к данным явлениям добавляются кровоизлияния в мышцы и суставы, в мозг, желудочно-кишечные кровотечения, а также обильные, длящиеся по 10–20 дней меноррагии. Типичны также длительные и обильные кровотечения при травмах и операциях. Острые кровоизлияния в суставы напоминают таковые при гемофилии, но бывают намного реже и крайне редко ведут к остеоартрозам.

При гипопроконвертинемии средней тяжести уровень фактора VII не превышает 5%, гематомы и кровоизлияния в суставы крайне редки, преобладают кровоточивость синячкового типа, кровотечения при травмах. Сохраняется угроза опасных для жизни кровоизлияний в мозг.

При легких формах болезни уровень фактора VII составляет 15%, характерным типом кровотечений является кровоточивость синячкового типа, однако геморрагические явления менее выражены и разнообразны, часты моносимптомные формы. Гораздо реже неполноценность гемостаза выявляется лишь при травмах и операциях.

При скрытых формах болезни кровоточивость отсутствует и уровень фактора VII в плазме колеблется в пределах от 15 до 50%.

Протромбиновое время слегка удлинено либо находится в пределах нормы. Изредка при скрытой форме возникают кровотечения после больших травм и операций. Среди потомков лиц со скрытым носительством гена гипопроконвертинемии встречаются больные с клинически выраженными формами болезни, что говорит о неполной рецессивности (промежуточности) этого гена.

Диагностика

Для данного заболевания характерным является изолированное удлинение протромбинового времени при нормальных показателях общих коагуляционных тестов, нормализация протромбинового времени.

Правильный диагноз достаточно легко поставить при помощи протромбинового теста (без применения сложных двухступенчатых методик).

Лечение

Остановка кровотечений обеспечивается повышением уровня фактора VII в плазме больного до 15% и выше при струйном переливании плазмы в дозе 15 мл/кг либо концентрата факторов протромбинового комплекса (PPSB).

При оперативных вмешательствах врач назначает концентраты факторов протромбинового комплекса.

Неспецифическая терапия включает в себя ряд общих и локальных воздействий: прием внутрь и орошение кровоточащих поверхностей раствором аминокапроновой кислоты, местное использование тромбина, гемостатической губки, лебетокса.

При маточных кровотечениях назначают синтетические гормональные противозачаточные препараты в убывающих дозах, начиная с 3–4 таблеток в день. Следует избегать одновременного применения PPSB и аминокапроновой кислоты, так как это чревато тромбогеморрагическим синдромом.

Наследственный дефицит фактора X (болезнь Стюарта-Прауэра)

Существование фактора X и его наследственного дефицита впервые доказали ученый Telfer, а также соавторы в 1956 г.

Болезнь Стюарта – Прауэра – редкое заболевание, наследуемое по неполному аутосомно-рецессивному типу.

Клиника

Возможны как очень тяжелые формы (у гомозигот), так и легкие и латентные разновидности (у гетерозигот). При очень тяжелых формах концентрация фактора X в плазме не достигает 1%, при тяжелых находится в пределах 1–2%, среднетяжелых – от 2 до 5%, при легких – от 5 до 10%, при латентных – 10% и выше. Концентрацию фактора X, равную 10%, считают минимально достаточной для полноценного гемостаза.

В случаях когда количество фактора X невозможно определить, ориентировочное суждение о его дефиците можно составить по удлинению протромбинового времени: при уровне фактора X менее 1% этот показатель превышает 90 с, при уровне от 1 до 2% составляет 70–90 с, от 2 до 5% – 40–70 с, от 5 до 10% – 15–40 с (норма – 12–14 с).

При очень тяжелой форме болезни кровотечения возникают в раннем детском возрасте, часто уже при рождении или в первые месяцы жизни, зачастую являясь причиной летальных исходов. Непосредственной причиной смерти служат повторяющиеся кровоизлияния в мозг и обильные желудочно-кишечные кровотечения.

При тяжелых формах болезни кровотечения возникают несколько позже и не становятся катастрофой. Достаточно частыми являются мелкие кровоизлияния в кожу, подкожные кровоизлияния, обильные и длительные носовые и десневые кровотечения и особенно изнуряющие больных маточные кровотечения.

Хирургические вмешательства, роды и аборты сопровождаются обильными, угрожающими жизни больных кровотечениями. Внутримышечные кровоизлияния и кровоизлияния в суставы крайне редки. При среднетяжелой форме болезни наиболее выражены маточные, носовые и десневые кровотечения, кровоизлияния в кожу, кровотечения при травмах и операциях. Легкая форма не дает столь выраженной симптоматики, но все же довольно выражены менструальные кровотечения, кровотечения во время родов и при хирургических вмешательствах. Периодически возникают и «беспричинные» носовые кровотечения. Легкая болезнь имеет длительные светлые промежутки без каких-либо кровотечений.

Диагностика

Для болезни Стюарта-Прауэра характерно удлинение протромбинового времени. Вторая типичная черта дефицита фактора X – удлинение каолин-кефалинового времени свертывания, снижение потребления протромбина.

Однако при легких формах болезни Стюарта – Прауэра с концентрацией фактора X выше 7–8% тесты внутреннего механизма свертывания могут оставаться почти нормальными. При оценке показаний лабораторных тестов всегда следует учитывать тяжесть заболевания и удлинение протромбинового времени.

Немаловажное значение в диагностике дефицита факторов X и VII имеют пробы со змеиными ядами.

Лечение

Трансфузионная терапия болезни Стюарта – Прауэра проводится теми же гемопрепаратами и в тех же дозах, что и при заместительной терапии дефицита фактора VII.

Переливания плазмы при дефиците фактора X проводятся один раз в сутки. Переливания показана при всех видах кровотечений, при хирургических вмешательствах (чаще всего – с 1-го по 10-й день после операции), во время родов и в первые 5 дней послеродового периода.

Одновременного назначения прогестинов и PPSB следует избегать из-за опасности диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Местно при носовых кровотечениях, кровотечениях из зубных лунок достаточно эффективно применяют гемостатическую губку, 5–10%-ный раствор аминокапроновой кислоты.

Дефицит фактора V

Впервые больной с наследственным дефицитом фактора свертывания был описан в 1947 г. Впоследствии данный фактор получил следующие обозначения: лабильный фактор, проакцелерин, Ас-глобулин, фактор V.

Фактор V синтезируется, как и другие факторы протромбинового комплекса (II, VII, X), в гепатоцитах (клетках печени), но его образование не зависит от витамина К. Он лабилен (изменчив), плохо сохраняется в консервированной крови и плазме, потребляется в процессе свертывания, чем отличается от факторов VII и X. В свежей сыворотке определяются следы фактора V, а через час хранения при 37°С этот фактор уже не определяется. Фактор V, как и фактор II, не сорбируется (вытягивается) из плазмы сульфатом бария.

Дефицит фактора V наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной экспрессивностью патологического гена и по аутосомно-рецессивному типу. Эти данные говорят о полигенности парагемофилии. Об этом же свидетельствует определенная неоднородность нарушений гемостаза у разных больных, в частности сравнительно частое сочетание дефицита фактора V с удлинением времени кровотечения и дефицитом фактора VIII.

Клиника

Выраженность геморрагического синдрома зависит от степени дефицита в плазме больных фактора V, а также от наличия сопутствующих нарушений в других звеньях системы гемостаза, таких как удлинение времени кровотечения, дефицит фактора VIII. Отмечаются мелкие кровоизлияния и кровоподтеки, носовые и десневые, маточные и менструальные кровотечения. Возможны кровотечения из пупочного канатика, желудочно-кишечные кровотечения. У больных с выраженными формами заболевания часты длительные кровотечения при удалении зубов, тонзиллэктомии (удалении миндалин) и при порезах, но полостные операции редко осложняются кровотечениями. Наиболее тяжелая кровоточивость наблюдается у больных с уровнем фактора V ниже 2% и при сочетании дефицита этого фактора с недостаточностью фактора VIII. При заболевании средней тяжести уровень фактора V в плазме составляет 2–6%, при легкой форме болезни – 6–16%. При более высоких показателях фактора V кровоточивость не возникает.

Диагностика

Дефицит фактора V, как и болезнь Стюарта – Прауэра, сопровождается удлинением протромбинового времени и нарушением показаний активированного тромбопластинового времени, теста генерации тромбопластина и аутокоагуляционной пробы.

Все перечисленные выше нарушения сочетаются с нормальным тромбиновым временем и устраняются добавлением к исследуемой плазме свежей нормальной плазмы. В отличие от этого «старая» нормальная плазма таким корригирующим действием не обладает. Для получения «старой» плазмы ее хранят в холодильнике при 4°С до тех пор, пока ее протромбиновое время не удлинится до 60 с и более; такую плазму можно считать практически лишенной фактора V, но содержащей еще достаточное количество факторов II, VII и X. Диагноз уточняют количественным определением фактора V в плазме крови больного.

Лечение

Заместительную терапию при дефиците фактора V проводят свежей донорской кровью или свежезамороженной плазмой. Их следует заготавливать в пластиковых мешках, поскольку при контакте со стеклом ускоряется инактивация фактора V. В особых случаях возможны прямые переливания крови от донора больному. При этом ни в коем случае не используют кровь родителей и других родственников больного.

При больших кровотечениях и подготовке к хирургическим вмешательствам уровень фактора V в плазме должен быть выше 25–30%. Это достигается повторными струйными переливанями свежезамороженной плазмы из расчета 15 мл/кг через каждые 12 ч. Предоперационную подготовку больных лучше начинать за 1–2 дня до хирургического вмешательства. В первые сутки лечения или предоперационной подготовки плазму вводят путем внутривенного вливания в дозе, не превышающей 40–50 мл/кг массы тела. Объем вливаемой крови для взрослого больного может достигать 1,5–2 л донорской плазмы в 2 введения. После этого переходят на введение плазмы из расчета 15 мл/кг массы тела. При малых травмах и операциях (удаление зубов и т. д.) вполне достаточно повысить уровень фактора V в плазме больного не до 25–30%, а лишь до 15–20%. При одновременном дефиците фактора VIII дополнительно назначают криопреципитат.

Дефицит фактора II

Заболевание встречается крайне редко. Оно объединяет различные молекулярные дефекты фактора II, при которых более или менее снижена способность этого фактора трансформироваться в активный тромбин и вызывать свертывание крови.

Клиника

Для дефицита фактора II характерна кровоточивость синячкового типа. Тяжесть геморрагического синдрома соответствует выраженности дефицита. Самопроизвольные кровотечения резко выражены при уровне фактора II до 5% (при средней норме 100%), но возможны и при концентрации 10–15%. Посттравматические и послеоперационные кровотечения надежно купируются и предупреждаются при повышении концентрации протромбина до 40% и более.

Диагностика

Неоднородность дефектов молекулярного строения фактора II при наследственных гипо– и/или диспротромбинемиях (сниженное содержание протромбина в крови) определяет некоторые существенные различия показаний отдельных лабораторных тестов у разных больных. У одних больных сравнительно умеренно удлиняется протромбиновое время, а у других менее нарушены тесты, отражающие внутренний механизм свертывания крови.

Нарушения протромбинового времени, как и измененные показания всех других коагуляционных тестов, не устраняются ни старой сывороткой, ни плазмой, но компенсируются старой нормальной плазмой.

Другая группа тестов, позволяющая диагностировать дефицит фактора II, основана на использовании змеиных ядов. Они превращают протромбин в тромбин без участия факторов VII, X и V свертывания крови. Такими свойствами обладают яды австралийской змеи тайпан и песчаной эфы. При дефиците протромбина время свертывания плазмы под влиянием этих ядов удлиняется, причем тем больше, чем значительнее дефицит фактора II.

Диагноз уточняется после количественного определения уровня фактора II в плазме обследуемого больного. Такой подход позволяет дифференцировать истинный дефицит и молекулярные аномалии протромбина.

Лечение

Заместительная терапия гипопротромбинемии проводится либо обычной или свежезамороженной донорской плазмой, либо концентратами. Переливания плазмы используются для предупреждения и купирования небольших кровотечений, при которых гемостаз может быть обеспечен повышением концентрации фактора II в плазме до 15–20%. Поддерживающие трансфузии в дозе 20–40 ЕД/кг массы тела можно делать один раз в 2–4 дня, поскольку период полувыведения протромбина в кровяном русле больного равен 3–5 дням.

Препараты витамина К при наследственных гипопротромбинемиях не оказывают сколько-нибудь заметного действия и не улучшают показаний лабораторных тестов.

Дефицит фактора I и дисфибриногенемия

Врожденные и наследственные формы недостаточности фибриногена описаны еще в 1920 г. Семейная афибриногенемия (отсутствие фибриногена в плазме крови) – редкое заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Почти все больные с уровнем фибриногена в плазме ниже 0,15 г/л (15 мг%) – гомозиготы. У их родителей обычно обнаруживается умеренное снижение содержания фибриногена в плазме без каких-либо геморрагических проявлений.

Клиника

Кровоточивость при афибриногенемии обычно не очень резко выражена, микроциркуляторная. У некоторых больных плохо заживают раны.

Диагностика

При афибриногенемии все коагуляционные тесты выявляют полную несвертываемость крови, но доказательным является отсутствие свертывания при добавлении тромбина к исследуемой рекальцифицированной плазме (плазме с введенным в нее кальцием, принимающим непосредственное участие в процессе свертывания крови). Для исключения действия антикоагулянтов, которые могут блокировать добавляемый извне тромбин, тромбиновую пробу повторяют в двух вариантах: с добавлением антагониста гепарина – протамин-сульфата или полибрена и с добавлением в исследуемую плазму высокоочищенного фибриногена. Если антагонисты гепарина не ликвидируют несвертываемость, а добавленный фибриноген нормализует тромбиновое время исследуемой плазмы, то подтверждается диагноз афибриногенемии.

Для окончательного разграничения а– или гипофибриногенемии и дисфибриногенемии используют количественное определение фибриногена. В иммунологических пробах используют антифибриногеновые сыворотки.

В каждом случае выявления а– или гипофибриногенемии врачу следует в первую очередь думать не о генетически обусловленном дефиците этого белка, а о более часто встречающихся в клинической практике приобретенных формах указанной патологии, обусловленных либо ДВС-синдромом, либо печеночной дистрофией. Лишь при полном отсутствии каких-либо клинико-лабораторных признаков этих синдромов и вызывающих их заболеваний становится правомочной диагностика наследственного нарушения синтеза фибриногена. Диагноз таких наследственных форм подтверждается стабильной, пожизненной недостаточностью фактора I, а также гипофибриногенемией у родителей и других кровных родственников больного.

Лечение

Кровотечения из слизистых оболочек и после удаления зубов обычно предупреждают и купируют умеренными дозами аминокапроновой кислоты, орошениями 5%-ным раствором этого препарата кровоточащей поверхности, тампонадой лунки зуба гемостатической губкой с тромбином.

Специфическая заместительная терапия показана при больших кровотечениях, а также во время и после хирургических вмешательств либо концентрированной сухой плазмой, либо раствором фибриногена. 1 л плазмы эквивалентен 3,0–3,5 г фибриногена. Для обеспечения надежного гемостаза первая доза фибриногена должна составлять 0,06 г/кг массы тела в сутки, что обеспечивает повышение концентрации в плазме больного этого белка с 0 до 1,5 г/л. Повторные введения фибриногена делают через 2–3 дня, поскольку период полувыведения этого белка в плазме реципиента колеблется в пределах от 3 до 4,8 дня. Поддерживающие дозы препарата, вводимые через каждые 2 дня, должны быть вдвое меньше первоначальной и составляют 0,03–0,04 г/кг массы тела.

Дисфибриногенемии – генетически детерминированные нарушения свертываемости крови, вызванные дефектами молекулярного строения фибриногена. Большинство дисфибриногенемий наследуется аутосомно-доминантно, и лишь отдельные формы – по неполному рецессивному типу.

Гипокоагуляционные дисфибриногенемии характеризуются глубоким нарушением всех общих коагуляционных показателей (показателей свертываемости крови). При одних аномалиях плазма вообще не свертывается при воздействии тромбином, при других свертывается очень медленно: за 50–70 с и более.

При дифференциальной диагностике следует помнить о вторичных приобретенных дисфибриногенемиях. Эти формы наблюдаются в основном при тяжелых поражениях печени, сопровождаются удлинением тромбинового времени, повышенным содержанием в плазме и сыворотке несвертывающихся фибрин-мономерных комплексов.

Клиника

Многие дисфибриногенемии, несмотря на выраженное нарушение свертываемости крови, не вызывают кровоточивости или обусловливают минимальную наклонность к ней. Кровоточивость может отсутствовать даже при формах с полной несвертываемостью плазмы при добавлении к ней тромбина.

Лечение

Как правило, дисфибриногенемия не требует медикаментозного лечения. Развившиеся кровотечения останавливают при помощи местного действия, к данным видам относят: воздействие холодом, орошение кровоточащей поверхности раствором аминокапроновой кислоты, давление, наложение гемостатической губки.

И только в случаях выраженного кровотечения применяются переливания плазмы и фибриногена. Необоснованных введений плазмы и фибриногена следует избегать, поскольку у части больных афибриногенемиями и дисфибриногенемиями они вызывают появление антител.

Дефицит фактора XIII

Впервые данное заболевание было описано в 1960 г. ученым Duckert и соавторами, которыми были выявлены 2 брата с выраженным геморрагическим диатезом, характеризующимся наследственным дефицитом фибринстабилизирующего фактора (фактора XIII).

Данное заболевание наследуется аутосомно по неполному рецессивному типу – у гомозигот уровень фактора XIII, как правило, ниже 5% и заболевание протекает тяжело. У гетерозигот довольно часто выявляются легкие и среднетяжелые геморрагические проявления.

Имеется сходное заболевание, родственное основной форме дефицита фактора XIII. Данная патология передается по наследству рецессивно сцепленно с Х-хромосомой, в силу чего геморрагический диатез, как и при гемофилии, проявляется в основном у лиц мужского пола, а носителями заболевания являются женщины.

Клиника

Наиболее часто встречаемым, а также самым первым признаком дефицита фибринстабилизирующего фактора, который выявляется практически у всех больных, являются медленное заживление пупочной ранки и кровотечения из нее на протяжении первых 3 недель жизни.

Пупочные кровотечения часто бывают настолько упорными и обильными, что требуют срочных переливаний. Пупочный синдром при нормальных показаниях общих коагуляционных тестов (время свертывания крови, каолин-кефалиновое время, аутокоагулограмма, протромбиновое и тромбиновое время) прямо указывает на необходимость исследования фактора XIII.

Второй по частоте и распространенности является весьма опасная группа кровоизлияний в мозг и его оболочки при рождении или в течение первого года жизни. Они регистрируются почти у половины больных, склонны к повторениям и служат одной из главных причин смерти и тяжелой инвалидизации больных. Иногда церебральные кровотечения приводят к джексоновской эпилепсии.

На достаточно ранних этапах заболевания возможно развитие желудочно-кишечных кровотечений и кровоизлияний в брюшную полость, однако данные кровотечения более редки и менее опасны, чем внутричерепные кровотечения.

В дальнейшем число кровотечений возрастает, причем для дефицита фактора XIII характерна кровоточивость смешанного типа. Часты мелкие кровоизлияния в кожу, синяки, подкожные и межмышечные гематомы, примерно в 20% случаев отмечаются кровоизлияния в суставы.

Зачастую имитируя острые хирургические заболевания органов брюшной полости, достаточно стремительно развиваются кровоизлияния в брюшину и забрюшинные гематомы.

При недостаточности фибринстабилизирующего фактора наблюдаются длительные и обильные кровотечения при порезах, травмах, удалении зубов и хирургических вмешательствах, легкое появление синяков и гематом, меноррагии, кровотечения в родах и при абортах.

В литературе встречается описание больной, у которой во время 12 беременностей наблюдались обильные маточные кровотечения, из-за чего все беременности заканчивались самопроизвольным абортом. При последней 13-й беременности был диагностирован дефицит фактора XIII и проводилась заместительная трансфузионная терапия (фактор XIII поддерживался на уровне более 10%). Под прикрытием таких регулярных переливаний беременность протекала без осложнений и родился нормальный ребенок.

При легких формах заболевания с уровнем фактора XIII в плазме выше 3–5% гематомы, как правило, уже не возникают и наблюдаются преимущественно посттравматические кровотечения.

Характерная черта выраженного дефицита фактора XIII – плохое заживление ран и переломов. Этот дефект репаративной регенерации устраняется сразу же после введения препаратов, содержащих XIII фактор. При более легком заболевании заживление существенно не нарушается.

Диагностика

При дефиците фибринстабилизирующего фактора все параметры коагулограммы остаются в пределах нормы. Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза также не выявляет существенных нарушений. В этих условиях геморрагический диатез требует определения фактора XIII, поскольку это единственный фактор свертывания, при дефиците которого все тесты, характеризующие разные фазы свертывания крови, имеют нормальные показатели.

Большинство лабораторных методик для распознавания дефицита фактора XIII основано на определении растворимости фибриновых сгустков.

Для распознавания легких и латентных форм дефицита фактора XIII качественные тесты непригодны, и диагностика возможна лишь с помощью количественного определения. С этой целью чаще используют достаточно точные и легко выполнимые методы Сигга.

Фактор XIII может определяться также иммунологически или иммунорадиометрически. Последняя группа методик позволяет дифференцировать генетически различные группы дефицита фибринстабилизирующего фактора – более частую антигенонегативную и антигенопозитивную.

Наследственный дефицит фибринстабилизирующего фактора следует отличать от множества приобретенных форм этой патологии, начиная с преходящих депрессий, обусловленных диссеминированным внутрисосудистым свертыванием или множественными и массивными тромбами, при которых потребляется этот фактор, и кончая формами, обусловленными циррозом и опухолями печени, уремией, применением ртутных мочегонных, полимиксина В и стрептазы, лучевой болезнью и рядом других заболеваний.

Также было выявлено снижение уровня этого фактора в плазме у части больных с такими заболеваниями, как полицитемия, множественная миелома, болезнь Вальденстрема, но особенно значительно это снижение при гемобластозах.

Лечение

Одним из наиболее распространенных и результативных методов лечения заболевания является заместительная терапия фактора XIII.

Данная терапия не представляет каких-либо технических трудностей, так как вышеуказанный фактор достаточно хорошо сохраняется в гемопрепаратах как в нативной, так и в сухой плазме, длительно циркулируя в крови реципиента (период полувыведения – более 4 дней). Благодаря вышеперечисленным особенностям фактора XIII обеспечивается нормальный гемостаз при сравнительно низкой конечной концентрации (около 10%).

Кровотечения обычно купируют струйными переливаниями плазмы в объеме 10–15 мл/кг, которые при необходимости повторяют через каждые 4–5 дней. Много фактора XIII в криопреципитате.

Из неспецифических средств при дефиците фактора XIII чаще применяется аминокапроновая кислота, поскольку нестабилизированный фибрин легко поддается фибринолизу, а аминокапроновая кислота ингибирует эту ферментную систему.

Имеется небольшой опыт длительного профилактического применения плазмы и криопреципитата при тяжелых формах дефицита фактора XIII. Введение 1 раз в 3–4 недели 400 мл плазмы или одной дозы криопреципитата предупреждает геморрагические явления.

Приобретенные геморрагические коагулопатии

Наиболее распространенными приобретенными коагулопатиями являются вторичные формы коагулопатий, характеризующиеся комплексными нарушениями в свертывающей системе крови.

Механизм данных форм коагулопатий более сложный, чем таковой при наследственных геморрагических диатезах.

Дефицит отдельных факторов свертывания при приобретенных коагулопатиях встречается довольно редко.

Диагностика

Установлению диагноза приобретенных коагулопатий способствует подробный расспрос больного, так как явлению того или иного дефицита факторов свертывания предшествовало какое-то другое заболевание, приведшее к наблюдаемому у больного расстройству гемостаза.

Трудности при диагностике того или иного вида патологии встречаются в случае разнородных коагулопатических синдромов. К данным патологиям можно отнести нарушения гемостаза в послеродовом периоде и у новорожденных, при лейкозах, болезнях печени, иммунной патологии.

Классификация основных клинических ситуаций, в которых наблюдается большинство приобретенных коагулопатий:

1) в периоде новорожденности:

а) дефицит К-витаминзависимых факторов;

б) иммунные тромбоцитопении;

в) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

г) наследственные нарушения гемостаза;

д) проникновение материнских иммунных ингибиторов факторов свертывания в циркуляцию плода;

2) инфекционные заболевания (включая вирусные) и все виды сепсиса:

а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (особенно при тяжелых формах с септическим шоком);

б) пурпура вследствие развития специфического инфекционного васкулита (геморрагические лихорадки) либо вторичных иммунных нарушений типа болезни Шенлейна-Геноха или эритемы, реже – вторичная иммунная тромбоцитопения;

3) механическая желтуха:

а) до развития тяжелого поражения паренхимы печени – дефицит К-витаминзависимых факторов;

б) при тяжелом поражении паренхимы печени – развитие дефицита других факторов и присоединение диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

4) тяжелые энтеропатии и медикаментозные кишечные дисбактериозы, обусловленные длительным применением антибиотиков широкого спектра действия и других антибактериальных препаратов, – дефицит К-витаминозависимых факторов либо ДВС-синдром;

5) заболевания печени – инфекционные, токсические, паразитарные, аутоиммунные, циррозы и рак этого органа:

а) нарушение синтеза в печени плазменных факторов свертывания – VII, X, IX, II (дефект усиливается при ахолии), а также факторов V, XI и I и ингибиторов фибринолиза;

б) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

в) появление в циркуляции патологических белков, нарушающих процесс свертывания крови;

6) все виды шока, тяжелые травмы, терминальные состояния (в том числе и при обильной кровопотере) – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

7) острая почечная недостаточность, включая гемолитико-уремический синдром и сопутствующую внутрисосудистую коагуляцию крови;

8) укусы некоторых ядовитых змей – деструкция стенок кровеносных сосудов в сочетании с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

9) химические ожоги пищевода и желудка – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

10) острый внутрисосудистый гемолиз – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

11) болезни почек:

а) острые нефриты и обострения хронического гломерулонефрита – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

б) нефротический синдром – внутрисосудистое свертывание крови и (или) дефицит факторов X, VII или II, обусловленный большой потерей их с мочой;

в) уремия – тромбоцитопатия, тромбоцитопения;

12) системный амилоидоз – дефицит фактора X;

13) гемобластозы:

а) гипорегенераторная (продукционная) тромбоцитопения и тромбоцитопатия;

б) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при тромбозах и наиболее тяжелых формах кровоточивости (особенно часто – при остром промиелоцитарном лейкозе);

14) миелопролиферативные заболевания и тромбоцитемии:

а) гиперагрегация клеток крови и блокада микроциркуляции с возможной трансформацией в затяжной синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

б) на поздних этапах – тромбоцитопения;

15) парапротеинемии (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь «тяжелых цепей»), дисглобулинемии, белковые аномалии при болезнях печени и коллагенозах:

а) противосвертывающее и антиагрегирующее действие аномальных белков;

б) блокада микроциркуляции вследствие синдрома повышенной вязкости и выпадения в осадок белковых преципитатов;

16) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковиц) – гиперагрегация тромбоцитов, осложняющаяся синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

17) геморрагический васкулит, иммунная капилляропатия с более или менее выраженным синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

18) ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие иммунные и аутоиммунные заболевания:

а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

б) иммунная тромбоцитопения;

в) продукция иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания (чаще всего фактора VIII);

г) парапротеинемия;

19) злокачественные новообразования:

а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

б) тромбоцитопения;

20) хирургические вмешательства – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

21) осложнения беременности и родов:

а) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

б) иммунная тромбоцитопения;

в) появление в циркуляции иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания (чаще фактора VIII);

22) осложнения при искусственном прерывании беременности – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

23) медикаментозные неиммунные влияния:

а) антикоагулянты непрямого действия – дефицит К-витаминозависимых факторов VII, X, II и IX;

б) антикоагулянты прямого действия – блокада коагуляционного каскада на разных уровнях;

в) фибринолизин и активаторы фибринолиза – протеолиз факторов I, VIII, V, нарушение трансформации фибриногена в фибрин и гипофибриногенемия, интенсивное потребление плазминогена и антиплазмина;

г) дефибринирующие препараты – искусственный незавершенный синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания с афибриногенемией и вторичной активацией фибринолиза;

д) передозировка протаминсульфата и других антагонистов гепарина – нарушение начальных этапов процесса свертывания крови;

е) трасилол и другие антипротеазы широкого спектра действия – ингибирование фибринолиза, начальных этапов свертывания крови, калликреинкининовой системы, усиление агрегации тромбоцитов;

ж) препараты дезагрегационного действия;

24) иммунные лекарственные эффекты:

а) геморрагический васкулит лекарственного генеза с более или менее выраженным синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

б) иммунные лекарственные тромбоцитопении;

в) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при лекарственной болезни;

г) стимуляция образования иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания крови;

25) синдром массивных трансфузий.

Дефицит К-витаминзависимых факторов

Развитие данной патологии обусловлено нарушением синтеза в клетках печени (гепатоцитах), а также понижением концентрации в плазме факторов VII, X, II и IX.

По механизму развития выделяют следующие виды данного синдрома:

1) обусловленный недостаточным образованием в кишечнике витамина К (геморрагическая болезнь новорожденных, К-гиповитаминоз при энтеропатиях и кишечном дисбактериозе медикаментозного генеза);

2) формы, связанные с недостаточным всасыванием этого жирорастворимого витамина из-за отсутствия желчи в кишечнике, например при механической желтухе;

3) при конкурентном вытеснении витамина К из цепочки обмена веществ его функциональными антагонистами, такими веществами являются: кумарины, варфарины, фенилины;

4) формы, обусловленные поражением паренхимы печени (острые дистрофии печени, паренхиматозные гепатиты, циррозы и паразитарные поражения).

Формы, характеризующиеся недостаточностью витамина К, в том числе и действием «непрямых» антикоагулянтов, отличаются от поражений паренхимы печени тем, что при них нарушаются не все этапы синтеза факторов II, VII, X и IX, а лишь его конечная фаза.

Незавершенные предшественники факторов II, VII, X и IX обозначаются аббревиатурой PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence, т. е. белки, индуцируемые отсутствием витамина К).

Для правильного понимания механизмов развития геморрагического синдрома необходимо учитывать значимость и динамику развития депрессии отдельных К-витаминзависимых факторов.

Из всех факторов наиболее тяжелую кровоточивость (гематомного типа) дает дефицит фактора IX, менее выраженную смешанного типа – дефицит VII, а дефицит факторов X и II менее опасен, приводит к развитию кровоточивости синячкового типа.

Депрессия факторов VII, X, IX и II возникает при К-гиповитаминозе не одномоментно, а последовательно.

Следует отметить, что данный факт объясняется временем циркуляции данных факторов в крови.

Период полувыведения фактора VII составляет 2–6 ч, в связи с чем он первым снижается при К-гиповитаминозе и лечении кумаринами. В дальнейшем отмечается снижение факторов IX и X, период полувыведения которых составляет соответственно около 30–36 и 48 ч. Протромбин снижается намного позже (период полувыведения – около 4 дней). В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены антикоагулянтов и устранения К-гиповитаминоза: быстро нормализуется фактор VII, позже – факторы IX и X, а затем еще несколько дней сохраняется дефицит только протромбина.

Диагностика

Одним из самых распространенных методов диагностики дефицита К-витаминзависимых факторов свертывания и контроля за антикоагулянтной терапией является протромбиновый тест.

Данный тест регистрирует выраженный дефицит факторов протромбинового комплекса. Также тест контролирует депрессию лишь 3 из 4 К-витаминзависимых факторов (VII, X и II), тогда как уровень фактора IX, участвующего только во внутреннем механизме свертывания, на нем не отражается.

Следует отметить, что непосредственно с дефицитом фактора IX связаны наиболее тяжелые кровотечения гематомного типа.

У некоторых больных с К-витаминной недостаточностью, особенно при приеме быстродействующих антикоагулянтов, уровень фактора IX может снижаться рано, и в этой ситуации кровотечения иногда возникают при еще достаточно высоком протромбиновом показателе.

В связи с этим при всех видах недостаточности К-витаминзависимых факторов, а также для контроля за терапией антикоагулянтами непрямого действия используют не только протромбиновый тест, но и тест, чувствительно реагирующий на депрессию фактора IX (активированное парциальное тромбопластиновое время, или аутокоагуляционный тест).

Преимущество данного теста состоит в том, что его выполнение не требует применения специальных реактивов.

Геморрагическая болезнь новорожденных

В течение первых 4–7 дней после рождения наблюдается снижение концентрации факторов свертывания в плазме.

Раннее кормление молозивом может значительно смягчить эту депрессию К-витаминзависимых факторов. Одну из самых главных ролей в ликвидации рассматриваемого нарушения играет заселение кишечника ребенка нормальной микрофлорой, продуцирующей витамин К. Благодаря этому к концу 2-й недели жизни дефицит К-витаминзависимых факторов у большинства детей полностью устраняется.

Чаще недостаточность К-витаминзависимых факторов у новорожденных не приводит к кровоточивости.

Формы заболевания, имеющие выраженную клиническую картину, чаще наблюдаются при недоношенности.

Болезни матери и прием ею во время беременности препаратов, способствующих К-гиповитаминозу, а также акушерская патология (асфиксия плода, травматичные роды) способствуют развитию геморрагической болезни новорожденных. Она усугубляется и энтеропатией новорожденных, назначением им антибиотиков при пневмонии, сепсисе и других заболеваниях.

Клиника

Типичным проявлением заболевания является кровоточивость, возникающая между 2-м и 5-м днями жизни и затем исчезающая в течение 2–3 дней. Наиболее часты желудочно-кишечные кровотечения. Нередко возникают также пупочные и носовые кровотечения, множественные кровоизлияния в кожу и подкожную клетчатку. При несвоевременном или недостаточном лечении количество летальных исходов достигает 30%, причем почти все больные умирают в первые 2–3 дня после начала геморрагических явлений, а некоторые – в течение нескольких часов.

Смерть чаще связана с большой острой кровопотерей или с кровоизлияниями в мозг, реже – с кровотечениями во внутренние органы (почки, печень, мышцу сердца).

Коматозное состояние может быть обусловлено также кровоизлияниями в надпочечники с развитием острой надпочечниковой недостаточности.

Прогноз труден из-за возможности быстрой трансформации легких начальных кровоизлияний в крайне тяжелые, а также из-за внезапного возникновения кровоизлияний в мозг и другие жизненно важные органы.

Диагностика

Характерные сроки развития патологического процесса, его частая связь с недоношенностью, наличие кровотечений у матери ребенка косвенно указывают на возможность развития геморрагической болезни новорожденных.

Диагноз подтверждается выявлением нарушений в показаниях протромбинового и аутокоагуляционного тестов либо других общих коагуляционных проб (активированное парциальное тромбопластиновое время).

Для установления правильного диагноза необходимо исключить другие виды кровоточивости, характерные для периода новорожденности. К таковым относят: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, наследственный дефицит отдельных факторов свертывания (особенно факторов V, VII и XIII, дающих выраженную кровоточивость у новорожденных), тромбоцитопении новорожденных.

Лечение

В связи с тем что данная патология зачастую имеет стремительное прогрессирование болезни, терапия должна иметь немедленный эффект. Это достигается переливанием донорской плазмы (около 50 мл). К внутривенным введениям концентрата К-витаминзависимых факторов (PPSB) следует прибегать лишь по особым показаниям, так как эти препараты легко провоцируют у новорожденных опасные для жизни диссеминированное внутрисосудистое свертывание и тромбозы.

Одновременно внутривенно вводят 3–5 мг викасола. Лечение только викасолом недостаточно надежно, поскольку эффект наступает в лучшем случае через 6 ч. В этой ситуации трансфузионная терапия становится единственным методом неотложного лечения.

Не следует назначать большие дозы витамина К при гемолитической болезни новорожденных, поскольку это может усилить разрушение эритроцитов.

Энтеропатии и кишечный дисбактериоз

Тяжелые и затяжные энтериты и энтеропатии могут вести к К-витаминной недостаточности и нарушению синтеза факторов VII, X, II и IX. В большинстве случаев этот дефицит не достигает критического уровня и остается субклиническим, иногда у детей в возрасте до 3 лет возникает геморрагический синдром.

Аналогичные нарушения наблюдаются при кишечном дисбактериозе, вызванном приемом внутрь антибиотиков, уничтожающих нормальную микрофлору кишечника; особенно неблагоприятно влияние препаратов тетрациклинового ряда и левомицетина (хлорамфеникола).

Клиника

У больных на коже появляются мелкие кровоизлияния. Помимо кровоизлияний в кожу, бывают носовые, десневые и кишечные кровотечения. Они нередко предшествуют другим кровотечениям и настолько преобладают в клинической картине, что ошибочно трактуются как признак местного патологического процесса. Выявление значительного удлинения протромбинового времени вносит ясность в этот вопрос. Кишечные кровотечения долго могут быть скрытыми, проявляясь только нарастающей анемизацией больного.

Диагностика – та же, что и при других формах К-витаминной недостаточности.

Лечение и профилактика

Основной метод лечения – внутривенное или внутримышечное введение препаратов витамина К, отмена антибиотиков и других антибактериальных препаратов, назначение ферментных и бактериальных препаратов.

В наиболее тяжелых случаях, сопровождающихся энтеропатической гипопротеинемией, применяют переливание плазмы, введения альбумина и электролитных растворов.

Механическая желтуха

Все виды механической желтухи, как и другие нарушения поступления желчи в кишечник, ведут к резкому ослаблению или прекращению всасывания витамина К и неуклонно прогрессирующему дефициту факторов VII, X, II и IX.

Лабораторно эта депрессия начинает четко выявляться уже на 5–7-й день после полного прекращения поступления желчи в кишечник. Наклонность к кровотечениям становится заметной через 12–18 дней.

Непосредственно механическая желтуха приводит к прогрессирующему поражению паренхимы печени, что на поздних этапах обусловливает дополнительное снижение уровня факторов V, VIII.

Клиника

Данный вид кровотечения встречается у 7–39% больных. Их частота неуклонно нарастает с удлинением желтушного периода и в запущенных случаях достигает 100% случаев.

Первые кровотечения возникают обычно при удлинении протромбинового времени в 2,5–3 раза. Бывают кровоизлияния на месте инъекций, в местах расчесов кожи, носовые, десневые и желудочно-кишечные кровотечения, кровь в моче. Возможны кровоизлияния в стенку кишечника, в брюшину, забрюшинную клетчатку, внутричерепные кровоизлияния.

Диагностика основывается на выявлении дефицита К-витаминзависимых факторов. В дальнейшем возможны присоединение дефицита остальных компонентов свертывающей системы крови, зависящих от функции печени, а также дисфункция тромбоцитов.

Лечение

Внутривенное введение достаточно больших доз препаратов витамина К (викасол) и хирургическое восстановление желчеотделения в первые 3 недели желтухи. При необходимости ургентной коррекции гемокоагуляции назначают струйные трансфузии плазмы и введения PPSB.

При выраженной патологии печени и неэффективности препаратов витамина К дополнительно назначают соматотропин, который улучшает синтез факторов VII, II, X и IX.

Поражения паренхимы печени сопровождаются закономерным более или менее выраженным дефицитом К-витаминзависимых факторов свертывания, нередко замаскированным вторичной гиперкоагуляцией.

Этот дефект может усугубляться нарушением всасывания витамина К из кишечника из-за недостаточного поступления в него желчи. Некоторые факторы рассматриваемой группы могут расходоваться и вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Наряду с этим при болезнях печени может нарушаться синтез в гепатоцитах и других факторов свертывания.

В отличие от этого уровень фактора VIII существенно не снижается, а при особо тяжелых поражениях печени даже резко возрастает.

Геморрагический синдром, обусловленный антикоагулянтами непрямого действия

Все препараты данной группы нарушают конечный этап синтеза факторов VII, X, II и IX, вследствие чего их концентрация в плазме закономерно снижается. Геморрагический синдром связан либо с передозировкой препаратов и их неправильным назначением, либо со случайными отравлениями.

Следует помнить, что препараты, нарушающие синтез К-витаминзависимых факторов, содержатся не только в лекарствах, но и в крысиных ядах (вместе с мышьяком) и в некоторых клеях.

Клиника

Геморрагический синдром чаще начинается с кровоизлияний на месте инъекций, микро-, а затем и макрогематурии (часто с почечной коликой), носовых кровотечений, «отпечаточных» синяков в местах наложения манжеты для измерения артериального давления.

Довольно часто развиваются маточные, менструальные, обильные желудочно-кишечные кровотечения, кровоподтеки и гематомы различной локализации. Тяжело протекают субсерозные кровоизлияния в стенку кишки, кровоизлияния в брюшину и забрюшинную клетчатку. Имитируя при этом клинику острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, со временем провоцируя парез кишечника, они в отдельных случаях осложняются кишечной непроходимостью и некрозами.

Реже при передозировке антикоагулянтов наблюдаются кровоизлияния в мозг и его оболочки, во внутренние органы.

Довольно частым спутником данной патологии являются кровотечения из старой язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, геморроидальных вен, бронхоэктазов.

Некоторые лекарственные препараты (ацетилсалициловая кислота, бутазолидины, индометацин, кордарон) резко усиливают эффект непрямых антикоагулянтов, другие, наоборот, ослабляют их действие (барбитураты).

Лечение

При появлении кровотечений немедленно отменяют антикоагулянты и назначают внутривенно большие дозы викасола – по 20–30 мг/сут (в тяжелых случаях – до 60 мг/сут). Следует учитывать, что при таком лечении коагуляционные показатели улучшаются не раньше чем через 2 дня.

При тяжелых и опасных для жизни кровотечениях (при высокой вероятности их развития) необходимо сразу же начать заместительную терапию переливания больших доз плазмы или PPSB. Переливания производят внутривенно струйно.

Также трансфузионная терапия показана при клинической картине «острого живота».

В результате инфузионных вливаний у многих больных отмечается купирование абдоминальной симптоматики, удается избежать хирургического вмешательства.

У большинства больных уже в первые несколько часов после массивных переливаний наблюдается выраженное ослабление болевого синдрома и перитонеальных явлений, позволяющее продолжить наблюдение и консервативное лечение.

Действие викасола усиливается средними дозами преднизолона – до 40 мг/сут. Необходимо отметить, что преднизалон противопоказан при язвенной болезни, а также усиливает действие препарата соматотропина.

Профилактика

Главными профилактическими мероприятиями являются: учет противопоказаний к назначению антикоагулянтов, правильный подбор дозы препарата и адекватный контроль за состоянием больного и показаниями лабораторных тестов.

Использование для контроля 2 тестов (протромбинового с аутокоагуляционным или с активированным парциальным тромбопластиновым временем), повторение анализов ежедневно или через день, учет эффекта накопления препаратов позволяют избежать передозировки антикоагулянтов.

Геморрагический синдром, обусловленный гепарином

Гепарин при неправильном и недостаточно контролируемом применении может стать причиной как геморрагических, так и тромботических осложнений.

Кровотечения, вызываемые гепарином, можно подразделить на локальные, возникающие в местах введения препарата, и генерализованные, связанные с его действием на всю систему гемостаза.

Локальные кровоизлияния образуются лишь при подкожном или внутримышечном введении препарата, а при внутривенном они не формируются (за исключением случаев сквозного прокалывания вены).

При внутримышечных введениях препарата образующиеся кровоизлияния из-за большего кровоснабжения (васкуляризации) ткани бывают значительно большими (хотя и менее заметными), чем при подкожных.

Поглощение гепарина из мышцы происходит в 2 раза быстрее, чем из подкожной клетчатки, но при образовании гематомы в области инъекции оно резко замедляется. Дозировать препарат и создать управляемую гипокоагуляцию при внутримышечном введении очень трудно.

Подкожные введения гепарина довольно распространены при лечении тромбозов, а также при терапии синдромов диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Бывает индивидуальная непереносимость гепарина: подкожное введение препарата сопровождается острой болью, развитием кровоизлияний и даже омертвением кожи над ними.

Генерализованное геморрагическое действие гепарина обусловлено либо его передозировкой, либо нераспознанными фоновыми нарушениями гемостаза, при которых введения гепарина противопоказаны.

Дозирование гепарина в единицах на килограмм массы тела – сугубо ориентировочное, пригодное только для расчета начальной пробной дозы.

В ряде случаев полезно дополнительное введение в организм гемопрепаратов, содержащих антитромбин III (например, замороженной плазмы), либо удаление из крови больного белков острой фазы и парапротеинов (плазмаферез). Эти воздействия восстанавливают чувствительность системы гемостаза к гепарину, при них уже нельзя увеличивать дозу препарата.

При длительном внутривенном введении гепарина легче контролировать его гипокоагуляционный эффект. При хорошем мониторном наблюдении этот способ введения дает наименьшее число геморрагических осложнений. Значительно менее эффективны и более опасны внутривенные введения гепарина через каждые 4 ч, когда происходят большие перепады в гемокоагуляции – от почти полной несвертываемости крови до гиперкоагуляции (период полувыведения гепарина из циркуляции составляет 70–100 мин, и к концу 3–4-го ч его в крови почти совсем нет). Геморрагические и тромботические осложнения при таком прерывистом введении бывают в 7 раз чаще, чем при длительном введении. Чтобы смягчить эти перепады, используют комбинированные способы введения препарата (подкожное и внутривенное).

Решающее значение имеет адекватность контроля за действием гепарина глобальными (время свертывания цельной крови, тромбоэластография, активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест) и парциальными методами.

Клиника

Геморрагический синдром при лечении гепарином возникает гораздо реже и бывает, как правило, значительно легче, чем при лечении антикоагулянтами непрямого действия. Это объясняется тем, что гепарин не нарушает синтез факторов свертывания, а лишь блокирует их активированные формы, действует кратковременно и быстро выводится из кровотока.

Серьезную опасность этот препарат представляет у больных с имеющимся, хотя, может быть, и невыявленным, кровотечением или при других процессах (сосудистых, деструктивных), легко осложняющихся кровотечениями. Например, он может спровоцировать обильное кровотечение при язвенной болезни, эрозивном гастрите, острых эрозиях и язвах.

Достаточно часто применение гепарина провоцирует легочные кровотечения у больных с бронхоэктазами, в случае застоя в малом круге кровообращения, кровотечения из вен пищевода при циррозе печени, кровоизлияния в мозг у больных гипертонической болезнью.

Обширные и множественные кровоизлияния наблюдаются в основном при очень значительной передозировке гепарина либо при вторичном снижении у больного количества тромбоцитов в крови (у некоторых больных развивается так называемая гепариновая тромбоцитопения).

Лечение

Снижение дозы гепарина или его отмена быстро нормализует гемостаз; дополнительно можно ввести небольшую дозу протаминсульфата – препарата, ингибирующего гепарин. На каждые 100 ЕД введенного за последние 4 ч гепарина вводят внутривенно 0,5–1 мг протаминсульфата в 1%-ном растворе. Если эффект оказался недостаточным, то дополнительно вводят еще 0,25 мг препарата. Следует избегать передозировки протаминсульфата, так как при избыточном введении он сам вызывает гипокоагуляцию, которую врачи нередко ошибочно трактуют как гепариновую.

Нарушения гемостаза при лечении препаратами фибринолитического и дефибринирующего действия

Тромболитическая терапия в прошлом чаще проводилась препаратами фибринолизина в сочетании с гепарином, в дальнейшем – активаторами фибринолиза, среди которых наибольшее распространение получили стрептокиназа и урокиназа.

Стрептокиназа при внутривенном переливании в дозах 0,5–1 млн ЕД/сут вызывает выраженную гипофибриногенемию, накопление в плазме продуктов фибринолиза, обладающих антикоагулянтным и дезагрегационным свойством, а также снижение уровня фактора V. Одновременно исчерпывается и запас плазминогена в крови.

При лечении фибринолитиками предрасположенность к кровотечениям может быстро перейти в тромбофилическое состояние, в связи с чем важны как правильная тактика применения этих препаратов, так и адекватный лабораторный контроль за системой гемостаза. Ориентиром служит содержание в плазме фибриногена, продуктов его деградации, растворимых фибрин-мономерных комплексов и плазминогена.

Кровоточивость возникает на высоте действия препаратов, тромбозы формируются позже. В процессе лечения не рекомендуется снижать уровень фибриногена в плазме ниже 0,5 г/л и увеличивать коагуляционные показатели более чем в 3 раза.

После прекращения введения препаратов содержание в плазме фибриногена быстро возрастает. При достижении уровня 1,5 г/л уже возможны тромбозы. В этот период показано дополнительное введение гепарина с внутривенными вливаниями плазмы для замещения плазминогена. Такие трансфузии предотвращают и лечат геморрагические осложнения фибринолитической терапии.

Препараты дефибринирующего действия (анкрод, арвин) вызывают глубокую гипофибриногенемию (снижение уровня фибриногена в крови). Кровоточивость при их применении редко бывает серьезной, она купируется внутривенным введением фибриногена или плазмы.

Коагулопатии, связанные с действием антител факторами свертывания крови либо возникающие под влиянием патологических антикоагулянтов

Антитела к факторам свертывания крови появляются как у больных с наследственным дефицитом этих факторов (например, при ингибиторных формах гемофилии А и В), так и у лиц, не страдавших ранее геморрагическими диатезами. Такие нарушения свертываемости крови чаще возникают при беременности и после родов, у больных с различными заболеваниями как иммунной, так и аллергической природы (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, экзема, бронхиальная астма, лекарственная аллергия), в случае злокачественных новообразований, например при лимфомах и лимфолейкозе, у людей преклонного возраста (старческая пурпура). Вместе с тем довольно часто появление антител не удается связать с каким-либо предшествовавшим патологическим процессом.

Содержание данных антител измеряется в условных единицах: 1 единица равна такому количеству антител, которое может инактивировать 1 единицу соответствующего фактора свертывания крови. У разных больных количество антител в 1 мл плазмы колеблется от сравнительно низких величин (до 10 единиц) до очень высоких – 1000–10 000 ЕД. Чем выше уровень ингибитора, тем тяжелее геморрагический синдром и тем труднее лечить больного.

Чаще других выявляются антитела к VIII фактору свертывания крови, приводящие к развитию клинической картины гемофилии, – возникают гематомы, кровоизлияния в органы, обильные кровотечения разной локализации. У женщин могут быть чрезвычайно обильные кровотечения в родах.

Наряду с антителами к VIII фактору свертывания крови описываются и антитела фактора Виллебранда. Эту патологию называют приобретенным синдромом Виллебранда. Она также сопутствует в основном иммунным заболеваниям, различным лимфомам, наследственному дефициту VIII (ФВ), но иногда регистрируется и у людей без какого-либо фонового заболевания. Описано появление данных антител при отравлении пестицидами.

Преимущественно в послеоперационном периоде и при интенсивном лечении путем переливания крови и ее компонентов, а также стрептомицином возможно развитие геморрагического синдрома, связанного с появлением антител к фактору V свертывания крови. При этой форме преобладают мелкие кровоизлияния, синяки, носовые кровотечения, гематурия (появление крови в моче). В большинстве случаев нарушение гемостаза – преходящее и исчезает самопроизвольно через 2 недели – 5 месяцев.

Антитела к фактору IX свертывания крови выявляются почти исключительно у больных гемофилией В. Она существенно отягощает основное заболевание.

Ингибитор фактора XIII регистрируется у больных с наследственным дефицитом этого фактора и при лечении изониазидом. Геморрагический синдром при этой форме может быть как очень легким, так и крайне тяжелым.

Антитела к другим факторам свертывания крови (XII, XI, X и др.) описаны как исключительно редкие казуистические формы.

Диагностика основывается на выявлении нарушений в коагулограмме, свойственных депрессии того или иного фактора, и способности плазмы больного в малой дозе ингибировать то звено свертывания нормальной плазмы, в котором участвует соответствующий фактор.

Лечение

Терапия гормонами в средних и больших дозах, а при неэффективности – азатиоприном или меркаптопурином по 0,15–0,2 мг/кг массы тела в сутки либо циклофосфамидом внутривенно по 0,1–0,15 г/сут ежедневно.

Гемостатический эффект нельзя получить ни переливаниями крови или плазмы, ни средними дозами концентратов соответствующих факторов. В особо тяжелых случаях все способы лечения сочетают с лечебным плазмаферезом, но и он снижает титр антител кратковременно и зачастую недостаточно для купирования кровотечения. Титр антител иногда быстро снижается при интенсивном патогенетическом лечении основного заболевания.

В целом рассматриваемые формы кровоточивости весьма опасны, это трудно поддающиеся лечению формы патологии гемостаза. Очень важна правильная диагностика, но они часто не распознаются и ошибочно принимаются за ДВС-синдром и лечатся соответствующим образом. Это грубейшая ошибка, так как назначение гепарина при указанных формах кровоточивости может резко усилить ее и быстро привести к смерти.

Волчаночный антикоагулянт

Представляет собой группу иммуноглобулинов класса G или М (IgG или IgM), обладающих способностью нарушать образование протромбиназного комплекса (комплекса факторов Ха – V – Са²⁺ – фосфолипид) либо препятствовать воздействию этого комплекса на протромбин. В редких случаях эти белки способны нарушать взаимодействие факторов VIII и IX свертывания крови.

Волчаночный антикоагулянт выявляется в специальных тестах, характеризующих механизм активации протромбина, причем намного более отчетливо при исследовании плазмы больного, лишенной тромбоцитов. Такое вещество, как кефалин, а также его аналоги делают это нарушение менее заметным, в связи с чем оно лучше распознается в пробе с ядом гюрзы, чем в протромбиновом тесте. При этом время свертывания в плазме, бедной тромбоцитами, намного больше, чем в контроле.

Клиника

Нарушения гемостаза при системной красной волчанке и других иммунных заболеваниях могут быть разнородными – связанными с тромбоцитопенией (снижением количества тромбоцитов в единице объема крови), ДВС-синдромом, наличием антител к факторам свертывания крови и с волчаночным антикоагулянтом. Среди этих нарушений волчаночный антикоагулянт играет лишь дополнительную роль в формировании кровоточивости.

Лечение

В процессе терапии гормональными препаратами происходит закономерное и быстрое снижение содержания волчаночного антикоагулянта в периферической крови.

Антитромбин V

Является γ-глобулином, нарушающим конечный этап свертывания крови, в основном полимеризацию одиночных молекул фибрина (фибрин-мономеров). Он появляется в крови, нередко в большом количестве, при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, иммунных панцитопениях (снижении количества всех форменных элементов крови в единице ее объема), во время беременности, а также при гемобластозах и диспротеинемиях неясного происхождения.

Клиника

Мелкие кровоизлияния на коже, носовые, десенные и маточные кровотечения, длительные кровотечения при порезах и удалении зубов. Пробы на ломкость капилляров положительны.

Диагностика

Геморрагический синдром на фоне выраженной гипергаммаглобулинемии (увеличение содержания γ-глобулинов) или парапротеинемии, резко ускоренной СОЭ и положительных белковых осадочных проб предполагает наличие в крови антитромбина V. Диагноз подтверждается в случае нарушения последнего этапа свертывания крови – удлинением тромбинового времени при нормальном или повышенном содержании в плазме фибриногена, нормальном уровне продуктов деградации фибриногена и фибрин-мономерных комплексов. Все перечисленные признаки представляют особую важность при исключении ДВС-синдрома. Сыворотка больных с антитромбином увеличивает тромбиновое время нормальной плазмы.

Парапротеинемии и синдром повышенной вязкости крови вызывают не только нарушение полимеризации фибрин-мономеров, но и ряд других сдвигов в системе гемостаза: нарушение функции тромбоцитов, а также нарушение взаимодействия факторов VIII и IX, IX и X свертывания крови.

Лечение

В случае присутствия в плазме антитромбина V, а также при парапротеинемиях нарушения гемостаза устраняются терапией основного заболевания и лечебным плазмаферезом.

ДВС-синдром

ДВС-синдром – наиболее распространенный вид патологии гемостаза. Его основой является генерализованное свертывание крови в сосудах микроциркуляторного русла с образованием большого количества микротромбов и агрегатов кровяных клеток. При этом происходит блокировка нормального кровообращения в большинстве органов и систем, приводящая к развитию в них глубоких дистрофических изменений. Вслед за интенсивным свертыванием крови развиваются гипокоагуляция (снижение способности крови к свертыванию), тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов в единице объема крови) и геморрагии (кровотечения). Синдром возникает при самых разнообразных заболеваниях, всегда приводя к потере жидкостных свойств крови и нарушению ее циркуляции в капиллярах, что несовместимо с нормальной жизнедеятельностью организма. Вместе с тем тяжесть, распространенность и скорость развития ДВС-синдрома очень разнообразны – от молниеносных смертельных форм до латентных (скрытых) и затяжных, от генерализованного свертывания крови до региональных и органных тромбогеморрагий.

Частота ДВС-синдрома при разных видах патологии неоднородна. При одних заболеваниях и воздействиях он возникает обязательно и становится неотъемлемой частью патологического процесса, при других встречается реже.

Чаще ДВС-синдром вызывают следующие патологические процессы и воздействия.

1. Генерализованные инфекции и септические состояния (бактериемия, вирусемия – наличие вирусов в крови), в том числе при абортах, в родах, при длительной катетеризации сосудов. При септическом шоке острый ДВС-синдром бывает всегда. С инфекциями связано большинство случаев ДВС-синдрома у новорожденных.

2. Все виды шока, такие как геморрагический, травматический, ожоговый, анафилактический (возникающий при аллергии), септический и кардиогенный. ДВС-синдром является обязательным спутником шока любого происхождения. При этом степень тяжести рассматриваемого синдрома находится в прямо пропорциональной зависимости от выраженности и продолжительности шокового состояния.

3. Оперативные вмешательства, являющиеся особо травматичными для больного (особенно при злокачественных новообразованиях, операциях на паренхиматозных органах, использовании АИК и внутрисосудистых вмешательствах). Кровотечения, коллапс, массивные переливания крови учащают ДВС-синдром.

4. ДВС-синдромом сопровождаются любые терминальные состояния.

5. ДВС-синдром всегда развивается в том случае, если у больного возникает острый внутрисосудистый гемолиз (разрушение клеток внутри кровеносных сосудов), в том числе при несовместимых трансфузиях (переливаниях крови, не подходящей данному больному по групповой принадлежности).

6. Акушерская патология, в частности предлежание плаценты, преждевременная отслойка плаценты или ручное ее отделение, закупорка сосудов матки околоплодными водами, внутриутробная смерть плода. При всех перечисленных состояниях тяжелый ДВС-синдром регистрируется в 20–35% случаев. Его проявления встречаются гораздо чаще при позднем токсикозе беременных, при инфицировании околоплодных вод, кесаревом сечении, обильных кровотечениях, интенсивном массаже матки. Изредка ДВС-синдром развивается и при нормальных родах.

7. Опухоли, особенно гемобластозы, лейкозы или синдром повышенной вязкости, рак легкого, печени, поджелудочной, предстательной железы, почки. При острых лейкозах ДВС-синдром на разных этапах болезни выявляется у 33–45% больных, при остром промиелоцитарном лейкозе – у большинства больных.

8. Различные заболевания, приводящие к деструкции печени, почек, поджелудочной железы и других органов и их систем.

9. Ожоги различного происхождения, такие как термические, химические ожоги пищевода и желудка, особенно с выраженным гемолизом.

10. Иммунные и иммунокомплексные болезни, в том числе системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит с висцеральными поражениями, геморрагический васкулит Шенлейна – Геноха, гломерулонефрит.

11. Гемолитико-уремический синдром.

12. Аллергические реакции лекарственного и любого другого происхождения.

13. Обильные кровотечения.

14. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

15. Отравления змеиными ядами.

16. Переливания больших объемов крови; введения гемо-препаратов, содержащих активированные факторы свертывания.

17. Лечение препаратами, вызывающими агрегацию тромбоцитов, повышающими свертываемость крови и снижающими ее противосвертывающий и фибринолитический потенциалы, особенно при комбинированном их применении (α-адреностимуляторы, синтетические прогестины, аминокапроновая кислота и другие ингибиторы фибринолиза).

18. Неправильное применение фибринолитиков и антикоагулянтов в дозах, вызывающих истощение резерва антитромбина III и фибринолитической системы.

19. Лечение препаратами дефибринирующего действия – арвином, анкродом, дефибразой, рептилазой (терапевтический ДВС-синдром).

20. Множественные и гигантские ангиомы (типа Казабаха-Мерритта).

В настоящее время первое место среди причин развития ДВС-синдрома (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания) занимают генерализованные инфекции – как бактериальные, так и вирусные, а также септицемия. На их долю приходится 30–40% всех случаев этой патологии, а в периоде новорожденности – более 70%. В последнем случае рассматриваемая патология носит название «злокачественная пурпура новорожденных». Бактериемия чаще является причиной и акушерского тромбогеморрагического синдрома. Внезапное распространение инфекции из половых путей как самостоятельное, так и с инфицированной околоплодной жидкостью формирует наиболее тяжелые формы послеродового ДВС-синдрома. О таком инфицировании всегда следует думать при раннем разрыве или надрыве околоплодной оболочки, появлении немотивированной тахикардии у роженицы и плода, повышении температуры выше 38°С после отхождения околоплодных вод, их неприятном запахе, повышенном содержании лейкоцитов в околоплодных водах, нарастании лейкоцитоза в крови матери. Вместе с тем следует помнить, что при раннем развитии септического шока повышения температуры и лейкоцитоза у роженицы может и не быть. Ранняя борьба с инфекцией и ДВС-синдромом в подобной ситуации приобретает исключительно важное значение.

Механизм развития

Причин, способных вызвать развитие у больного ДВС-синдрома, известно в настоящее время огромное количество. Несмотря на это, основой формирования синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания является активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза разнообразными факторами эндогенного происхождения, т. е. факторами, образующимися непосредственно в организме человека. К таким факторам в первую очередь относятся: тканевой тромбопластин, продукты распада тканей и форменных элементов крови, фрагменты поврежденного эндотелия сосудов (их внутренняя оболочка). Последнее условие развития этой патологии может возникать в случае воздействия инфекционного агента, иммунных комплексов, компонентов системы комплемента и других факторов. Помимо того, в механизме ДВС-синдрома играют немаловажную роль следующие экзогенные (поступающие в организм человека извне) факторы, присутствие которых также активирует систему свертывания крови: разнообразные бактерии и вирусы, риккетсии, лекарственные препараты, вещества, применяемые в качестве кровезаменителей, околоплодные воды, яды различных змей, глубокие нарушения кровообращения (в том числе при обильной кровопотере), гипоксия (снижение обеспечения кислородом) тканей, ацидоз (нарушение кислотно-основного равновесия в организме), нарушения микроциркуляции, первичная или вторичная депрессия противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III) и компонентов фибринолитической системы (дефицит плазминогена и его активаторов, резкое повышение антиплазминовой активности), недостаточная функциональная способность либо генерализованное поражение сосудистого эндотелия, снижение его антитромботической активности. Возможно комбинированное участие нескольких перечисленных механизмов.

Центральное место в развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания отводится чрезмерному синтезу в сосудистом русле тромбина, что приводит к тромбинемии, а также истощению противосвертывающей системы крови. Появление тромбина в циркуляции – необходимое условие как трансформации фибриногена в фибрин, так и «склеивания» форменных элементов крови (тромбоцитов и эритроцитов).

В большинстве случаев диссеминированного внутрисосудистого свертывания инициатором патологического процесса выступает тканевой тромбопластин (фактор III свертывания крови). В комплексе с VII фактором свертывания крови он способствует активации X фактора. Тканевой тромбопластин поступает в кровоток из поврежденных и подвергающихся распаду тканей, что имеет место при травмах, операциях, некрозе и деструкции тканей бактериального происхождения, в процессе родов вместе с околоплодной жидкостью. При участии активированных тромбоцитов тканевой тромбопластин может продуцироваться также поврежденным эндотелием сосудов при иммунных и иммунокомплексных поражениях, повреждении эндотелия токсинами, продуктами гемолиза. Из клеток крови, как известно, только макрофаги (моноциты) способны вырабатывать тканевой тромбопластин, и этот процесс играет важную роль в механизме ДВС-синдрома при бактериемиях, эндотоксинемии, иммунных и иммунокомплексных заболеваниях и некоторых других формах патологии. Предварительное удаление из кровотока данных клеток в подобных случаях предупреждает развитие ДВС-синдрома или резко ослабляет его.

ДВС-синдром при злокачественных опухолях связан с активацией свертывания особыми ферментами, ассоциированными с клетками опухоли, с контактной активацией ими тромбоцитов, с продукцией многими опухолями тканевого тромбопластина. Однако при многих видах рака продукция основной массы тканевого тромбопластина также осуществляется моноцитами. Этот процесс активации ослабляется варфарином и усиливается в присутствии гепарина.

Реже ДВС-синдром связан с альтернативными путями свертывания крови, включающимися под влиянием внутриклеточных и тканевых ферментов, а также ферментов, продуцируемых бактериями и входящих в состав змеиных ядов.

В развитии некоторых видов синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания главная роль принадлежит не тканевому тромбопластину, а активации процесса свертывания контактной природы, что имеет место при гемодиализе, экстракорпоральном кровообращении, искусственных сердечных клапанах.

В процессе прогрессирования ДВС-синдрома нарастает снижение содержания в крови основного физиологического антикоагулянта, которым является антитромбин III. Данное вещество расходуется на инактивацию факторов свертывания. Аналогичным образом расходуются компоненты системы фибринолиза.

Кровоточивость при ДВС-синдроме обусловлена нарушением свертываемости крови, агрегацией и интенсивной убылью из кровотока наиболее полноценных тромбоцитов, блокадой оставшихся тромбоцитов. Обильные кровотечения при ДВС-синдроме часто приостанавливаются или купируются переливанием концентратов тромбоцитов.

Механизм развития и тяжесть ДВС-синдрома зависят от нарушения микроциркуляции в органах и степени их дисфункции. Постоянными спутниками ДВС-синдрома являются шоковое легкое, острая почечная недостаточность и другие органные нарушения. Их развитие связано с массивной блокадой микроциркуляторного русла сгустками, образующимися тромбами, стазом клеток крови вследствие сдвигов реологических свойств крови и гемодинамики, набуханием эритроцитов.

Клиника, стадии

ДВС-синдром может быть острым, обостряющимся, затяжным и скрытым. При всех этих вариантах, особенно при остром, возможны повторные переходы от тромботических осложнений к геморрагическим, и наоборот.

Классификация

I стадия – гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов.

II стадия – переходная. В этой стадии отмечается нарастающая коагулопатия с тромбоцитопенией, разнонаправленными сдвигами в общих тестах на свертываемость.

III стадия – стадия глубокой гипокоагуляции. В этой стадии способность крови к свертыванию может полностью утрачиваться.

IV стадия – восстановительная. В случае неблагоприятного течения ДВС-синдрома в этой стадии формируются разнообразные осложнения, приводя в большинстве случаев к летальному исходу.

Практически более удобно пользоваться следующими важнейшими показателями:

1) состояние системы гемостаза, которое определяется:

а) по общим коагуляционным тестам;

б) по содержанию растворимого фибрина и продуктов распада фибриногена в плазме;

в) по содержанию в крови тромбоцитов и их агрегатов с ориентировочной оценкой функции клеток;

г) по уровню антитромбина III;

д) по резерву плазминогена и его активаторов;

е) по выявлению неполноценности свертывания при записи тромбоэластограммы (аномалии структуры, фиксации и механических свойств сгустка);

ж) по способности плазмы больного ускорять или тормозить свертывание и формирование сгустка в тромбоэластограмме нормальной крови или плазмы;

2) наличие, выраженность и локализация:

а) тромбозов;

б) кровотечений;

3) выраженность и продолжительность гемодинамических нарушений (снижение артериального и центрального венозного давления, объема циркулирующей крови и другое) с учетом ведущих механизмов их происхождения:

а) причинного фактора, вызвавшего ДВС-синдром (травма, интоксикация, анафилаксия);

б) гемокоагуляционного;

в) геморрагического;

4) наличие и выраженность дыхательной недостаточности и гипоксии с указанием их формы и стадии;

5) наличие и тяжесть поражения других органов-мишеней, страдающих в наибольшей степени при ДВС-синдроме:

а) почек (острая почечная недостаточность);

б) печени;

в) мозга;

г) сердца;

д) надпочечников и гипофиза;

е) желудка и кишечника (острые язвы, кровотечения при повышенной проницаемости сосудистой стенки);

6) выраженность анемии;

7) нарушения баланса электролитов крови (натрий, калий, хлор, кальций) и кислотно-основного равновесия.

Клиника ДВС-синдрома складывается из симптомов основного заболевания, послужившего его причиной, признаков развившегося шока (при острых формах), глубоких нарушений всех звеньев системы гемостаза, тромбозов и кровотечений, гиповолемии (снижения наполнения сосудистого русла) и анемии, нарушения функции и дистрофических изменений в органах, нарушений метаболизма.

Чем острее ДВС-синдром, тем более кратковременна фаза гиперкоагуляции (повышенного свертывания крови) и тем тяжелее фаза выраженной гипокоагуляции (сниженного свертывания крови) и кровоточивости. Такие острые формы характерны в основном для инфекционно-септического, акушерского, посттравматического (краш-синдром, ожоги, переломы костей), хирургического (при травматических операциях), токсического (укусы змей) и всех видов шокогенного (включая кардиогенный шок) ДВС-синдрома. Тяжесть ДВС-синдрома в подобных случаях зависит не только от выраженности основной патологии и общего исходного состояния организма больного, но и от своевременности и достаточности первой помощи, полноты обезболивания и дальнейшего анестезиологического обеспечения, своевременности и максимальной атравматичности оперативных вмешательств, контроля за системой гемостаза и полноты предупреждения и устранения его нарушений, поддержания реологических свойств крови, борьбы с расстройствами микроциркуляции и общей гемодинамики.

Возникновению и прогрессированию ДВС-синдрома способствуют недостаточно быстрое и полное выведение больного из шока и гипотонии (пониженного тонуса), повышенная травматичность оперативных вмешательств (выделение органов из спаек тупым путем с их разминанием и надрывами, интенсивный массаж матки после родов), недостаточная коррекция гиповолемии и непоказанные переливания консервированной крови, содержащей огромное количество микросгустков и усугубляющей ДВС-синдром, вместо плазмы, альбумина, реополиглюкина и других растворов.

Острый ДВС-синдром наблюдается также при деструктивных процессах в органах, при деструкциях легких стафилококкового и иного происхождения, острой дистрофии печени токсического или вирусного происхождения (гепаторенальный синдром), остром некротическом или геморрагическом панкреатите. Указанные формы патологии очень часто сочетаются с септицемией (появлением патологического агента в крови) и различными формами трудно поддающейся лечению суперинфекции. При всех этих видах патологии возможно и волнообразное течение ДВС-синдрома – периоды тяжелого нарушения гемостаза временно сменяются вполне удовлетворительным состоянием больных, после чего вновь наступают катастрофические ухудшения.

Кроме симптомов основного заболевания, клиническая картина острого ДВС-синдрома складывается из следующих основных компонентов.

Гемокоагуляционный шок. Он возникает в результате нарушения циркуляции крови в микрососудах различных органов, гипоксии тканей, с образованием в крови и поступлением в нее извне токсичных продуктов, в том числе образующихся в процессе свертывания крови (гемокоагуляции) и фибринолиза (расплавления образующихся тромбов). Довольно трудно проследить за трансформацией шока, явившегося причиной ДВС-синдрома, в гемокоагуляционный, так как они сливаются в общий острый срыв гемодинамики с катастрофическим падением артериального и центрального венозного давления, нарушениями микроциркуляции в органах с развитием их острой функциональной недостаточности. В результате могут развиваться острая почечная или гепаторенальная (печеночно-почечная) недостаточность, шоковое легкое и другие осложнения. ДВС-синдром, начинающийся с шока, всегда протекает катастрофичнее, чем бесшоковые формы, и чем тяжелее и продолжительнее шок, тем хуже прогноз для жизни больного.

При возникновении кровотечений гемокоагуляционный шок трансформируется в геморрагический сразу или после временного улучшения.

Нарушения гемостаза проходят разные фазы – от гиперкоагуляции до более или менее глубокой гипокоагуляции вплоть до полной потери кровью способности к свертыванию. Выявление гиперкоагуляции не требует особых усилий – она обнаруживается уже при извлечении крови из вены: кровь немедленно свертывается в игле или в пробирке. В таких случаях из лаборатории поступает ответ, что исследовать свертывающую систему крови невозможно, поскольку присланная кровь свернулась. Если при взятии крови не было технической ошибки, то такой ответ сам по себе имеет диагностическое значение, свидетельствуя о выраженной гиперкоагуляции.

Во второй фазе одни коагуляционные тесты выявляют гиперкоагуляцию, а другие – гипокоагуляцию. Разнонаправленность этих сдвигов, смущающая врачей при оценке коагулограммы, также типичный лабораторный признак ДВС-синдрома. Имеется умеренная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов), агрегационная функция тромбоцитов существенно снижена.

В гипокоагуляционной фазе резко увеличено тромбиновое время и в той или иной степени нарушены другие параметры коагулограммы – сгустки малые, рыхлые или вообще не образуются. Наблюдается эффект «переноса» – плазма больного либо ускоряет свертывание нормальной плазмы, либо замедляет его. В третьей фазе углубляется тромбоцитопения, функция тромбоцитов резко нарушена. При свертывании ядом эфы обнаруживается большое количество заблокированного (растворимого) фибрина. Часть растворимого фибрина свертывается и сильным тромбином (вызывающим свертывание нормальной плазмы за 3–4 с).

Истинной афибриногенемии (отсутствия фибрина в плазме крови) при ДВС-синдроме почти никогда не бывает, а имеются более или менее выраженная гипофибриногенемия (снижение количества фибрина в плазме крови) и связывание значительной части фибриногена с растворимым фибрином. Проба с ядом эфы выявляет как этот заблокированный фибриноген/фибрин, так и способность крови к свертыванию на фоне гепаринотерапии (терапии фибрином). Лишь в терминальной фазе ДВС-синдрома резко удлиняется свертывание и в тесте с ядом эфы, что является плохим прогностическим признаком.

Снижение уровня фибриногена в плазме по сравнению с исходным наблюдается при остром ДВС-синдроме всегда, а при затяжных и хронических формах бывает редко. Однако при острых формах, развившихся на фоне исходной гиперфибриногенемии (увеличенного количества фибрина), это снижение приводит лишь к тому, что концентрация фибриногена в плазме достигает нормального уровня. Такие формы бывают часто, поскольку гиперфибриногенемия наблюдается при всех септических и острых воспалительных заболеваниях, инфаркте миокарда и других органов, беременности, особенно с токсикозом, иммунных заболеваниях. В совокупности на все эти формы приходится около 50% случаев острого ДВС-синдрома.

Рано и неуклонно при ДВС-синдроме снижается уровень антитромбина III в плазме, являющегося физиологическим антиагрегантом. Он расходуется на инактивацию всех факторов свертывания крови. Оценка этого нарушения имеет большое клиническое значение, поскольку депрессия антитромбина III до 75% и ниже отражает тяжесть ДВС-синдрома.

Сравнительно рано в плазме снижается содержание плазминогена и некоторых его активаторов, что выявляется экспресс-тестами. Уровень эндотелиальных активаторов расплавления тромбов в большинстве случаев значительно повышен. Закономерно нарастает также содержание в плазме больных фактора Виллебранда, что говорит о глубоком повреждении внутренней оболочки кровеносных сосудов.

Геморрагический синдром – частое и опасное, но далеко не обязательное проявление диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В большинстве случаев он возникает при остром ДВС-синдроме, чаще в гипокоагуляционной фазе, хотя нередко множественные и обильные кровотечения регистрируются и во второй фазе на фоне нормального или слегка сниженного содержания фибриногена в плазме. Наиболее тяжелые кровотечения наблюдаются, естественно, при полной или почти полной несвертываемости крови. С клинической точки зрения важно четко разграничивать кровотечения локального типа, связанные с повреждением или деструктивными изменениями в органах, и распространенный геморрагический синдром, обусловленный общими сдвигами в системе гемостаза.

К кровотечениям локального типа относятся кровотечения при травмах и оперативных вмешательствах, послеродовые и послеабортные маточные кровотечения, кровотечения из остро сформировавшихся язв желудка или двенадцатиперстной кишки, гематурия (появление крови в моче) вследствие инфаркта почки. Эти кровотечения связаны не только с общими нарушениями гемостаза, но и с местной (органной) патологией, которая должна быть вовремя выявлена, правильно оценена врачом и учтена при проведении комплексной терапии. Так, например, частое сочетание ДВС-синдрома с атонией матки требует, помимо гемостатической терапии, комплекса воздействий, восстанавливающих нормальный тонус этого органа, при кровотечениях из острых язв желудка – локальной остановки кровотечения (через фиброгастроскоп) и изменения общей тактики лечения.

Общая кровоточивость характеризуется появлением синяков, кровоподтеков и гематом в коже, подкожной и забрюшинной клетчатке, носовыми, желудочно-кишечными, легочными и почечными кровотечениями, кровоизлияниями в различные органы (мозг и его оболочки, сердце, надпочечники, легкие, матку), диффузным пропотеванием крови в плевральную и брюшную полости, иногда – в околосердечную сумку. У каждого больного преобладают то одни, то другие формы кровотечений.

Кровоточивость ведет к острой постгеморрагической анемии, в тяжелых случаях – к геморрагическому шоку. Снижение гематокрита ниже 15–17% и невозможность его повысить путем заместительной терапии эритроцитной массой прогностически неблагоприятны и говорят о продолжающейся кровопотере, хотя она не всегда легко выявляется.

Нарушение микроциркуляции в органах с их дисфункцией и дистрофией – другая группа важнейших нарушений, определяющая клиническую картину, тяжесть, исход и осложнения ДВС-синдрома. У разных больных и при разных патогенетических формах этого синдрома страдают то одни, то другие органы, обозначаемые в литературе как органы-мишени.

Чрезвычайно часто таким органом являются легкие, в сосуды которых из венозной системы заносится огромное количество микросгустков фибрина, агрегатов клеток крови и продуктов протеолиза. В результате развивается острая легочно-циркуляторная недостаточность – одышка, цианоз, снижение насыщения крови кислородом, а затем повышение углекислого газа в артериальной крови; появляются интерстициальный отек, инфаркты легкого и другие признаки «шокового легкого», часто с развитием респираторного дистресс-синдрома. Интенсивная трансфузионная терапия, применяемая при ДВС-синдроме, нередко усугубляет эти нарушения, увеличивая накопления воды, натрия и альбумина в ткани легкого.

У больных часто обнаруживается особая чувствительность к внутривенному введению жидкости и массивным переливаниям крови – иногда лишние 200–300 мл жидкости резко усиливают гипоксию и провоцируют отек легких. При легочном варианте поражения с особой тщательностью следует сопоставлять количество введенной жидкости с диурезом и кровопотерей, своевременно добавлять в комплексную терапию диуретики, лазикс. Также необходимо своевременно переводить больного на искусственную вентиляцию легких с созданием положительного давления на выдохе.

Острая почечная недостаточность – второе по частоте органное поражение при ДВС-синдроме. Она проявляется в виде снижения количества выделяемой мочи вплоть до полной анурии (отсутствия мочеотделения), выделением с мочой белка, эритроцитов. При этом нарушается водно-электролитный баланс, а также кислотно-основное равновесие в организме, в сыворотке крови отмечается нарастание уровня креатинина, а впоследствии – остаточного азота и мочевины. В целом данный синдром не отличается от других видов острой почечной недостаточности.

Тяжелее протекают комбинированные формы – «шоковое легкое» с острой почечной недостаточностью или гепаторенальный синдром (печеночно-почечная недостаточность). В этих случаях метаболические нарушения более тяжелы и разнообразны, что создает дополнительные трудности при лечении больных.

Типичными почечными формами ДВС-синдрома могут считаться гемолитико-уремический синдром Гассера, все виды острого внутрисосудистого гемолиза, но гемолиз нередок и при многих других формах ДВС-синдрома.

Реже возникает поражение печени с развитием паренхиматозной желтухи, а иногда и острыми болями в правом подреберье. Чаще наблюдается обратное явление – развитие ДВС-синдрома на фоне острого или тяжелого хронического поражения печени (острый токсический и вирусный гепатиты, терминальная фаза цирроза печени).

К органам-мишеням относятся желудок и кишечник. Эти поражения сопровождаются глубокой очаговой дистрофией слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка, образованием микротромбов и стазом в их сосудах, появлением множественных кровотечений, превращающихся в тяжелых случаях в сплошное геморрагическое пропитывание органов, формированием острых эрозивных и язвенных дефектов, являющихся источником повторяющихся кровотечений, дающих высокую летальность. Большие дозы глюкокортикостероидов (с целью выведения больного из шока), препараты, вызывающие эрозии слизистой оболочки желудка (ацетилсалициловая кислота), а также адреностимуляторы (адреналин, норадреналин) учащают и усугубляют эти грозные проявления ДВС-синдрома.

При ДВС-синдроме тяжело поражается и остальная часть кишечника, которая может стать источником не только тяжелых кровотечений, но и дополнительной интоксикации вследствие пареза, отторжения ворсинок и массивного аутолиза.

Нарушения церебральной циркуляции, тромбозы и кровотечения в этой области дают самую разнообразную симптоматику – от головной боли, головокружения, спутанности сознания и обморочных состояний до типичных тромботических или геморрагических инсультов, явлений менингизма.

Поражения надпочечников и гипофиза, приводящие к типичной картине острой надпочечниковой недостаточности (затяжной коллапс, понос, электролитные нарушения, обезвоживание) и несахарному мочеизнурению, наблюдаются в основном при ДВС-синдроме септического и шокогенного происхождения. Они связаны либо с тромбозом сосудов, питающих эти железы, либо с кровоизлияниями в них.

Диагностика острого ДВС-синдрома существенно облегчается тем, что при некоторых видах патологии он является единственной формой нарушения гемостаза. При шоковых и терминальных состояниях, тяжелых формах сепсиса, массивных травмах и ожогах, остром внутрисосудистом гемолизе и укусах гадюк диссеминированное внутрисосудистое свертывание является постоянным компонентом заболевания, его неотъемлемой частью. При всех этих видах патологии ДВС-синдром диагностируют одновременно с распознаванием основного заболевания и немедленно начинают его терапию.

С более серьезными трудностями связано распознавание нескольких нарушений гемостаза, в особенности в тех случаях, если они последовательно наслаиваются друг на друга. Такая полисиндромность наблюдается при болезнях печени, лейкозах, системной красной волчанке, кровотечениях у новорожденных и в ряде других ситуаций. Необходима дифференциальная диагностика по комплексу тестов, отражающих состояние разных звеньев системы гемостаза. Различные патологические отклонения в общих коагуляционных тестах в сочетании с тромбоцитопенией, повышением в плазме уровня продуктов деградации фибриногена дают в совокупности основание для диагностики ДВС-синдрома.

Начальная лабораторная диагностика ДВС-синдрома осуществляется с помощью простейших лабораторных и инструментальных методик у постели больного – общего времени свертывания крови, протромбинового и тромбинового времени (с оценкой качества образующегося сгустка), изменения формы и параметров тромбоэластограммы, показаний паракоагуляционных тестов, динамики количества тромбоцитов в крови. Эта первичная информация может дополняться более точными стандартизированными тестами – аутокоагуляционным тестом, определением продуктов деградации фибриногена, быстро выполнимыми пробами со змеиными ядами, особенно пробой с ядом песчаной эфы. Для ранней диагностики и правильного лечения больных важное значение имеет определение антитромбина III, чувствительности плазмы больного к гепарину. Диагностическая ценность разных тестов при ДВС-синдроме неодинакова, и каждый из них в большем или меньшем числе случаев может не выявлять нарушений (что зависит от формы и стадии ДВС-синдрома). Кроме того, показания каждого теста в отдельности могут нарушаться не вследствие ДВС-синдрома, а по другим причинам, поскольку все они неспецифичны. Так, например, частота тромбоцитопении при ДВС-синдроме очень высока (в среднем она выявляется у 95% больных), однако она может быть обусловлена и другими причинами (иммунные тромбоцитопении при системной красной волчанке или у новорожденных, а также связанные с проводимой терапией гепарином).

По всем этим причинам диагностика должна основываться не на показаниях отдельных лабораторных исследований, а на совокупной оценке результатов группы наиболее информативных тестов.

В целом опыт показывает, что в соответствующей клинической ситуации и при свойственной ДВС-синдрому симптоматике выявление хотя бы 4–5 из перечисленных выше основных и дополнительных лабораторных признаков подтверждает диагноз и требует соответствующей патогенетической терапии. Динамическое исследование антитромбина III и плазминогена имеет не только диагностическое значение (особенно для ранней диагностики ДВС-синдрома), но и для обоснованной терапии больных.

Лабораторное обследование больных ни в коем случае не должно ограничиваться системой гемостаза. Чрезвычайно важны и другие определения: изменения гематокрита, уровня гемоглобина и эритроцитов в крови, артериального и венозного давления, эффективности дыхания и степени гипоксемии, кислотно-основного состояния, электролитного баланса, диуреза и мочевых симптомов, динамики креатинина и мочевины в крови.

При подостром и затяжном (хроническом) ДВС-синдроме процесс часто начинается с длительного периода гиперкоагуляции, флеботромбозов – возникают венозные тромбы (синдром Труссо) с тромбоэмболиями и ишемическими явлениями в органах. Без контроля за системой гемостаза эти начальные нарушения, характеризующиеся гиперкоагуляцией (повышением интенсивности свертывания крови), высокой спонтанной агрегацией тромбоцитов, повышением уровня продуктов фибринолиза, часто просматриваются либо связываются с локальными тромбозами. В таких случаях борьба с ДВС-синдромом нередко начинается поздно – в терминальном периоде, при массивных и множественных тромбозах органных и магистральных вен, нередко с множественными эмболами в бассейне легочной артерии (инфаркты легких), или при трансформации тромботического процесса в терминальную фазу острой гипокоагуляции и кровотечений (преимущественно желудочно-кишечных).

Затяжной ДВС-синдром наблюдается при большинстве онкологических, иммунокомплексных и миелопролиферативных заболеваний, при сердечной недостаточности, при деструктивно-склеротических процессах в органах (цирроз печени), а также при хроническом гемодиализе, протезировании сосудов и клапанов сердца.

Многие из этих затяжных форм ДВС-синдрома имеют весьма существенные качественные особенности, связанные с исходной (фоновой) патологией и способами лечения. Так, ДВС-синдром при эритремии и других миелопролиферативных заболеваниях и симптоматических полиглобулиях характеризуется высоким гематокритом, повышенной вязкостью крови, нарушениями микроциркуляции в органах, наклонностью к тромбозам и инфарктам, расстройствами мозгового кровообращения. При этих формах часто развиваются хронические, нередко бессимптомные гастродуоденальные язвы, дающие обильные кровотечения при гепаринотерапии или трансформации ДВС-синдрома в конечную фазу. Свойственный миелопролиферативным заболеваниям гипертромбоцитоз (повышение содержания тромбоцитов) поддерживает наклонность к тромбозам и ДВС-синдрому. К этим формам патологии примыкают нарушения гемостаза, связанные с тромбоцитемиями (при содержании в крови тромбоцитов более 1000 × 10⁹/л), при которых тромбогеморрагические явления обусловлены в основном повышенной агрегацией кровяных пластинок и ослаблением антитромботических свойств эндотелия.

В отличие от этого при хронической почечной недостаточности преобладает активация коагуляционного звена гемостаза, развивающаяся на фоне тромбоцитопатии и нередко – тромбоцитопении, анемизации. Хронический гемодиализ неуклонно усугубляет все эти нарушения, стимулирует депонирование фибрина в малом круге кровообращения, повышает содержание растворимого фибрина и продуктов фибринолиза в циркуляции. Использование в комплексной терапии таких больных плазмафереза существенно ослабляет интоксикацию и нарушения микроциркуляции.

Волнообразное течение ДВС-синдрома нередко наблюдается при деструктивных процессах в органах, особенно связанных с патогенной микрофлорой (стафилококки, протей, синегнойная палочка) или с токсическими влияниями. При этих формах временные ремиссии сменяются повторными острыми нарушениями гемостаза, приводящими больных к смерти.

Лечение ДВС-синдрома представляет большие трудности и далеко не всегда бывает успешным. Летальность при острых формах составляет 30%. Противоречивость и недостаточная надежность данных о летальности связаны, с одной стороны, с тем, что в статистические сводки включаются больные с разными по тяжести фоновыми заболеваниями и с разной выраженностью ДВС-синдрома.

В первую очередь при лечении синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания ведется интенсивная борьба с патологическими процессами, вызывающими и усугубляющими ДВС-синдром. Такая терапия должна быть направлена на ликвидацию гнойно-септических процессов, часто лежащих в основе ДВС-синдрома. В данной ситуации необходима наиболее ранняя, основанная на клинических показаниях, а не на запаздывающих бактериологических исследованиях антимикробная терапия.

Основанием для начала вышеуказанной терапии являются данные о связи ДВС-синдрома с инфекцией, абортом, ранним отхождением околоплодных вод (особенно мутных), повышение температуры тела, признаки деструктивно-воспалительного процесса в легких, брюшной полости, мочевыводящих путях, гениталиях, признаки кишечной токсикоинфекции, менингеальные признаки.

Стремительное повышение температуры тела, а также изменения лабораторных показателей анализов крови, таких как лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, являются дополнительным поводом для назначения антибактериальной терапии. Как правило, данная терапия проводится антибиотиками широкого спектра действия, зачастую в терапию включают γ-глобулины.

При стафилококковых и иных бактериальных деструкциях в органах терапия часто бывает эффективной лишь при добавлении к антибиотикам больших доз антипротеаз (например, контрикала по 100 000–300 000 ЕД/сут и более). Данные препараты включаются в терапию затем, чтобы оборвать распад тканей, а также интоксикацию и поступление в кровоток тканевого тромбопластина вследствие деструкции тканей.

Также ведущим моментом в терапии ДВС-синдрома является купирование развивающегося шокового состояния, быстрая ликвидация которого может оборвать начавшийся ДВС-синдром или достаточно смягчить его. В качестве такой терапии применяются внутривенные инъекции солевых растворов, струйно-капельные трансфузии плазмы, реополиглюкин (до 500 мл/сут), глюкокортикостероиды (преднизолон внутривенно по 80 мг). При применении плазмы при внутривенных вливаниях необходимо добавлять 5000 ЕД гепарина.

На самых первых этапах развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания достаточно хороший эффект дают α-адреноблокаторы. Их действие базируется на улучшении микроциркуляции в органах, препятствовании тромбированию сосудов, снижении агрегации тромбоцитов. Такими свойствами обладают триопроперазин, дибенамин, мажептил, фентоламин, которые применяются в 1%-ном растворе по 5 мг внутривенно.

Также отмечается высокая эффективность α-адреноблокаторов при ДВС-синдроме в случае их раннего применения. Следует отметить, что адреналин и норадреналин весьма ощутимо усугубляют ДВС-синдром, усиливая как свертывание крови, так и агрегацию тромбоцитов, а также повышая отложение фибрина в капиллярах почек, легких и других органов.

На микроциркуляцию и сохранение в кровотоке активных тромбоцитов благоприятно влияет комплексное применение трентала и курантила по 100–200 мг внутривенно повторно. Вышеуказанные препараты должны применяться как в ранней стадии процесса, так и при развитии острой почечной и дыхательной недостаточности, а также при проведении гемодиализа, плазмафереза и в других ситуациях, когда кровь контактирует с чужеродной поверхностью.

Следует отметить, что гепарин может усилить убыль функционально активных тромбоцитов из кровяного русла и углубить тромбоцитопению, создавая этим путем, а не только антикоагулянтным действием угрозу кровотечений.

Динамический контроль за содержанием тромбоцитов в крови приобретает при ДВС-синдроме, в том числе и в процессе его лечения гепарином, исключительно важное значение.

Гепарин часто неэффективен из-за позднего его назначения в период, когда образование фибрина и агрегация тромбоцитов с их отложением в микроциркуляторном русле в основном уже завершились, а также вследствие значительного дефицита антитромбина III и высокого содержания в крови белков острой фазы, блокирующих гепарин, либо из-за образования аномальных форм тромбина.

При гепаринотерапии следует придерживаться следующих основных правил. Нужно применять гепарин возможно раньше – в фазе гиперкоагуляции в дозах 20 000–40 000 ЕД/сут, а во второй (переходной) фазе – в дозах, не превышающих 20 000 ЕД/сут.

В эти периоды гепарин используется для «прикрытия» базисной терапии свежезамороженной плазмой.

В стадии гипокоагуляции и кровотечений гепарин используют лишь в малых дозах для «прикрытия» трансфузионной терапии (по 2500 ЕД перед переливаниями крови и плазмы). В несколько больших дозах его можно применять в сочетании с контрикалом и другими антипротеазами.

Если ДВС-синдром вызван сильными кровотечениями, в лечение включают антиферменты (контрикал, гордокс).

При кровотечении не следует с целью кровезамещения применять реополиглюкин, поскольку он дополнительно нарушает гемостаз.

При развитии третьей стадии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, при присоединении к данному патологическому состоянию обильных кровотечений, несвертываемости крови, выраженной гипокоагуляции, а также если клиническая картина осложняется кровотечениями из язв желудочно-кишечного тракта (кровавая рвота, дегтеобразный стул), сильными маточными кровотечениями, гепарин категорически противопоказан.

Также следует отметить, что кровопотеря обнаруживается не всегда вовремя, поэтому показаниями к отмене гепарина служат признаки быстро прогрессирующих геморрагического коллапса и анемизации (снижение артериального давления и тахикардия при одновременном падении гематокрита, отсутствие их коррекции при трансфузиях эритроцитной массы, альбумина, плазмы).

Другим противопоказанием служит быстро прогрессирующая тромбоцитопения, поскольку гепарин может резко усилить это нарушение.

В фазе глубокой гипокоагуляции, кровотечений и тромбоцитопении наиболее актуальным является введение не гепарина, а больших доз ингибиторов протеаз (контрикал по 50 000–100 000 ЕД внутривенно капельно). При возобновлении кровотечения эту дозу можно повторять несколько раз в день.

При синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, развившемся на фоне кровотечений или связанном с деструктивными процессами в органах, такими как стафилококковая деструкция легких, большие дозы контрикала должны включаться в терапию с самого начала. Данная терапия не только купирует ДВС-синдром, но и подавляет распад тканей, устраняет интоксикацию и поступление тромбопластина из тканей в кровь.

Антипротеазы также подавляют продукцию тканевого тромбопластина и активацию свертывания протеазами, ассоциированными с раковыми клетками и бластами. Данным эффектом объясняется возможность купирования контрикалом и другими антипротеазами ДВС-синдрома при остром промиелоцитарном лейкозе. В ряде случаев диссеминированного внутрисосудистого свертывания хороший терапевтический эффект дает комплексное применение контрикала и гепарина.

Трансфузионная терапия составляет основу лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, что обеспечивает коррекцию нарушений гемостаза; возмещение объема жидкости в циркуляции и восстановление центрального венозного давления, нарушенных вследствие шока и (или) кровопотери; замещение клеток крови – эритроцитов и тромбоцитов.

Некоторые из вышеуказанных целей достигаются массивными переливаниями плазмы, содержащей все компоненты системы свертывания крови и других плазменных ферментных систем и обладающей антипротеазной активностью, в том числе и большим количеством антитромбина III.

Лечение свежезамороженной плазмой следует начинать возможно раньше на стадии гиперкоагуляции и продолжать до ликвидации всех проявлений синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Доказано, что плазма способствует купированию не только ДВС-синдрома, но и деструктивных процессов в органах, интоксикации, нарушений иммунитета.

При отсутствии свежезамороженной плазмы лечение можно проводить с помощью антигемофильной или нативной плазмы, хотя эти препараты менее эффективны.

Также в инфузионной терапии, кроме плазмы, применяются солевые растворы, полиглюкин, раствор альбумина. Возможно применение реополиглюкина, используется в основном в фазе гиперкоагуляции в объеме не более 400 мл/сут. В данной фазе реополиглюкин функционирует не только как кровезаменитель, но и как агент, ингибирующий агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшающий микроциркуляцию в органах.

В период гипокоагуляции и кровотечений, а также выраженной тромбоцитопении его назначать не следует, так как, по опыту многих авторов, в такой ситуации реополиглюкин может усиливать кровотечения и ослаблять терапевтический эффект других препаратов.

Анемизация, снижение гематокрита, обильные кровотечения служат показанием к замещению эритроцитов. Для достижения данной цели назначают переливания эритроцитной массы, эритроцитной взвеси.

Подводя итог, следует отметить, что при трансфузионной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания врачу необходимо стремиться к достижению следующих основных целей.

1. Быстрое восстановление объема циркулирующей крови и гемодинамики (криоплазмой, альбумином, солевыми растворами, полиглюкином и реополиглюкином) и поддержание массы эритроцитов в крови выше критического уровня (по гематокриту – выше 22%, по эритроцитам – выше 2,5 × 10¹²/л).

2. Если указанного уровня достичь не удается, следует обратить внимание на все возможно продолжающиеся кровотечения, видимые или невидимые.

3. Довольно часто совместным применением свежезамороженной плазмы и концентратов тромбоцитов (по 4–8 доз) удается остановить многие такие кровотечения.

4. Даже на самых поздних стадиях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания эффективная остановка кровотечений, особенно маточных, происходит благодаря одновременным внутривенным введениям больших доз контрикала (по 50 000–100 000 ЕД и более; суточная доза – до 500 000 ЕД и более).

5. Следует использовать также и локальные воздействия, такие как орошения кровоточащих участков, эрозий, ран адроксоном, 6%-ным раствором аминокапроновой кислоты, нанесение на эти участки биологического клея.

Использование плазма– и цитафереза в терапии ДВС-синдрома

Также доказано успешное влияние использования плазмафереза в терапии ДВС-синдрома, особенно при его затяжных и рецидивирующих формах. Удаляют по 600–800 мл плазмы, замещая ее свежезамороженной плазмой. При такой процедуре, которую по мере необходимости можно повторять, из крови больного удаляются иммунные и белковые комплексы, активированные факторы свертывания, а при частичном цитаферезе (удаление лейкоцитарного слоя) – активированные моноциты и агрегаты тромбоцитов.

Наиболее актуальным является применение лечебного плазмафереза при затяжных формах ДВС-синдрома, связанных с почечной и печеночной недостаточностью, с гнойно-деструктивными процессами, а также с хроническим гемодиализом.

При хронических ДВС-синдромах быстрый терапевтический эффект дает эритротромбоцитаферез в сочетании со следующими препаратами: трентал, дипиридамол, тиклопидин, α-адреноблокаторы.

Опасна ацетилсалициловая кислота при остром ДВС-синдроме: усугубляя тромбоцитопатию и формируя острые эрозии в желудке, она создает предпосылки для тяжелых массивных кровотечений.

Таким образом, основными компонентами комплексной терапии ДВС-синдрома являются:

1) лечение, направленное на устранение причинного фактора; противошоковая терапия и поддержание необходимого объема циркулирующей крови: переливание свежезамороженной плазмы с гепарином; введение ингибиторов протеаз и антибрадикининовых препаратов (особенно при деструктивных процессах и в период кровотечений);

2) возможно более раннее применение адреноблокаторов и препаратов, улучшающих микроциркуляцию и уменьшающих убыль из кровотока тромбоцитов (трентал, курантил, тиклодипин);

3) замещение убыли эритроцитов и поддержание гематокрита выше 22%; при тяжелой гипокоагуляции и кровотечениях – переливание концентратов тромбоцитов, введение контрикала в больших дозах;

4) использование по показаниям плазмацитафереза.

Следующим в терапевтическом воздействии является направление на ликвидацию «шокового легкого» и острой почечной недостаточности с применением таких препаратов, как лазикс, осмотические диуретики, гепарин, с проведением управляемой искусственной вентиляции, воздействием на кислотно-основное состояние и электролитный баланс.

При синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания следует избегать применения фибриногена, который легко свертывается в кровотоке, усиливая блокаду микроциркуляции.

В большинстве случаев ДВС-синдрома противопоказаны как ингибиторы фибринолиза типа аминокапроновой кислоты, так и активаторы этой системы (стрептокиназа, урокиназа). Их применение чревато опасными осложнениями.

При гастродуоденальных кровотечениях используют по возможности локальные воздействия через гастрофиброскоп – покрытие кровоточащих эрозий гемостатическими препаратами локального действия.

Больные с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания нуждаются в интенсивном круглосуточном наблюдении и лечении с мониторным слежением за эффективностью дыхания и кровообращения, частым повторением лабораторных исследований. Исходя из всего вышеперечисленного такие больные должны находиться в отделениях реанимации либо в палатах интенсивной терапии.

Профилактика

Своевременное устранение причин, вызывающих ДВС-синдром, правильное лечение основного заболевания, возможно менее травматичное проведение хирургических вмешательств, борьба с начавшимся шоком и расстройствами микроциркуляции – важнейшие условия предупреждения ДВС-синдрома. Особо следует подчеркнуть необходимость борьбы с септическими осложнениями после абортов, нередко приводящими к острому ДВС-синдрому.

При тромбогенной опасности (пожилой возраст, патология беременности, опухолевые заболевания) не следует назначать препараты, повышающие коагуляционный потенциал крови (синтетические гормональные противозачаточные средства, ингибиторы фибринолиза, в том числе аминокапроновую кислоту).

Следует помнить, что кровопотеря у взрослых людей, не превышающая 1 литра, подлежит замещению не кровью, а альбумином, плазмой или кровезаменителями.

В терапии гнойно-деструктивных процессов, являющихся частой причиной синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, наряду с антибиотиками и другими антибактериальными препаратами следует применять ингибиторы протеаз, препараты, улучшающие реологические свойства крови, и антитромботические средства.

Гематогенные тромбофилии

Согласно классической теории Р. Вирхова в основе тромбозов ведущая роль принадлежит повреждению сосудистой стенки, снижению ее устойчивости, замедлению кровотока и другим нарушениям гемодинамики, изменению вязкости и свертываемости.

Работы последующих лет позволили конкретизировать эти представления, определить сущность и значение каждого из перечисленных механизмов в формировании артериальных и венозных тромбозов, вскрыть многие стороны их взаимодействия, выделить важнейшие факторы тромбогенности.

При исследовании системы гемостаза у лиц с множественными повторяющимися тромбозами зачастую трудно определить, какие из выявленных нарушений являются подоплекой тромбоэмболической болезни и какие – ее следствием.

Во многих случаях данные тромбофилические состояния обусловлены сосудистыми заболеваниями: васкулитами инфекционного, иммунного или токсигенного происхождения, повреждением интимы сосудов физическими воздействиями (холод, ожоги, длительная катетеризация), атеросклерозом.

В недавних работах доказано, что изменения свойств самой крови (генетически обусловленные или приобретенные) могут быть первопричиной множественных рецидивирующих тромбоэмболий.

На этой основе сформировалось учение о гематогенных тромбофилиях – заболеваниях и синдромах, при которых склонность к тромбозам обусловлена нарушениями гемостатического потенциала крови, аномалиями в системах свертывания, фибринолиза или тромбоцитарного гемостаза. При ряде гематогенных тромбофилий резко возрастает опасность диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Изучение тромбофилий позволило выявить большую группу ранее не распознававшихся тромбоэмболических заболеваний и наметить принципиально новые пути их профилактики и лечения, внесло существенные коррективы в содержание и тактику антитромботической терапии.

По происхождению все гематогенные тромбофилии подразделяются на врожденные (наследственные) и приобретенные (вторичные, симптоматические).

По основному механизму можно выделить: обусловленные дефицитом основных физиологических антикоагулянтов вследствие нарушения их синтеза, подавления, интенсивного потребления и повышенной метаболизации (формы истощения); обусловленные дефицитом, аномалиями или ингибицией факторов свертывания крови; обусловленные нарушениями фибринолиза и его активации; обусловленные дисфункцией тромбоцитов и нарушением взаимодействия их с сосудистой стенкой, включая формы, при которых это нарушение связано с дефицитом плазменных ингибиторов агрегации кровяных пластинок (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура); сложные формы, обусловленные сопряженными тромбогенными сдвигами в разных звеньях системы гемостаза.

Помимо этого, целесообразно выделять так называемые ятрогенные тромбофилии, развивающиеся вследствие лекарственных воздействий (в том числе из-за неправильного применения антитромботических средств), некоторых видов заместительной трансфузионной терапии и ряда других врачебных вмешательств.

Тромбофилии, связанные с дефицитом антитромбина III

Генетически обусловленные (первичные) формы В эту группу включаются все виды наследственной недостаточности основного физиологического антикоагулянта – антитромбина III с выраженной наклонностью к множественным рецидивирующим тромбоэмболиям и инфарктам органов.

Причины и механизм развития заболевания

Тромбофилия – аутосомно-доминантно наследуемое заболевание с разной пенетрантностью патологического гена. Впервые как самостоятельное заболевание она описана в 1965 г.

В большинстве случаев тромбофилия характеризуется нарушением синтеза AT III, при котором в одинаковой степени снижены функциональная активность этого антикоагулянта и содержание в плазме его антигена.

Гораздо реже встречаются антигенпозитивные формы, при которых низкая функциональная активность AT III сочетается с нормальным или почти нормальным содержанием в плазме его антигена, что свидетельствует о сохраненной продукции в организме «аномальной», не функционирующей как антикоагулянт молекулы AT III.

Распространенность генетически обусловленной тромбофилии точно не установлена, поскольку выявляются в основном лишь наиболее тяжелые (клинически выраженные) ее формы. По ориентировочным выборочным данным, их частота колеблется от 1 : 5000 до 1 : 2000 семей, но среди больных с венозным тромбозом и эмболией легочной артерии дефицит AT III выявляется в 2–3% случаев. Среди всех наследственных коагулопатий, включая гемофилию, дефицит AT III – наиболее частая патология. Некоторые наблюдения показывают, что наряду с клинически четко выраженной тяжелой тромбофилией широко распространены стертые и инаппарантные формы болезни. При них спонтанные тромбоэмболии редки или отсутствуют, но легко возникают под влиянием дополнительных провоцирующих факторов – хирургических вмешательств, травм, беременности и родов, иммобилизации конечностей.

Клиническая картина тромбофилии складывается из рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов разной локализации, эмболии в бассейне легочной артерии и других сосудов, инфарктов органов (легких, миокарда, мозга, почек), развивающихся в сравнительно молодом возрасте и отличающихся более или менее выраженной резистентностью к гепаринотерапии.

Чем значительнее дефицит AT III, тем раньше проявляется болезнь и тем тяжелее она протекает.

Наиболее тяжелы гомозиготные формы болезни, обусловленные ее двойным наследованием от обоих родителей, которые наиболее часто встречаются в тех регионах, где практикуются кровнородственные браки. В подобной ситуации уровень AT III в плазме ребенка не превышает 2–3%, что ведет к раннему развитию смертельных тромбоэмболий.

При клинически выраженной гетерозиготной форме болезни уровень AT III в плазме колеблется в пределах от 20 до 35%, тромбоэмболический синдром обычно дебютирует в возрасте между 16 и 35 годами.

Первые тромбозы при дефиците AT III возникают обычно спонтанно либо под влиянием провоцирующих факторов – значительного физического напряжения, резкого охлаждения или перегревания, травм и хирургических вмешательств, во время беременности, особенно осложненной токсикозом, после родов.

Дебют болезни может быть связан и с медицинскими вмешательствами, повышающими тромбогенный потенциал крови, приемом синтетических прогестинов (противозачаточных препаратов инфекундина, местранола), внутривенными введениями аминокапроновой кислоты и концентратов плазменных факторов свертывания (особенно PPSB), катетеризацией сосудов, наложением артериовенозных шунтов.

Первыми чаще всего тромбируются подкожные и глубокие вены нижних конечностей и тазовой области, но болезнь может начаться тромбозом любой локализации. Тромботические эпизоды повторяются с большей или меньшей частотой (светлые промежутки продолжаются от нескольких дней до недель и месяцев), причем в процесс вовлекаются все новые и новые сосуды. Нередко одновременно или почти одновременно тромбируются сосуды разной локализации и калибра, чем подтверждается системность заболевания.

В целом тромбозы разной локализации создают при тромбофилии пеструю палитру органных проявлений, имеющих общий фундамент – первичный дефицит АТ III.

Наряду с тяжелыми формами болезни (гомо– и гетерозиготной) целесообразно выделение пограничной формы с уровнем AT III в пределах от 45 до 65% и потенциальной с уровнем AT III между 65 и 85% в межтромботическом («холодном») периоде, не требующем лечения.

При пограничной форме спонтанные тромбозы редки и немногочисленны, появляются в более позднем возрасте, чем при тяжелой тромбофилии. Иногда они вовсе отсутствуют, но закономерно возникают под влиянием дополнительных тромбогенных воздействий и заболеваний. После устранения этих влияний тромботический процесс не продолжается, как при тяжелой форме, а угасает либо дает очень редкие рецидивы. У таких больных спровоцировать тромбоз очень легко – вены часто тромбируются после обычных внутривенных инъекций, и каждое введение иглы в вену представляет опасность развития тромбоза. В результате лечения различных предшествующих заболеваний все вены оказываются закупоренными и становится невозможным дальнейшее внутривенное введение лекарств. Сохранение вен у больных, страдающих как дефицитом AT III, так и другими видами тромбофилии, приобретает все большую и большую актуальность, что следует учитывать при планировании терапевтических воздействий. В частности, важно отказаться от множества внутривенных инъекций, тщательно учитывать тромботический анамнез, в том числе закупорку вен после инъекций, трудность получения крови из вены вследствие быстрого свертывания в игле.

При потенциальной форме болезни тромбозы возникают лишь тогда, когда уровень AT III вблизи нижней границы нормы (75–85%) под влиянием каких-либо дополнительных воздействий снижается. Такое дополнительное снижение уровня AT III закономерно наступает на 3–5-й день после больших операций, при токсикозах беременности и после родов, при септицемии и шоковых состояниях, кровотечениях, введениях больших доз несбалансированных, т. е. не содержащих AT III, гемопрепаратов (PPSB, криопреципитат, фибриноген), вследствие введения синтетических прогестинов и ряда других причин, в том числе и интенсивного или длительного применения гепарина, под влиянием которого усиливается катаболизм AT III.

Таким образом, потенциальная тромбофилия должна рассматриваться как предтромботическое состояние, при котором реальная угроза тромбоэмболии возникает под влиянием факторов, дополнительно снижающих уровень AT III в плазме.

Следует особо подчеркнуть, что пограничные и потенциальные формы тромбофилии нельзя считать «легкими» или «скрытыми», поскольку любой эпизод тромбоэмболии и при этих формах может оказаться фатальным или стать причиной инвалидности (вследствие паралича, инфарктов органов).

В связи с серьезностью прогноза больных со всеми разновидностями тромбофилии надо активно выявлять и обеспечивать им диспансерное наблюдение. Важно проводить лабораторное обследование всех родственников выявленных больных.

Диагностика базируется на тщательном изучении индивидуального и семейного тромботического анамнеза, учете не только явных тромбоэмболий, но и таких малых проявлений, как тромбирование вен после инъекций, появление асимметричного отека конечностей к вечеру или после нескольких часов пребывания в сидячем положении, ощущение «отсиживания» всегда в одной и той же ноге, тромбозы при беременности, после хирургических вмешательств и травм, а также вследствие приема гормональных противозачаточных препаратов.

Диагноз становится более вероятным при выявлении резкого ослабления антикоагулянтного действия гепарина, хотя устойчивость к гепарину может быть обусловлена и другими причинами.

Диагноз подтверждается только количественным определением в плазме AT III, для чего используют функциональные коагуляционные, амидолитические и иммунологические методы.

Тромбофилии, обусловленные молекулярными аномалиями AT III, иммунологическими методами не диагностируются, так как уровень антигена AT III остается нормальным. Результаты функциональных определений могут искажать гепаринотерапия, присутствие в плазме большого количества продуктов расщепления фибриногена.

Также понижение AT III в плазме может развиваться вторично, в результате массивных тромбозов либо при тяжелых поражениях печени, диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, нефротическом синдроме, системных васкулитах.

Диагноз наследственной тромбофилии считается доказанным лишь при стабильном сохранении низкого уровня AT III в межтромботическом периоде, при отсутствии фоновых заболеваний и вне антикоагулянтной и трансфузионной терапии.

Вторая важная лабораторная характеристика тромбофилии – резкое ослабление антикоагулянтного действия гепарина как в опытах в пробирке, так и при внутривенном введении. Наиболее четко данный феномен выявляется с помощью серийного гепарин-тромбинового теста.

Особое внимание уделяют больным с тромботическими эпизодами в анамнезе, в том числе после внутривенных вмешательств, а также кровным родственникам выявленных больных тромбофилией. Такому же обследованию подлежат больные перед установкой сосудистого катетера, артериовенозным шунтированием, протезированием сосудов и клапанов сердца и многими другими вмешательствами на сосудах и сердце.

Лечение, профилактика

Основным методом патогенетической терапии и профилактики тромбоэмболии при тромбофилии является замещение AT III.

Если больной уже получал интенсивную гепаринотерапию, неэффективную из-за дефицита AT III, то его введение с плазмой может сразу же вызвать глубокую гипокоагуляцию и даже геморрагические осложнения. Чтобы избежать такой «передозировки», гемопрепараты, содержащие AT III, вводят не ранее чем через 2–3 ч после последнего введения гепарина.

В дальнейшем комбинированная терапия лиофилизированной плазмой и гепарином остается под контролем общих коагуляционных тестов – активированного парциального тромбопластинового времени или редуцированной аутокоагулограммы. Терапевтический эффект обычно достигается тогда, когда время коагуляции удлиняется в этих тестах в 2–3 раза и поддерживается на этом уровне на всем протяжении лечения.

Дозы плазмы зависят от клинической ситуации и дефицита AT III. При массивных тромбозах магистральных сосудов и опасных для жизни эмболических осложнениях в первые сутки вводят в 2–3 приема 800–1200 мл плазмы, а затем – ежедневно по 400 мл. При менее выраженных тромбозах в первые дни ежедневно вводят по 400 мл свежезамороженной плазмы, а затем делают поддерживающие трансфузии один раз в 2–4 дня.

При более легкой тромбофилии выраженный терапевтический эффект достигается даже небольшими дозами лиофилизированной плазмы (по 200 мл через 1–2 дня) в сочетании с подкожным введением в переднюю брюшную стенку малых доз гепарина (по 5000 ЕД 3–4 раза в сутки). Такую терапию важно начинать как можно раньше – при первых, даже самых незначительных, обострениях тромботического процесса, что обрывает его дальнейшее прогрессирование.

При отсутствии лиофилизированной плазмы возможна заместительная терапия сухой донорской плазмой, хотя она менее надежна и требует больших доз препаратов.

Также существуют сухие концентрированные препараты AT III или комплекса AT III. Они дозируются в единицах активности или коцентрационных единицах (К/ЕД – количество AT III, которое содержится в 1 л стандартной донорской плазмы).

Такие препараты перед употреблением растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия и вводят внутривенно.

При тяжелой тромбоэмболии, в частности легочной артерии, к базисной заместительной и антикоагулянтной терапии добавляют препараты фибринолитического действия – стрептокиназу или урокиназу внутривенно в дозах, зависящих от тяжести процесса.

Особенно эффективно проведение этих препаратов с помощью сосудистого катетера к месту закупорки сосуда и одновременное механическое разрушение катетером эмбола в легочном стволе, что способствует быстрейшему восстановлению сосуда.

С профилактической целью при тромбофилии производят переливания плазмы (по 200–300 мл через день) в сочетании с подкожным введением малых доз гепарина (по 5000 ЕД дважды в сутки) до и после хирургических вмешательств, в послеродовом периоде, после травм и в других тромбогенных ситуациях.

Применение гепарина без плазмы малоэффективно и может усугубить дефицит AT III.

В комплексной терапии и профилактике применяют также некоторые дезагреганты и препараты сосудистого действия, чаще – дипиридамол, папаверин и трентал.

Они показаны при выявлении у больного повышенной спонтанной агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловую кислоту при первичном дефиците AT III не следует применять, поскольку даже в малых дозах и при прерывистом введении она подавляет синтез не только тромбоксана, но и простациклина, снижая тем самым устойчивость эндотелия сосудов.

Вторичный (симптоматический) дефицит антитромбина III

Глубокая депрессия уровня AT III в плазме, создающая или усугубляющая тромбогенную опасность, чаще связана с интенсивным расходом (потреблением) этого антикоагулянта для инактивации факторов свертывания крови. Данное снижение обычно развивается у лиц с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Такое нарушение способствует прогрессированию внутрисосудистого свертывания крови и развитию выраженной устойчивости к гепарину, что имеет самые неблагоприятные последствия и должно учитываться при комплексной терапии ДВС-синдрома.

Столь же закономерно снижается уровень AT III в плазме при массивных тромбозах и тромбоэмболиях, что в остром периоде затрудняет дифференцировку первичной (генетически обусловленной) тромбофилии и вторичной депрессии AT III.

Значительное снижение содержания в плазме AT III, сопровождающееся предрасположением к тромбозам, наблюдается при нефротическом синдроме, тяжелых заболеваниях печени и некоторых злокачественных новообразованиях. При этих заболеваниях снижение AT III может быть и вторичным, связанным с имеющимися уже тромбозами и (или) диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Параллельное исследование других параметров коагулограммы (уровня продуктов деградации фибриногена, феномена паракоагуляции, динамики тромбоцитов и фибриногена в крови) позволяет различить эти нарушения.

Физиологическое снижение уровня AT III в крови наблюдается у новорожденных, однако оно уравновешивается низким содержанием в плазме прокоагулянтов.

Небольшое, но закономерное уменьшение активности AT III наступает в конце беременности и после родов, в послеоперационном периоде. Эти сдвиги более выражены у больных с А (II) группой крови, при токсикозах и различных осложнениях, а также у пожилых людей.

Из медикаментозных депрессий AT III наиболее важны формы, связанные с приемом синтетических прогестинов (гормонов) с лечебной целью, в качестве противозачаточных средств или для срыва менструального цикла, чем иногда пользуются спортсменки. Данные препараты формируют предтромботическое состояние, поскольку активируют и тромбоцитарный гемостаз. Особенно опасно одновременное применение синтетических гормональных прогестинов и аминокапроновой кислоты. Такая комбинация, используемая иногда для купирования маточных кровотечений при тромбоцитопатиях, болезни Виллебранда и других формах патологии гемостаза, может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию или тромбозам. Тромбогеморрагический синдром в подобных случаях часто своевременно не распознается, а усиление кровоточивости трактуется как проявление основного заболевания и недостаточной эффективности его лечения. В подобных случаях необходимы отмена проводившегося лечения и включение в терапию плазмы и гепарина. Контроль за системой гемостаза в процессе лечения позволяет врачу своевременно распознать это осложнение.

Внутривенное и подкожное введение гепарина обусловливает ускоренный метаболизм комплекса «гепарин – AT III» и снижение уровня AT III в плазме. Выраженность этого снижения и сроки его развития после начала лечения весьма различны. Оно существенно ускоряется и усиливается при предшествующем тромбозе или диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, смягчается переливаниями плазмы.

Лечение и профилактика вторичных депрессий AT III состоит из лечения основного заболевания и применения тех же способов заместительной и коррекционной терапии, какие используются при наследственной тромбофилии.

Тромбофилии, характеризующиеся дефицитом либо аномалиями факторов свертывания

Входящие в эту группу гематогенные тромбофилии характеризуются тем, что тромбоэмболии возникают у большинства больных на фоне снижения коагуляции, а не повышения свертываемости крови.

Тромбофилии при наследственных аномалиях фибриногена При ряде наследственных дисфибриногенемий обнаруживается склонность не к кровоточивости, а к повторяющимся тромбозам.

Механизм развития

Механизм тромбогенности при дисфибриногенемиях остается невыясненным. Однако она обнаружена при группе качественных аномалий фибриногена, что говорит об определенной закономерности этого явления.

Клиническая картина заболевания характеризуется склонностью к спонтанным послеоперационным и послеродовым флеботромбозам и тромбоэмболиям легочной артерии. Реже наблюдаются артериальные тромбозы. Возможны тромбозы сосудов сетчатки с нарушениями зрения, сосудов почек и других органов. У большинства больных первые тромбоэмболии зарегистрированы в возрасте до 30 лет, иногда они бывают в детском и юношеском возрасте. Возникновение может быть спонтанным или связанным с провоцирующими факторами – физической нагрузкой, травмой, беременностью.

Диагностика базируется на выявлении обостряющих тромбоэмболий в сочетании с типичными для дисфибриногенемии нарушениями гемостаза: удлинением времени свертывания и тромбинового времени при сниженном содержании в плазме свертывающегося фибриногена.

Лишь при отдельных дисфибриногенемиях тромбиновое время не удлиняется, а укорачивается.

Все указанные выше нарушения в системе гемостаза у больных стабильны и обнаруживаются у их кровных родственников (родителей, сестер и братьев, детей), что говорит о семейно-наследственном характере заболевания.

Нарушения гемокоагуляции при дисфибриногенемиях имеют определенное сходство с соответствующими нарушениями при диссеминированном внутрисосудистом свертывании.

Прогноз серьезен из-за опасности тяжелых тромбоэмболий.

Тромбозы при нарушениях контактной фазы свертывания крови

Давно подмечено, что при дефиците фактора XII (дефект Хагемана), как и при наследственной недостаточности прекалликреина (дефект Флетчера) и высокомолекулярного кининогена (дефект Фитцжеральда), несмотря на выраженное замедление свертываемости крови, у больных могут развиваться тяжелые тромбозы и инфаркты органов.

В частности, первый выявленный больной с дефицитом фактора XII (Хагеман) умер от тяжелых тромбозов после травмы.

В этой связи большой интерес представляют наблюдения за больными с иммунным угнетением фактора контакта. Nilsson с соавторами (1972 г.) описали двух больных с таким иммунным ингибитором и резко выраженной общей гипокоагуляцией крови. У одного из них наблюдались тромботические осложнения. Аналогичный случай описали Л. П. Папаян, К. Ю. Литманович (1976 г.). В их наблюдении у больного 45 лет с перемежающейся хромотой и повторными тромбозами артерий нижних конечностей, верифицированных ангиографически, обнаружен в плазме в высоком титре ингибитор фактора контакта, резко замедлявший свертывание крови и плазмы.

Механизм этих форм тромбофилии стал более понятным после установления важной роли фактора ХИа и комплекса прекалликреина – высокомолекулярного кининогена во внутреннем механизме активации фибринолиза. Указанные варианты тромбофилии нужно причислить к рассматриваемым ниже формам с нарушениями в фибринолитической системе. Вместе с тем их важной особенностью является значительное нарушение внутреннего механизма свертывания крови.

Тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа)

Тромбоцитопеническая пурпура – заболевание, которое развивается на фоне повышенной склонности тромбоцитов к агрегации («склеиванию»), проявляется повсеместным образованием микротромбов, приводя к закупорке просвета артерий мелкого калибра; также проявляется вторичным расплавлением клеток крови, тромбоцитопенией потребления (снижением количества тромбоцитов в единице объема крови в результате их активного использования в процессе тромбообразования). Кроме того, тромбоцитопеническая пурпура сопровождается ишемическим поражением головного мозга, сердца, почек, печени и многих других органов и систем. Тромбоцитопеническая пурпура является наиболее частой и яркой иллюстрацией геморрагического диатеза. Встречается у новорожденных, детей любого возраста и взрослых, причем у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин.

Причины тромбоцитопенической пурпуры в настоящее время неизвестны. Гипотезы о вирусной, иммунной и ферментопатической природе болезни пока не получили подтверждения. Наследственные формы заболевания встречаются сравнительно редко, тогда как приобретенные формы преобладают.

Механизм развития

Основным патологическим признаком болезни является снижение количества тромбоцитов в периферической крови, вследствие чего развивается выраженный геморрагический синдром гематомно-петехиального типа. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) приводит к уменьшению тромбоцитарных компонентов свертывающей системы и развитию коагулопатического синдрома (нарушению свертываемости крови).

При идиопатической тромбоцитопении, когда не удается выявить причинный фактор, в костном мозге отмечается гиперпродукция мегакариоцитов и тромбоцитов. При иммунных формах тромбоцитопении разрушение пластинок тромбоцитов происходит под влиянием антител, при наследственных укорочение жизни тромбоцитов обусловлено нарушением активности ферментов гликолиза, дефектом структуры их мембраны, снижением уровня тромбопоэтинов. Посредством метода радиоактивной индикации выявляется резкое укорочение жизни тромбоцитов до 8–24 ч вместо 7–10 дней, в некоторых случаях – их исчезновение.

У детей появлению тромбоцитопенической пурпуры нередко предшествуют острые респираторные вирусные инфекции, вакцинация (противодифтерийная, коклюшная, оспенная, коревая, полиомиелитная, гриппозная). У новорожденных тромбоцитопеническая пурпура является врожденной, но не генетически обусловленной, поскольку связана с трансплацентарной передачей детям антитромбоцитарных изо– (мать здорова) и аутоантител (матери страдают болезнью Верльгофа). В генезе кровоточивости при тромбоцитопенической пурпуре, кроме пластиночного фактора, играет роль и состояние сосудистой стенки.

Клиника

Тромбоцитопеническая пурпура представляет собой остро возникающее, быстро прогрессирующее заболевание, поражающее людей разного возраста. Среди больных преобладают лица в возрасте от 10 до 50 лет, у женщин заболевание встречается несколько чаще. Болезнь начинается внезапно среди полного здоровья или вскоре после острых респираторных или кишечных заболеваний. У больных отмечаются повышенная утомляемость, слабость, головная боль, снижение аппетита, тошнота, в некоторых случаях могут быть рвота, боли в животе и грудной клетке, неправильного типа лихорадка, нарушения зрения, появление на коже мелких кровоизлияний и синяков. Вскоре эти явления сменяются развернутой картиной болезни с лихорадкой, геморрагическим синдромом (кровоизлияния, синяки, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоточивость десен, реже – кровохарканье), изменчивой и сложной неврологической симптоматикой (дезориентация, атаксия, заторможенная речь, односторонний паралич, дрожание, нечеткость и затуманенность зрения, судороги, заторможенность, глубокий патологический сон, иногда острые психические нарушения, в тяжелых случаях – коматозное состояние). Основными клиническими симптомами являются кожные кровоизлияния и кровотечения из слизистых оболочек (особенно у детей), возникающие как спонтанно, так и под влиянием незначительных, малозаметных травм, инъекций.

Кожные кровоизлияния располагаются чаще на передней поверхности туловища и конечностей, имеют различную величину – от мелких до крупных пятен и кровоподтеков. В отличие от кожных кровоизлияния сосудистого происхождения может появиться тенденция к слиянию. Эта клиническая особенность – диагностическое подспорье для врача в правильной оценке характера геморрагического диатеза (в сочетании с лабораторными геморрагическими тестами). В зависимости от давности кровоизлияние на коже может приобретать различную окраску (сине-зеленоватую, бурую, желтую).

Что касается кровотечений из слизистых оболочек, то по частоте преобладают носовые и маточные, реже бывают желудочно-кишечные, легочные, почечные, кровоточивость десен. Носовые кровотечения иногда становятся обильными и приводят к выраженной анемии. У женщин на первый план выступают менструальные кровотечения. Могут быть кровоизлияния в яичники, имитирующие внематочную беременность. В ряде случаев тромбоцитопеническая пурпура выявляется у девушек при появлении первых менструаций. Важна такая диагностическая деталь при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, как отсутствие изолированных кровотечений из слизистых оболочек и кожных кровоизлияний. Чаще подобные явления сопровождают такие патологические процессы, как рак, гипернефрома, фибромиома, гипертоническая болезнь, атеросклероз, нефрит, климактерический синдром.

Увеличение селезенки у взрослых является скорее исключением, чем правилом. У детей умеренное увеличение селезенки отмечается в 30% случаев. Выраженное увеличение селезенки противоречит диагнозу идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (тромбоцитопенической пурпуры с неясной причиной), соответствуя в этих случаях симптоматическим тромбоцитопениям при различных спленопатиях (заболеваниях селезенки).

При значительных кровопотерях наблюдается картина постгеморрагической гипохромной анемии. Обычно же количество эритроцитов, лейкоцитов, содержание гемоглобина – без существенных отклонений от норм. Иногда отмечается умеренный лейкоцитоз с появлением юных форм.

Костномозговое кроветворение характеризуется прежде всего увеличением общего количества мегакариоцитов. Часто обнаруживаются крупные мегакариоциты, нередки молодые формы, имеющие круглое ядро. Отшнурование тромбоцитов от мегакариоцитов может быть нарушено. В тех случаях, когда вокруг мегакариоцитов не обнаруживается скопления тромбоцитов, можно предполагать их быстрое поступление в кровь. При развитии анемии отмечается картина усиленного образования эритроцитов.

Тромбоцитопения – основной специфический признак болезни, особенно выявляется в периоды кровотечений, когда число тромбоцитов снижается до 5–2 × 10⁹/л, а иногда и до 0. Строгая зависимость между количеством тромбоцитов и выраженностью кровоточивости не всегда существует при хронической форме болезни у детей. У некоторых больных отмечается значительное увеличение размеров тромбоцитов. В периоды улучшений количество тромбоцитов увеличивается, однако не достигает нормы.

Ретракция кровяного сгустка резко нарушена, сыворотка у больных совершенно не способна отделяться, сгусток сохраняется рыхлым в течение 2, 8, 12 и даже более часов. В периоды улучшений ретракция в норме. Нередко между тромбоцитопенией и ретракцией кровяного сгустка наблюдается полный параллелизм. Продолжительность кровотечения резко увеличена в период обострений, что связано с тромбоцитопенией и расстройством ретрактильности мелких сосудов. Время свертывания крови нормально либо несколько удлинено. Эндотелиальные признаки в период кровотечений положительны, при улучшении – отрицательны. Тромбоцитопения бывает разной степени выраженности (чаще число тромбоцитов – от 20 до 70 × 10⁹/л), наблюдается острая неиммунная гемолитическая анемия со снижением уровня гемоглобина до 40–80 г/л, ретикулоцитозом, повышением содержания непрямого билирубина и свободного гемоглобина в плазме (сыворотке), часто бывает поражение почек (белок, эритроциты и цилиндры в моче, начальная олигурия с гемоглобинурией или без нее). Помимо этих основных симптомов, довольно часто появляются различные абдоминальные признаки – боль в животе, подчас с картиной «острого живота», мелена (примесь крови в кале), увеличение печени и селезенки. Возможна надпочечниковая недостаточность – гипотония, ишемизация других органов.

Лабораторное исследование выявляет анемию, ретикулоцитоз, тромбоцитопению, в миелограмме – раздражение эритроидного и мегакариоцитарного ростков, гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина в крови), при тяжелом поражении почек – повышение уровня мочевины и остаточного азота в сыворотке крови.

Течение

Болезнь обычно – с частыми обострениями, со сменой улучшениями различной длительности. При хроническом течении постоянно наблюдаются тромбоцитопения и кровотечения. Стертая форма обусловлена несущественным уменьшением числа тромбоцитов, продолжительными менструациями и единичными синяками на коже. Геморрагические кризы, которые сопровождаются анемией либо чрезвычайно обширными кровоизлияниями, при расположении в головном мозге могут приводить к смертельному исходу. Прогноз зависит от формы болезни (острой и хронической, иммунной и неиммунной). Трудоспособность больных снижена.

Иногда пурпура проявляется впервые в период беременности. Течение беременности и родов у женщин, которые страдают тромбоцитопенической пурпурой, за исключением острых случаев обычно благоприятно, признаки часто уменьшаются и даже могут исчезнуть; кровопотеря в родах вне обострения болезни не превышает обычной. Напротив, прерывание беременности чревато обильным кровотечением. Поэтому при отсутствии выраженных кровотечений при беременности тромбоцитопеническая пурпура не является противопоказанием к донашиванию и деторождению. Противопоказаниями к беременности являются частые и массивные кровотечения.

Лечение

Терапевтические мероприятия при тромбоцитопенической пурпуре назначаются в зависимости от клинического течения. Используются кортикостероидные гормоны, удаление селезенки и иммунодепрессанты. Средняя суточная доза преднизолона вначале составляет 1 мг/кг массы тела в сутки. В тяжелых случаях эта доза может оказаться недостаточной, тогда через 5–7 дней ее повышают в 2 раза. Первоначально в течение недели купируется геморрагический синдром, а затем возрастает число тромбоцитов. Лечение продолжается до получения полного эффекта. Снижают преднизолон постепенно под «прикрытием» делагила. В том случае, если после отмены преднизолона или снижения его дозы наступает обострение, следует вернуться к исходным высоким дозам препарата.

При отсутствии полного или стойкого эффекта от гормонотерапии в течение 4 месяцев возникают показания к удалению селезенки, которое у 80% больных с аутоиммунной тромбоцитопенией приводит к практическому выздоровлению. Удаление селезенки проводят на фоне терапии гормональными препаратами, накануне операции дозу увеличивают. Однако операция при аутоиммунных формах у отдельных больных может не привести к полному выздоровлению. Кровоточивость может исчезнуть, а тромбоцитопения остается. В ряде случаев отмечается увеличение количества тромбоцитов через 5–6 месяцев после хирургического вмешательства либо наблюдается терапевтическое действие ранее неэффективных кортикостероидов.

В случае неэффективного удаления селезенки показаны иммунодепрессанты, которые целесообразно назначать на фоне глюкокортикоидов (гормонов). Применяют азатиоприн по 2–3 мг/кг в течение 2,5 месяца, циклофосфан по 200–400 мг в день (на курс – 6–8 г), винкристин по 1–2 мг/м² один раз в неделю (продолжительность курса – 1,5–2 месяца). Весьма нежелательно назначать иммунодепрессанты детям, поскольку они обладают мутагенным действием. Применять иммунодепрессанты до удаления селезенки при аутоиммунной тромбоцитопении нерационально. Переливания крови, тромбоцитарной взвеси не показаны из-за развития тромбоцитолиза (расплавления тромбоцитов). При резко выраженной анемии можно переливать лишь отмытые эритроциты. Симптоматическое лечение геморрагического синдрома включает местные и общие гемостатические средства (гемостатическая губка, эстрогены, адроксон, дицинон). Необходимо исключить все медикаменты, нарушающие агрегацию тромбоцитов (аспирин, бутадион, бруфен, карбенициллин, барбитураты, кофеин, курантил). Следует избегать тугой тампонады и выскабливания полости матки при кровотечениях.

При тромбоцитопении у беременных применение гормональной терапии небезопасно для плода из-за возможности развития гипотрофии (истончения и снижения функции) коры надпочечников. Грудное вскармливание предпочтительно заменить искусственным, так как в молоке матери могут содержаться антитела. Удаление селезенки во время беременности проводится только по жизненным показаниям.

Прогноз различен. При иммунологической реакции мегакариоцитарного ростка, а также при неэффективности удаления селезенки прогноз ухудшается. Больные с тромбоцитопенической пурпурой находятся под диспансерным наблюдением. В стадии улучшения гематологический контроль проводится раз в 2–3 месяца с исследованием важнейших геморрагических тестов. Возникновение даже слабо выраженных кровотечений становится показанием к использованию кровоостанавливающих средств, глюкокортикоидных гормонов, следованию режиму питания с исключением острых блюд, уксуса, консервированных овощей, алкоголя. Следует также назначать продолжительное время настои шиповника, крапивы, кунжутное масло, орехи арахиса.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рандю – Ослера)

Болезнь Рандю – Ослера – наиболее частая наследственная геморрагическая вазопатия с очаговым истончением стенок и расширением просвета микрососудов, неполноценным местным гемостазом. Наследуется данная патология по аутосомно-доминантному типу с различной встречаемостью патологического гена.

Причина заболевания до сих пор остается неизвестной. Что касается механизма развития, то по современным представлениям болезнь Рандю – Ослера – пример сосудистой патологии (с расстройством анатомической целостности сосудов) с врожденной тенденцией к недостаточному развитию кровеносных сосудов (сосудистая дисплазия). Такая аномалия характеризуется неполноценностью мезенхимы. Анатомическим субстратом болезни является истончение сосудистой стенки с отсутствием эластической и мышечной оболочек. Поэтому стенка представляет собой один эндотелий и окружена рыхлой соединительной тканью. В результате этого появляются артериовенозные аневризмы, которые из-за легкой ранимости сосудистых стенок дают кровотечения.

Чаще всего болезнь морфологически обусловлена наличием множественных телеангиэктазий, локализующихся на коже, слизистой языка, носа, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Во многих случаях болезнь Рандю – Ослера носит наследственный характер, передается по доминантному типу. Встречаются однако и спорадические случаи заболевания.

Клиника

Хотя неполноценность мезенхимальной основы микрососудов генетически обусловлена, телеангиэктазии в раннем детском возрасте не видны и начинают формироваться лишь к 6–10 годам, чаще всего на крыльях носа, слизистой оболочке губ, десен, языка, щек, коже волосистой части головы и ушных мочек. С возрастом число и распространенность ангиэктазий возрастают, кровоточивость из них встречается чаще и бывает тяжелее.

В классическом описании В. Ослера выделены три типа телеангиэктазий:

1) ранний – телеангиэктазии в виде небольших неправильной формы пятнышек;

2) промежуточный – в виде сосудистых паучков;

3) узловатый тип – в виде ярко-красных круглых или овальных узелков диаметром 5–7 мм, выступающих над поверхностью кожи или слизистой оболочки на 1–3 см.

У больных старше 25 лет часто обнаруживаются ангиэктазии 2 или всех 3 типов. Все они отличаются от других образований тем, что бледнеют при надавливании и наполняются кровью после прекращения давления.

У большинства больных телеангиэктазии сначала появляются на губах, крыльях носа, на щеках, над бровями, на языке, деснах, слизистой оболочке носа (при риноскопии плохо выявляются даже при кровотечениях). Затем они могут обнаруживаться на любых участках кожи, включая волосистую часть головы и кончики пальцев. Иногда они хорошо видны под ногтями, могут образовываться и на слизистых оболочках зева, гортани, бронхов, на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, в почечных лоханках и в мочевыводящих путях, во влагалище.

В большинстве случаев геморрагические явления начинаются с носовых кровотечений, очень склонных к обострениям. Может долго кровоточить лишь один носовой ход, а иногда чередуются кровотечения разных локализаций.

Интенсивность и длительность кровотечений очень различны – от сравнительно необильных и не очень продолжительных до чрезвычайно упорных, длящихся почти беспрерывно в течение многих дней и недель, приводящих к крайней анемизации больных. Известны случаи, когда, несмотря на квалифицированную оториноларингологическую помощь, больные умирали от носовых кровотечений.

Такие же упорные и опасные кровотечения наблюдаются и из телеангиэктазий другой локализации: легочно-бронхиальной, желудочно-кишечной. Диагноз в подобных случаях устанавливается при эндоскопическом исследовании. В отдельных случаях зарегистрированы также кровоизлияния в мозг и во внутренние органы.

Врожденная неполноценность сосудов внутренних органов проявляется артериовенозными аневризмами, которые чаще всего локализуются в легких. При этом клиника включает в себя появление одышки, полиглобулии, у больных отмечаются цианотично-красный цвет лица, инъекция сосудов склер. Реже аневризмы появляются в печени, почках, селезенке. Эти артериовенозные аневризмы с трудом распознаются, часто трактуются как другие заболевания (от эритремии до туберкулеза или опухолей легких, врожденных пороков сердца). Продолжительно существующий ангиоматоз органов может привести к тяжелым и необратимым изменениям в них – прогрессированию легочно-сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности. Но среди причин смерти особенно преобладают упорные кровотечения с тяжелой постгеморрагической анемией и сердечной недостаточностью.

Диагностика болезни Рандю – Ослера не представляет трудностей при видимых телеангиэктазиях. Диагностике способствуют эндоскопические исследования.

Исследование системы гемостаза не выявляет существенных нарушений, способных объяснить кровотечения. Возможны лишь вторичные реактивные изменения, обусловленные кровопотерей (умеренная гиперкоагуляция, тромбоцитоз), анемией или, наоборот, полиглобулией при артериовенозном шунте. Вместе с тем при множественных телеангиэктазиях возможно появление признаков внутрисосудистого свертывания крови (коагулопатия потребления) с тромбоцитопенией.

Лечение

Появлению и усилению кровоточивости, особенно носовых кровотечений, способствуют риниты и другие воспалительные заболевания слизистых оболочек, на которых расположены телеангиэктазии, их механические травмы (даже весьма легкие), стрессовые ситуации, умственное и физическое перенапряжение, прием алкоголя и острой пищи, особенно с уксусом, который нарушает агрегацию тромбоцитов, прием ацетилсалициловой кислоты и других дезагрегантов (препаратов, препятствующих свертыванию крови), недостаточный сон, работа в ночное время. Все это нужно учитывать при воспитании детей и подростков с телеангиэктазией, выборе спортивных занятий, профессии, при трудоустройстве и др.

Для остановки кровотечений используют локальные воздействия. Тугие тампонады носа малоэффективны, травмируют слизистую оболочку, способствуют более обильным и опасным последующим кровотечениям, возникающим тотчас или вскоре после удаления тампона. Местные орошения кровоточащей слизистой оболочки тромбопластином, тромбином, лебетоксом (стипвен, рептилаза), перекисью водорода недостаточно надежны и в лучшем случае лишь на некоторое время останавливают или уменьшают кровотечение. Лучший эффект дает орошение полости носа (с помощью резиновой груши или шприца) охлажденным 5–8%-ным раствором аминокапроновой кислоты, который всегда должен быть у больного в холодильнике.

Прижигания слизистой оболочки носа (трихлоруксусной и хромовой кислотами, нитратом серебра, диатермокоагуляцией) не предупреждают повторных кровотечений, а в ряде случаев способствуют их учащению. Временный эффект дают отслойка слизистой оболочки носа и перевязка приводящих артерий – верхнечелюстной, решетчатой. Тем не менее к таким вмешательствам приходится прибегать по жизненным показаниям при профузных кровотечениях. Из локальных воздействий более эффективно замораживание.

Первичную остановку кровотечения обеспечивает введение в полость носа гемостатического тампона или сжатой поролоновой губки, смоченной в жидком азоте. На втором этапе производят деструкцию телеангиэктазии с помощью криоаппликатора с циркуляцией азота (температура наконечника –196°С); время каждого замораживания – 30–90 с. На третьем этапе проводят 4–8 сеансов (с промежутками в 1–2 дня) односекундных распылений жидкого азота в полости носа, что устраняет сухость слизистой оболочки и образование на ней корок. Продолжительность эффекта такого лечения колеблется от нескольких месяцев до 1 года и более.

К хирургическому лечению приходится прибегать при частых и очень обильных желудочно-кишечных, бронхо-легочных, почечных и других кровотечениях. Однако в связи с формированием новых ангиэктазий через некоторое время эти кровотечения могут возобновляться.

Общие терапевтические воздействия при болезни Рандю – Ослера малополезны. Геморрагический синдром иногда смягчается при назначении эстрогенов или тестостерона (гормональных препаратов). Викасол, хлорид кальция, желатин, гемофобин, дицинон, аминокапроновая кислота не купируют и не предотвращают кровотечений.

Артериовенозные аневризмы следует удалять хирургическим путем возможно раньше, до развития необратимых циркуляторных и дистрофических изменений в органах.

Гемангиомы

В эту группу входят сосудистые опухоли, среди которых встречаются формы, дающие иногда локальные кровотечения вследствие истончения стенки ангиомы или ее вторичного воспаления с изъязвлением. Такие кровотечения могут давать сосудистые опухоли, локализующиеся не только на коже или слизистых оболочках, но и во внутренних органах.

Никаких общих нарушений гемостаза, кроме реактивной активации свертывания крови, у больных выявить не удается.

Лечение

Удаление опухоли или рентгенотерапия.

Синдром Казабаха – Меррита

Болезнь проявляется общей микроциркуляторной кровоточивостью у детей с одной, реже – несколькими большими ангиомами на коже, а иногда и во внутренних органах. Кровоточивость (кровоизлияния в кожу, кровотечения из слизистых оболочек, мелена – кровь в кале, иногда кровоизлияния в головной мозг) связана в основном с выраженной тромбоцитопенией (снижением количества тромбоцитов). Но бывают и серьезные коагуляционные нарушения (нарушения свертывания крови) – гипофибриногенемия (снижение количества фибриногена в плазме крови), повышенное содержание продуктов деградации фибриногена в плазме, вторичная активация фибринолиза (расплавления тромбов). Тромбоцитопения связана с укорочением продолжительности жизни кровяных пластинок в кровотоке из-за их задержки, агрегации («склеивания» между собой) и размокания в ангиоме, а возможно, и иммунного повреждения. В удаленных гемангиомах обнаруживаются белые (тромбоцитарные) и коагуляционные тромбы, что сближает синдром Казабаха – Мерритта с интенсивным локальным ДВС-синдромом. Вместе с тем тромбирование сосудов в ангиоме не ведет к их полной закупорке (иначе это привело бы к самоликвидации процесса). Это связано с чрезвычайно интенсивным локальным фибринолизом (местным расплавлением тромбов), в силу чего тромбообразование сопровождается и уравновешивается постоянным распадом тромбов. Ангиомы склонны к более или менее интенсивному росту, нередко вызывают деструкцию (разрушение) окружающих тканей (особенно в костях), служат источником сильных и упорных болей.

Диагностика не представляет особых сложностей при видимых ангиомах, но очень сложна при локализации опухоли во внутренних органах (чаще в печени) или костях. В подобных случаях обычно ставится ошибочный диагноз идиопатической тромбоцитопении. Сочетание местного деструктивного процесса (зачастую в болевой форме) с выраженной тромбоцитопенией, нарушениями свертываемости крови и системной кровоточивостью подсказывает правильный диагноз. Нередко возникают множественные ангиомы на коже, во внутренних органах и костях.

Лечение

Гемангиомы следует удалять, если это возможно. При невыполнимости такой операции и множественном ангиоматозе прибегают к рентгено– или γ-терапии. Иногда кровоточивость уменьшается после удаления селезенки и лечения глюкокортикоидами (гормональными препаратами), к которым прибегают при ошибочной диагностике болезни Верльгофа. Получаемый при этом эффект связывается, с одной стороны, с гемостатическим действием глюкокортикоидов, а с другой – с тем, что после удаления селезенки количество тромбоцитов в циркуляции увеличивается на 20–30%. Лучевое лечение намного уменьшает опухоль и улучшает гемостаз, но не при всех видах ангиом бывает эффективным. Известны случаи, когда из-за тяжелого течения болезни и неэффективности лучевой терапии приходилось ампутировать конечность, на которой располагалась ангиома.

Лучевую терапию часто сочетают с назначением глюкокортикоидов в средних дозах. Откладывать операцию или лучевую терапию в связи с временным эффектом гормональной терапии не следует, поскольку заболевание, в том числе и геморрагический синдром, течет волнообразно и в любой момент может дать тяжелые осложнения (обильные кровотечения, кровоизлияния в головной мозг).

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна – Геноха)

Геморрагический васкулит – одно из самых распространенных геморрагических заболеваний, в основе которого лежит множественный микротромбоваскулит, поражающий сосуды кожи и внутренних органов. Болезнь нередко встречается в детском возрасте и среди детей моложе 14 лет отмечается с частотой 23–25 на 10 000.

Причины и механизм развития заболевания

В настоящее время доказана принадлежность геморрагического васкулита к иммунокомплексным заболеваниям, при которых микрососуды подвергаются асептическому воспалению с более или менее глубоким повреждением стенок, тромбированием и образованием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Причиной развития данной патологии является образование в кровотоке циркулирующих иммунных комплексов. Данные вещества оседают на внутренней поверхности кровеносных сосудов, вызывая тем самым их повреждение.

Поражение сосудов циркулирующими иммунными комплексами при геморрагическом васкулите не является специфичным. Его могут спровоцировать различные факторы: вирусные и бактериальные (стрептококковые) инфекции, прививки, лекарственная аллергия, пищевые продукты, паразитарные инвазии, холод. Первые проявления васкулита и его обострения часто сопровождаются крапивницей и другими аллергическими сыпями.

Классификация

В данном справочнике приводится классификация геморрагического васкулита Г. А. Лыскиной (2000 г.).

1. Форма (эволюция) болезни:

а) начальный период;

б) улучшение;

в) обострение.

2. Клинические формы:

а) простая;

б) смешанная.

3. Клинические синдромы:

а) кожный;

б) суставной;

в) абдоминальный;

г) почечный.

4. Степень тяжести.

Легкая:

1) общее состояние – удовлетворительное;

2) необильные высыпания;

3) возможны артралгии.

Среднетяжелая:

1) общее состояние – средней тяжести;

2) обильные высыпания;

3) артралгии, артрит;

4) периодические боли в животе;

5) микрогематурия;

6) небольшая протеинурия (следы белка в моче).

Тяжелая:

1) общее состояние – тяжелое;

2) высыпания обильные сливные с элементами некроза;

3) хронические ангионевротические отеки;

4) упорные боли в животе;

5) желудочно-кишечное кровотечение;

6) макрогематурия;

7) нефротический синдром;

8) острая почечная недостаточность.

5. Характер течения:

1) острое (до 2 месяцев);

2) затяжное (до 6 месяцев);

3) хроническое.

Клиника

При геморрагическом васкулите могут поражаться сосуды любой области, в том числе легких, мозга и его оболочек.

Кожный синдром встречается наиболее часто. При нем симметрично поражаются конечности, ягодицы, реже – туловище. Возникает папулезно-геморрагическая сыпь, иногда с волдырями. Высыпания однотипные, сначала имеют отчетливую воспалительную основу, в тяжелых случаях осложняются центральными некрозами и покрываются корочками, надолго оставляют пигментацию. При надавливании элементы сыпи не исчезают.

Суставной синдром возникает часто вместе с кожным или спустя несколько часов или дней после него в виде болей разной интенсивности в крупных суставах (коленных, локтевых, тазобедренных). Через несколько дней боль проходит, но при новой волне высыпаний может возникнуть опять. В ряде случаев суставное поражение бывает стойким и упорным, напоминает ревматоидный полиартрит.

Абдоминальный синдром чаще наблюдается в детском возрасте (у 54–72% больных), приблизительно у 1/3 он преобладает в клинической картине, в ряде случаев предшествует кожным изменениям, что очень затрудняет диагностику. Основной признак – сильные боли в животе, постоянные или схваткообразные, иногда настолько интенсивные, что больные не находят себе места в постели и в течение многих часов кричат. Боль обусловлена кровоизлияниями в стенку кишки. Эти кровоизлияния могут сочетаться с пропитыванием кровью кишечной стенки и слизистой оболочки, кровотечениями из нее и из участков некроза, кровавой рвотой, меленой (примесью крови в кале) или свежей кровью в кале, а также ложными позывами с частым стулом или, наоборот, с его задержкой. С самого начала определяются лихорадка, более или менее выраженный лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов в крови). При обильных кровотечениях развиваются коллапс (обморочное состояние) и острая постгеморрагическая анемия. В некоторых случаях частая рвота приводит к большой потере жидкости и хлоридов. В коагулограмме определяются гипертромбоцитоз и гиперкоагуляция.

У значительной части больных абдоминальный синдром непродолжителен и проходит самостоятельно за 2–3 дня. Периоды сильной боли могут чередоваться с безболевыми промежутками, продолжающимися около 1–3 ч. Это помогает отличить абдоминальный синдром от острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. Особенно трудна такая дифференцировка у больных без кожно-суставных проявлений и с симптомами раздражения брюшины. Чаще абдоминальный синдром имитирует острую кишечную непроходимость (инвагинацию), аппендицит, перекруты и кисты яичника, прободение язвы кишечника.

Сравнительная диагностика может вызывать для врача определенные сложности – это связано с тем, что сам геморрагический васкулит может стать причиной всех перечисленных хирургических заболеваний органов брюшной полости. Так, например, описано немало случаев инвагинации (внедрения одного участка кишки в другой) и непроходимости кишки в связи со сдавливанием или закрытием ее просвета гематомой (особенно у детей моложе 2 лет), некроза кишки и ее перфорации (образование сквозного дефекта), острого аппендицита и других осложнений, требовавших хирургического вмешательства. Трудности дифференциальной диагностики в подобной ситуации приводят к тому, что часть больных геморрагическим васкулитом подвергается необоснованным хирургическим вмешательствам.

У взрослых больных абдоминальный синдром наблюдается реже и в большинстве случаев не служит основанием для диагностической лапаротомии, редко осложняется кишечной непроходимостью и перитонитом (воспалением брюшины). В пожилом возрасте иногда наблюдается абдоминальный вариант болезни с неопределенными и не всегда выраженными болями в животе и упорным кишечным кровотечением, источник которого не удается определить. В поисках злокачественного новообразования, скрытой язвы кишки или кровоточащего полипа в подобных случаях нередко идут на пробную лапаротомию и широкий осмотр органов брюшной полости. В пожилом возрасте при геморрагическом васкулите такая операция, не дающая никаких ощутимых результатов, заканчивается, как правило, атонией (полным отсутствием тонуса) кишечника и динамической кишечной непроходимостью, резким усилением общей интоксикации, присоединением сердечно-сосудистой недостаточности и смертью больного. Между тем правильное распознавание в подобных случаях болезни Шенлейна – Геноха или даже проведение пробного курса лечения этой болезни в диагностически неясных случаях позволяет быстро купировать все симптомы и избежать непоказанного и опасного хирургического вмешательства.

Почечный синдром обнаруживается у 1/8–1/2 части больных и чаще развивается по типу острого или хронического гломерулонефрита – с микро– или макрогематурией (кровь в моче), протеинурией (от 0,33 до 30% белка в моче). Артериальная гипертония при этой форме патологии почек редка. Возможен нефротический синдром. Поражение почек часто возникает не сразу, а через 1–4 недели после начала заболевания. Признаки нефрита могут сохраняться лишь несколько недель или месяцев, но бывает и затяжное или хроническое течение заболевания, что резко ухудшает прогноз. У части больных быстро прогрессирует поражение почек с исходом в уремию в первые 2 года заболевания. В целом поражение почек – потенциально опасное проявление геморрагического васкулита, в связи с чем лечащий врач должен очень внимательно следить за составом мочи и функцией почек на всем протяжении заболевания.

Значительно реже выявляется сосудистое поражение легких, приводящее иногда к развитию смертельного легочного кровотечения. Также в довольно редких случаях развивается церебральная форма болезни, протекающая с головными болями, менингеальными симптомами (кровоизлияния в оболочки мозга), эпилептиформными припадками (напоминающими припадки при эпилепсии).

Часто отмечаются повышение температуры (вначале до 38–39°С, затем субфебриальная, т. е. ниже 38°С), небольшой и непостоянный начальный лейкоцитоз, увеличение СОЭ, повышение содержания глобулинов в сыворотке, гиперфибриногенемия (увеличенное содержание фибриногена в плазме крови). Вследствие кровопотери развивается анемия.

Диагностика

Диагноз геморрагического васкулита ставят на основании клинических данных, и он не требует дополнительных исследований для подтверждения. В анализе периферической крови обнаруживают разной степени выраженности лейкоцитоз, увеличенное ускорение СОЭ, нейтрофилез (увеличение количества нейтрофильных лейкоцитов), эозинофилию (увеличение количества эозинофилов), тромбоцитоз (увеличение количества тромбоцитов). Учитывая частое поражение почек, всем больным необходимо систематически делать анализы мочи. При наличии изменений в моче производят исследования для оценки функционального состояния почек. В связи с тем что у 1/3 больных может быть ДВС-синдром, целесообразно регулярно подсчитывать количество тромбоцитов, а в период разгара болезни изучить состояние гемостаза больного (время свертывания венозной крови, устойчивость к гепарину, уровень фибриногена и фибрина в крови).

Большие затруднения вызывает своевременная диагностика осложнений абдоминального синдрома – аппендицита, инвагинации, перфорации кишечника и перитонита. Такие дети нуждаются в совместном наблюдении педиатра и детского хирурга в динамике.

Лечение

Обязательным условием терапии является госпитализация и соблюдение постельного режима не менее 3 недель, затем его постепенно расширяют, так как возможны обострения пурпуры, объясняемые как ортостатическая пурпура.

Следует всячески избегать охлаждения и дополнительной аллергизации больных пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Из рациона исключают какао, кофе, шоколад, цитрусовые, свежие ягоды (земляника, клубника) и блюда из них, а также индивидуально непереносимые виды пищи.

Следует избегать применения антибиотиков, сульфаниламидов и других аллергизирующих препаратов (в том числе всех витаминов), способных поддерживать геморрагический васкулит или способствовать его обострению. Малоаллергизирующие антибиотики (цепорин, рифампицин) назначают лишь при фоновых или сопутствующих острых инфекционных заболеваниях (например, крупозной пневмонии). Суставной синдром, увеличение температуры тела, лейкоцитоз и повышение СОЭ не являются показанием для назначения антибиотиков и других антибактериальных препаратов, поскольку они характеризуются иммунным асептическим воспалением.

Всем больным с геморрагическим васкулитом рекомендуется назначение энтеросорбентов, например активированного угля, холестирамина или полифепана внутрь. Кроме того, назначаются желудочные капли, противоаллергические препараты (антигистаминные), пантотенат кальция, рутин, средние дозы аскорбиновой кислоты, применяется и фитотерапия. При всем этом эффективность вышеперечисленных препаратов в лечении данной патологии остается весьма сомнительной.

У больных появляются боли в животе, которые не проходят на фоне приема желудочных капель, прибегают к использованию препаратов с обезболивающим действием, таких как но-шпа, баралгин.

Оправданным считается применение дезагрегантов, таких как курантил, пентоксифиллин (трентал). Продолжительность лечения составляет 3 месяца. При среднетяжелом течении геморрагического васкулита рекомендуют применять 2 дезагреганта, а при хроническом течении рассматриваемой патологии – добавлять к терапии плаквинил (делагил). Длительность такой терапии может продолжаться до 1 года. Также рекомендуется назначение препаратов с мембраностабилизирующим действием (витамины А, Е, димефосфон).

Высокая активность процесса с выраженным абдоминальным, кожным и суставным синдромом является показанием к назначению сочетания следующих препаратов: преднизолон и гепарин. Изолированное назначение преднизолона опасно, так как он способствует повышению свертываемости крови, а склонность к развитию ДВС-синдрома при этом заболевании имеется всегда (даже если нет четких признаков его наличия). Преднизолон обычно назначают в дозе 1 мг/кг, а гепарин – 200–300 ЕД/кг в сутки, разделенных на 4–6 введений, под кожу живота. Если на фоне гепаринотерапии время свертывания венозной крови продолжает оставаться укороченным (менее 8 мин), то дозу можно увеличить в 1,5 раза. Гепарин нельзя вводить 2 или 3 раза в день, так как это провоцирует развитие внутрисосудистых тромбов. Отмена гепарина должна быть постепенной, но за счет снижения дозы, а не уменьшения числа инъекций. Иногда при бурной клинической картине приходится прибегать к инфузионной терапии, и в этом случае можно достичь оптимального введения гепарина – внутривенно капельно с равномерным его поступлением в организм в течение суток.

При тяжелом течении, кроме гепаринотерапии и глюкокортикоидов, назначают 5–8 сеансов плазмафереза. Первые три сеанса плазмафереза проводят ежедневно, последующие – 1 раз в 3 дня. В качестве замещающих препаратов применяют свежезамороженную плазму, растворы альбумина, глюкозы.

Возможно сочетание пульс-терапии преднизолоном (15–20 мг/кг/сут в течение 3 дней) и плазмафереза.

У больных с подострым нефритом или с бурным течением гломерулонефрита прибегают к сочетанному назначению иммунодепрессантов (азатиоприн или циклофосфамид) с глюкокортикоидами и гепарином, антиагрегантами (курантил). Цитостатики не следует назначать только в связи с затяжным или волнообразным течением болезни. Таким больным рекомендуется пройти обследование на наличие гельминтов, очагов инфекции, т. е. искать причину.

При правильном лечении быстрее всего обычно устраняется абдоминальный синдром, интенсивность которого часто уменьшается уже через несколько часов после внутривенного введения гепарина. Наиболее упорно протекают простые (кожно-суставные) варианты васкулита. Периодическое появление небольшого количества элементов сыпи на голенях и стопах без другой симптоматики вообще часто не подлежит терапии. Иногда их лечат локальными аппликациями. Эти высыпания безопасны и через некоторое время проходят самопроизвольно.

Имеются данные о неоднократном возникновении обострения геморрагического васкулита в связи с психоэмоциональными нагрузками, истерическим фоном, стрессовыми ситуациями. Больному обеспечивают психологический покой, при необходимости рекомендуют седативные средства и транквилизаторы, что повышает эффективность комплексной терапии.

Профилактика

В профилактике обострений болезни важную роль играет предупреждение обострений хронической инфекции, отказ от приема антибиотиков и других препаратов без веских показаний (особенно нежелателен прием тетрациклинов, левомицетина), исключение контакта с аллергенами. Больным противопоказаны прививки и пробы с бактериальными антигенами (например, туберкулиновые), поскольку они нередко вызывают тяжелые рецидивы болезни. Рецидивы могут провоцировать также охлаждение, физические нагрузки, нарушения питания, алкоголь.

Прогноз

Считается, что 60% больных геморрагическим васкулитом выздоравливают в течение месяца, а 95% – в течение года.

Хронический нефрит развивается у 1–2% больных, страдающих данной патологией. Летальность при геморрагическом васкулите – около 3% и даже менее за счет форм с органными осложнениями и случаев хронического нефрита.

Диспансерное наблюдение

Если поражение почек отсутствует, дети находятся на диспансерном учете у участкового педиатра в течение 5 лет. Каждые полгода ребенка показывают стоматологу, оториноларингологу для своевременной диагностики и лечения наиболее распространенных очагов инфекции. Также регулярно исследуют кал на яйца гельминтов. Не реже чем раз в квартал и после каждого перенесенного ОРЗ делают анализы мочи. Медицинское освобождение от прививок дают на 2 года. Плановая терапия не показана.

Неврогенные формы кровоточивости

Кровоточивость неврогенного происхождения разделяется не невропатическую, или истерическую, и имитационную, или синдром Мюнхгаузена.

Невропатическая кровоточивость. История религии сохранила ряд свидетельств о различных кровотечениях у субъектов с истероидными изменениями личности. Они в молитвенном экстазе плакали кровавыми слезами, выделяли кровь из тех мест на руках и ногах, где были вбиты гвозди у Христа.

Современные клиницисты наблюдали и описали ряд таких невропатических кровотечений: появление кровавого пота, самопроизвольные кровотечения из-под ногтей, из надбровных дуг, ушной раковины, выделения крови со слезами и т. д.

Такие кровотечения разной локализации, чаще на фоне явной психопатизации личности, описывают ряд авторов.

Имитационная кровоточивость (синдром Мюнхгаузена). При имитационной кровоточивости человек может произвольно воспроизводить у себя подчас весьма тяжелый геморрагический синдром. Такие истерические или психопатические имитации геморрагического синдрома, нередко с воспроизведением других заболеваний и синдромов (гипертермические состояния, упорные болевые синдромы разной локализации, дисфункция дыхания, мочеотделения, кишечника), встречаются в практике клиницистов.

Обследуемые, по большей части – женского пола, демонстрируют либо моносиндромную (с наличием одного синдрома) картину кровоточивости, проявляющуюся синяками, гематомами, кровохарканьем, носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией (кровь в моче), либо яркое полисиндромное (с присутствием в клинической картине нескольких синдромов) заболевание с «нестерпимыми» или «постоянными, изнуряющими» болями разной локализации, в том числе при мочеиспускании и дефекации (с выделением крови), повышением температуры тела, приступами удушья и многими другими признаками. Эти симптомы настолько причудливы, так неестественно сочетаются друг с другом, настолько велико несоответствие субъективной и объективной симптоматики, что распознавание истинной природы заболевания не представляет больших трудностей. Тем не менее такие лица очень часто получают разные необоснованные диагнозы, подкрепляемые большим количеством выписок из историй болезни, консультациями авторитетных специалистов в ведущих институтах страны. Они крайне нетерпимо относятся к отмене диагноза, но соглашаются на его замену другим, не менее серьезным. Амбулаторные карты таких больных – обычно толстые тома с огромным перечнем самых разнообразных заболеваний, преимущественно протекающих в тяжелой форме, что уже само по себе имеет существенное диагностическое значение. При «кровоточивости» чаще диагностируют геморрагический васкулит, узелковый периартериит или системную красную волчанку с геморрагическим синдромом, различные другие коллагенозы либо коагулопатии или тромбоцитопатии неясного генеза.

В действительности это от начала до конца инсценировка, причем ее воспроизведение вводит в заблуждение даже опытных врачей. Самовнушаемые люди начинают искренне верить в свою ложь. Больные готовы причинять себе серьезные страдания только ради того, чтобы быть в центре внимания, подвергаться обследованию и лечению, операциям, диагностическим пункциям. Внешне это спокойные и благодарные больные. Пока им верят, они не вступают в конфликты с окружающими, завоевывают своим поведением доброе отношение и сострадание, в чем очень нуждаются. Всегда обращает на себя внимание несоответствие многолетней и якобы тяжелой болезни с множеством госпитализаций и отсутствия объективных изменений внутренних органов. Правда, геморрагический синдром воспроизводится больными подчас в крайне тяжелой форме.

Раньше такие больные вызывали у себя кровоточивость физическими воздействиями – нащипывали до больших синяков кожу, травмировали слизистые оболочки носа, рта, горла, мочевого пузыря, влагалища острыми предметами, добавляли кровь, взятую для анализа, в мочу, кал, мокроту.

В наши дни появился другой, в диагностическом отношении более трудный, тип синдрома Мюнхгаузена – воспроизведение кровоточивости путем приема внутрь антикоагулянтов, иногда вместе с препаратами, нарушающими агрегационную функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, бутадион). В этом случае выявляются очень значительные нарушения коагулограммы, следовательно, появляется документальное подтверждение «тяжелого геморрагического диатеза» (коагулопатии, тромбоцитопатии). При этом больные тщательно прячут лекарства, принесенные из дома, не хотят с ними расставаться, принимают антикоагулянты не постоянно, а с перерывами. Во время этих перерывов уровень факторов свертывания повышается, причем вначале восстанавливается фактор VII, через 2–3 дня – факторы IX и X и последним (через 5–7 дней) – протромбин. При новом приеме кумаринов факторы снижаются в том же порядке. Это создает весьма изменчивую картину коагулограммы при повторных исследованиях: в одни периоды выявляется дефицит всех витамин К-зависимых факторов (VII, IX, X и II), в другие – только одного или двух из них. Отсутствие каких-либо заболеваний, приводящих к гиповитаминозу К, и изменчивость дефицита разных факторов подсказывают правильное заключение: прием антикоагулянтов непрямого действия.

Такие больные ставят свою жизнь под серьезную угрозу, поскольку неконтролируемый прием антикоагулянтов может привести к смертельным кровотечениям, кровоизлияниям в головной мозг и другие органы.

Лечение синдрома Мюнхгаузена должно проводиться психиатрами в отделениях для больных неврозами. Пребывание в гематологических отделениях крайне нежелательно, поскольку соседство тяжелых соматических больных, в том числе с кровоточивостью, обогащает больных новыми «познаниями» в медицине и новой симптоматикой, оттачивает их имитационное мастерство. У ряда больных с возрастом и изменением жизненной ситуации происходит самоизлечение, но в дальнейшем возможны рецидивы.

При геморрагиях, вызванных антикоагулянтами, и очень низком протромбиновом индексе необходимо исключить дальнейший прием препаратов и немедленно ввести внутривенно большую дозу викасола. В особо тяжелых случаях показано переливание плазмы (600–800 мл). В остальном кровоточивость купируется по общим правилам.

Глава 4. Лимфогранулематоз

Предыдущая Стр. 9 из 15 Следующая

Основные методы диагностики нарушений системы гемостаза и их клиническое значение

Тесты, характеризующие состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза

Методы исследования коагуляционного гемостаза

Методы исследования внутреннего механизма свертывания

Методы исследования внешнего механизма свертывания

Тромбоцитопении

Тромбоцитопатии

Лечение тромбоцитопатий

Нарушения коагуляционного гемостаза

Дефицит фактора XI (РТА-недостаточность, гемофилия С)

Дефицит фактора XII (дефект Хагемана)

Дефицит плазменных компонентов калликреин-кининовой системы

Дефицит фактора VII (наследственная гипопроконвертинемия)

Наследственный дефицит фактора X (болезнь Стюарта-Прауэра)

Дефицит фактора V

Дефицит фактора II

Дефицит фактора I и дисфибриногенемия

Дефицит фактора XIII

Приобретенные геморрагические коагулопатии

Дефицит К-витаминзависимых факторов

Геморрагическая болезнь новорожденных

Энтеропатии и кишечный дисбактериоз

Механическая желтуха

Геморрагический синдром, обусловленный антикоагулянтами непрямого действия

Геморрагический синдром, обусловленный гепарином

Нарушения гемостаза при лечении препаратами фибринолитического и дефибринирующего действия

Коагулопатии, связанные с действием антител факторами свертывания крови либо возникающие под влиянием патологических антикоагулянтов

ДВС-синдром

Гематогенные тромбофилии

Тромбофилии, связанные с дефицитом антитромбина III

Тромбофилии, характеризующиеся дефицитом либо аномалиями факторов свертывания

Тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа)

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рандю – Ослера)

Гемангиомы

Синдром Казабаха – Меррита

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна – Геноха)

Неврогенные формы кровоточивости

Глава 4. Лимфогранулематоз

Оглавление