Несколько лет Гиймен и Шелли скрупулезно препарировали мозги свиней и овец в поисках гормона. Оба ученых не тратили время ни на что, кроме работы и сна.
В 1969 году обоим исследователям практически одновременно удалось изолировать один особенно упрямый гормон, контролирующий метаболизм через щитовидную железу. Шелли и Гиймен опубликовали свои результаты с разницей всего в шесть дней, но Шелли оказался первым. После четырнадцати лет напряженной работы он выиграл гонку, обогнав соперника. Через несколько лет он снова оказался первым, обнаружив в гипоталамусе еще один гормон, который впоследствии был назван «гонадолиберин». Это открытие Шелли считает своим величайшим триумфом – не в последнюю очередь из-за победы над заклятым врагом. Он объявил об открытии гонадолиберина на конференции, зная, что Гиймен находится в зале.
– Это был один из самых радостных моментов в моей жизни, – сказал Шелли.
В 1977 году Шелли и Гиймен разделили Нобелевскую премию по медицине за открытие рилизинг-гормонов. Их работа изменила наше понимание мозга и важности гормонов.
Скрытая опасность?
Чем больше я читала о главном регулирующем гормоне гонадолиберине, тем больше меня захватывала эта тема. Гонадолиберин – это самая удивительная молекула организма. Значительная часть человеческого тела состоит из белка, так называемых строительных блоков. Белок – это цепочка аминокислот[21]. Число и порядок аминокислот определяют, как белок функционирует. Крупные белки состоят из десятков тысяч аминокислот, в то время как гонадолиберин – всего лишь из десяти. Поскольку в нем так мало аминокислот, он называется не белком, а пептидом. Несмотря на свой скромный размер, гонадолиберин регулирует размножение, составляя основу нашего существования.
Гонадолиберин производится нервными клетками гипоталамуса, которые тесно взаимодействуют с лимбической системой – эмоциональным центром мозга. Он высвобождается в результате регулярных выбросов – это означает, что непрерывного потока гормонов от гипоталамуса к гипофизу нет.
Я обратила особое внимание на одну вещь: эта система расположена в собственном маленьком пузыре. Чтобы транспортировать гонадолиберин, организм создал отдельный набор мелких кровеносных сосудов между гипоталамусом и гипофизом. Эта система микроциркуляции изолирована от остального тела, словно тюрьма строгого режима, где содержатся самые опасные преступники.
Гонадолиберин – это древний гормон, обнаруженный у множества существ, включая миног. Это бесчелюстные рыбы, похожие на угрей, они существуют уже более 300 миллионов лет, и за это время очень мало изменились. Вид не может существовать так долго без эффективного размножения. Способ, которым миноги передают свои гены, драматичен: после того как рыба откладывает тысячи яиц, ее иммунная система разрушается, и она умирает. Это как менопауза на турбоскорости, которая заканчивается смертью.
Миноги заинтересовали меня тем, что у них гонадолиберин не заключен в закрытую систему, как у людей, а свободно циркулирует по телу рыбы. Это указывает на то, что эволюция по-разному повлияла на гонадолиберин, и у нас, людей, он оказался внутри специально построенных стен. В природе редко что-то происходит беспричинно, поэтому ограничение гонадолиберина должно было принести пользу. В 1980 году историк Ричард М. Шарп указал на этот феномен в статье в журнале Nature.
Действие гонадолиберина выходит за пределы закрытой системы внутри мозга. Очевидно, очень важно предотвратить постоянный поток этого гормона из мозга в тело. Почему организм так боится, что гонадолиберин вырвется из клетки?
Существуют препараты, стимулирующие его выработку, и с ними связано кое-что интересное: они повышают риск развития аутоиммунных заболеваний. При использовании вспомогательных репродуктивных технологий врачи стимулируют выработку гонадолиберина, и исследования показывают, что у пациенток с рассеянным склерозом при этом повышается риск рецидива. Может ли ингибитор гонадолиберина оказать противоположное действие? Во время исследования, проведенного на мышах с искусственно вызванной волчанкой, ученые заметили, что сильнодействующие препараты, повышающие выработку гонадолиберина, усугубляли течение болезни, в то время как ингибиторы гонадолиберина защищали мышей. Более того, они предотвращали развитие у них сахарного диабета первого типа.
У БЕСЧЕЛЮСТНЫХ РЫБ МИНОГ ПОСЛЕ ОТКЛАДЫВАНИЯ ЯИЦ ИММУННАЯ СИСТЕМА РАЗРУШАЕТСЯ, И ОНИ УМИРАЮТ. ЭТО КАК МЕНОПАУЗА НА ТУРБОСКОРОСТИ, КОТОРАЯ ЗАКАНЧИВАЕТСЯ СМЕРТЬЮ.
Другие исследования показывают, что гонадолиберин влияет на риск развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Замечено, что у пациентов с раком простаты, которым вводят ингибиторы гонадолиберина, сердечно-сосудистые заболевания развиваются реже, чем у тех, кому дают препараты, стимулирующие выработку этого гормона.
«Вероятно, здесь прячутся открытия, которые просто ждут, когда их сделают», – подумала я. Секреты гонадолиберина могли подвести меня ближе к разгадке тайны болезни мамы.
Изучая литературу о гонадолиберине, я подумала о пациентке, которую встретила в студенческие годы в ревматологическом отделении ливерпульской больницы. Она вошла в кабинет очень медленно, как будто несла на себе большой груз. Эта темноволосая женщина лет сорока села на стул и начала болтать с характерным для местного населения акцентом.
– Произошло ли что-нибудь особенное, когда у вас появились первые симптомы ревматоидного артрита? – как обычно спросила я.
– Да! Они появились после тех уколов! – ответила она незамедлительно.
Пациентке вводили препарат, который, по ее мнению, спровоцировал развитие ревматоидного артрита. Его назначают женщинам с эндометриозом – болезненным состоянием, при котором ткань матки разрастается за ее пределы. В то время я не придала большого значения ее словам, но теперь понимала, что уже тогда она, возможно, дала мне ответ, который я так долго искала.
Той женщине назначили препарат, стимулирующий выработку гонадолиберина. Вполне возможно, ее предположение о том, что инъекции спровоцировали развитие ревматоидного артрита, было верным.
«Это Эндрю»
Я знала, что хочу продолжать свое исследование, но нуждалась в поддержке. Наверняка Эндрю Шелли заинтересуется экспериментом по блокированию гонадолиберина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Это была совершенно новая идея, связанная с открытым им гормоном. При обычных обстоятельствах я сначала отправила бы электронное письмо с вопросом, могу ли позвонить, но я была слишком нетерпелива.
Я схватила телефонную трубку. Вдруг он решит, что моя идея нелепа? В тот момент он был моей единственной надеждой на поддержку. Я отчаянно нуждалась в положительном отзыве, который подстегнул бы меня продолжать работу. Мне нужно было воспользоваться шансом.
Я набрала номер и вздохнула. Мой указательный палец остался на последней цифре. По ту сторону Атлантики в одном из кабинетов Университета Майами зазвонил телефон. Мне казалось, что на кону мое будущее. Затем кто-то снял трубку.
– Это Эндрю.
Я чуть не упала со стула, поскольку никак не ожидала, что ответит сам Шелли. «Соберись, Анита, это твой шанс», – подумала я и приготовилась сымитировать самый изысканный британский акцент.
– Добрый день! Меня зовут Анита Касс, я исследователь из Норвегии, – ответила я.
У меня было лишь несколько секунд, чтобы привлечь его внимание. Конечно, ему было все равно, кто я, но я подумала, что, если моя идея действительно стоящая, мне удастся заинтересовать этого творчески мыслящего человека.
– Считаете ли вы, что можно подавить воспаление при аутоиммунных заболеваниях с помощью ингибиторов гонадолиберина? – спросила я.
– Да, – незамедлительно ответил Шелли.
Иногда даже по телефону можно понять, что у кого-то в голове вращаются шестеренки. Он сказал, что заметил нечто похожее при лечении рака и исследовал это в течение многих лет.
– Это звучит как захватывающая возможность и хорошая идея, – сказал он.
Моя улыбка стала шире. Он поверил в меня! Я почувствовала себя четырнадцатилетней девочкой, которая попыталась позвонить Джастину Биберу[22], чтобы обсудить свой школьный проект о нем. К ее удивлению, Джастин снял трубку и согласился ответить на несколько вопросов. «Пришлите мне протокол исследования, я посмотрю его», – сказал Шелли.
Просто невероятно, что он собирался найти время ознакомиться с протоколом исследования неизвестного ученого из города, о котором он никогда не слышал. Много читая о несдержанном поведении Шелли по отношению к коллегам и другим людям, я ожидала, что он поведет себя высокомерно. Вместо этого он проявил любопытство к научной проблеме.
Шелли дал мне зеленый свет. Он сказал, что запланированное мной исследование интересное. Именно это мне хотелось услышать. Я заручилась поддержкой ученого, который лучше всех понимал, что я делаю. Теперь у меня было все необходимое, чтобы начать работу.
Подарок судьбы
Коротко говоря, я планировала сделать следующее. Мне нужно было найти сто пациентов с ревматоидным артритом, чтобы провести рандомизированное контролируемое исследование. Одной половине пациентов вводили бы ингибитор гонадолиберина, а второй половине – плацебо. Чтобы препарат признали действенным, он должен произвести больший эффект, чем плацебо, иначе пациентам можно просто давать сахарные пилюли – результат будет таким же.
Слово «рандомизированное» означает, что пациентов распределят по двум группам случайным образом. Жеребьевка определяет, что получит пациент: препарат или плацебо. Исследование также будет слепым: ни пациенты, ни исследователи не будут знать, что получил каждый пациент. Информация будет раскрыта только после завершения исследования. Если пациенты будут зн