приводит к изменению конформации всего рецептора и повышает чувствительность домена, связывающего ГАМК. Другими словами, бензодиазепины повышают степень тормозного воздействия ГАМК на ГАМКА-рецептор.
Наличие в ГАМКА-рецепторе различных изоформ альфа-субъединиц и определяет клиническое действие этого нейромедиатора{100}. Альфа-1 субъединица является самой распространенной – она входит в состав 60 % ГАМКА-рецепторов. Воздействие на рецепторы, содержащие именно эту изоформу альфа-белка, связывают с седативным и успокаивающим действием ГАМК, поскольку таких рецепторов достаточно много в интернейронах коры больших полушарий и ствола мозга. Также воздействие на эти рецепторы уменьшает вероятность эпилептического возбуждения (противоэпилептический эффект) и обеспечивает мышечное расслабление (миорелаксирующий эффект). Альфа-2 субъединица отвечает за специфическое анксиолитическое (буквально – «убирающее тревогу») действие: при применении веществ, избирательно связывающихся именно с этой субъединицей, отмечается уменьшение чувства тревоги и страха. Это объясняют тем, что альфа-2 субъединица встречается в ГАМКА-рецепторах миндалевидного тела (главного центра эмоционального реагирования) и коре больших полушарий. Анксиолитический эффект также наблюдается при активации рецепторов, содержащих альфа-3 субъединицу; они представлены в тех же областях мозга. Воздействием на ГАМКА-рецепторы, содержащие альфа-6 субъединицу, объясняется возникновение двигательных нарушений (неустойчивости при ходьбе), поскольку они в большом количестве присутствуют в мозжечке – главном центре координации двигательной активности и поддержания позы. За эффекты торможения процессов запоминания отвечает альфа-5 субъединица, большинство рецепторов, содержащих ее, находятся в гиппокампе – главном «процессоре» памяти.
Лекарственные препараты, основным действием которых является вызывание сна, называются снотворными. Наиболее часто главным механизмом, обеспечивающим снотворный эффект этих препаратов, является воздействие на ГАМКА-рецептор.
Снотворный эффект ГАМК обеспечивается воздействием на альфа-1 содержащие ГАМКА-рецепторы, находящиеся в главном центре сна – вентролатеральной преоптической области гипоталамуса (ВЛПО). Также было показано, что стимуляция этого же типа рецепторов в туберомамиллярной области гипоталамуса вызывает подавление активности одной из наиболее мощных активирующих систем – гистаминергической. Недавно было обнаружено, что снотворное действие ГАМК обеспечивается еще и воздействием на комплекс альфа-4-дельта субъединиц нейронов гиппокампа, таламуса и коры полушарий мозга. Таким образом, бытовавшее ранее представление о том, что снотворное действие препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецептор, обеспечивается только усилением действия тормозных систем (центра сна), оказалось неверным. В этом процессе задействовано еще и подавление активирующих структур.
Сама по себе гамма-аминомасляная кислота снотворным не является, поскольку плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Это было обнаружено учеными в 1950-х гг., когда в Японии синтезировали первый аналог ГАМК – гаммалон. В дальнейшем предпринимались попытки повысить биодоступность, т. е. способность приникать в ЦНС, этого препарата путем присоединения к основной молекуле ГАМК различных радикалов (никотиновой кислоты, фенильного остатка), но эти средства также не обладали заметным снотворным действием.
Оказалось, что седативное и снотворное действие экстракта корня валерианы также объясняется воздействием на ГАМКА-рецепторный комплекс. Валериана является наиболее распространенным из безрецептурных лекарственных средств, используемых с этой целью. Она применяется как в чистом виде (в таблетках или настойках), так и в комбинации с другими лекарственными травами. Существуют препараты «Валокордин», «Корвалол», успокоительные сборы № 1 и 2, «Ново-Пассит». Имеется ли снотворный эффект у валерианы, или же ее действие обусловлено только эффектом плацебо? На этот вопрос попытались ответить ученые из Каталонского университета в 2010 г. Они собрали результаты всех исследований, в которых для улучшения сна применялись препараты валерианы и плацебо, и опубликовали метаанализ – статистически обработанный обзор этих исследований{101}. Оказалось, что эффект валерианы не превышает эффекта плацебо в отношении сокращения времени засыпания или субъективно оцениваемого улучшения качества сна: при приеме валерианы время засыпания сокращалось по сравнению с плацебо на 0,7 минуты! Таким образом, принимая препараты, содержащие это вещество, чтобы уснуть, мы больше успокаиваем себя тем, что оно поможет, чем действительно получаем снотворный эффект. Следует отметить, что кроме воздействия на ГАМКА-рецепторы валериана, в отличие от других снотворных, действует еще на одни «сонные» рецепторы – рецепторы к аденозину 1-го типа (А1), однако, как мы видим, это не помогает вызывать сон – действие препаратов валерианы оказывается слишком слабым.
Первым агонистом (субстанцией, стимулирующей специфический рецептор) ГАМКА-рецепторов, полученным искусственно, стала барбитуровая кислота. Это химическое вещество было синтезировано в 1864 г. знаменитым химиком, нобелевским лауреатом Адольфом фон Баером, основателем химического концерна Bayer, которому принадлежит слава открытия аспирина (и героина). Согласно преданию, открытие барбитуровой кислоты произошло в день святой Варвары (4 декабря), отсюда и название этого вещества. Полученный фон Байером лекарственный препарат производился под названием «Веронал» – по названию города Верона в Италии. Он обладал успокаивающим и снотворным действием, предотвращал и погашал эпилептические припадки, поэтому получил широкое распространение в качестве замены распространенным тогда препаратам опиума как более эффективное и безопасное средство. К концу XX в. было синтезировано более 2500 химических соединений барбитуровой кислоты. Наиболее известным из них стало фенильное производное этой кислоты – фенобарбитал (люминал).
По современным представлениям, снотворное действие препаратов барбитуровой кислоты обусловлено связыванием с особой зоной ГАМКА-рецепторного комплекса, которая находится рядом с доменом связывания самой ГАМК. Этим, по-видимому, обусловлена широта клинического действия барбитуратов в связи со стимуляцией всех белковых альфа-субъединиц рецептора. Применение препарата сопровождается седативным, снотворным, противоэпилептическим, миорелаксирующим, амнестическим эффектами. Действие барбитуратов оказалось значительно сильнее эффекта самой ГАМК, поэтому они стали широко применяться в медицинской практике для лечения неврозов, нарушений сна, эпилепсии, болевых синдромов.
Когда первое восторженное впечатление от нового препарата улеглось, в ходе клинической практики стали проявляться проблемы, связанные с его применением. Оказалось, что фенобарбитал очень медленно перерабатывается и выводится организмом – период его полувыведения (время, когда в крови остается только половина концентрации) составил в среднем 79 часов – трое суток! Для каких-то медицинских целей, например для подавления тревоги или защиты от эпилептических припадков, это свойство было полезным. Однако для сна эффекты препарата оказались чрезмерными. Человек принимал фенобарбитал, чтобы выспаться: действительно, при этом он долго спал. Однако, вставая с постели утром, он ощущал сонливость, нарушение координации, затруднение мышления, поскольку действие препарата продолжалось. Электрофизиологические исследования показали, что сон на фоне приема препаратов барбитуровой кислоты становится неестественным – уменьшается количество самых восстанавливающих, глубоких стадий (3-я стадия медленного сна) и фазы быстрого сна. При этом после прекращения приема препарата наблюдался неприятный эффект «отдачи» – резкое увеличение количества этих стадий сна, что проявлялось множественными неприятными сновидениями и феноменом «сонного опьянения» (затруднением мышления после пробуждения).
В дальнейшем было обнаружено, что при длительном использовании препарата развиваются эффекты привыкания (требуется увеличение дозы для получения того же эффекта) и зависимости (при попытке отменить препарат состояние резко ухудшается – развивается так называемый «абстинентный синдром»). Было показано, что продолжительное применение фенобарбитала у детей приводит к задержке психического развития, ухудшению успеваемости в школе. Кроме того, в силу доступности и низкой стоимости препараты барбитуровой кислоты стали популярным средством сведения счетов с жизнью. Фенобарбитал оказался не очень удачным психотропным препаратом. Поэтому ученые продолжали работать над изучением клинических эффектов других агонистов ГАМКА-рецепторов, и к середине XX в. такое вещество было обнаружено.
Им оказалось производное бензодиазепина хлордиазепоксид, синтезированный в 1955 г. швейцарским химиком Лео Стернбахом. При испытаниях на животных у вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Препарат получил название «Либриум» – «освобождающий». Он положил началу семейству бензодиазепиновых лекарственных средств. Бензодиазепинами эта группа была названа, поскольку химическая структура всех препаратов имеет в основании два кольца – шестичленное бензольное и семичленное с двумя атомами азота (диазепиновое). Изменять клинический эффект бензодиазепинов химики научились, присоединяя к этому основанию различные радикалы, а затем тестируя новое вещество на животных. Так появились диазепам, лоразепам, оксазепам, мидазолам и другие бензодиазепиновые препараты.
Они быстро вытеснили из клинической практики производные барбитуровой кислоты, поскольку, обладая таким же сильным действием, демонстрировали значительно более высокий профиль безопасности. Многие бензодиазепины имели короткий период полувыведения, значит, наутро они не вызывали сонливости, меньше действовали на координацию и когнитивные функции. Их эффект также был связан с воздействием на ГАМКА-рецептор, но объяснялся связыванием с особым доменом этого рецептора, который располагался между альфа- и гамма-субъединицами. Это приводило к усилению действия самой ГАМК, когда она соединялась со своим доменом. Было показано, что в отсутствие молекул ГАМК в синаптической щели бензодиазепины при соединении с рецептором эффекта не вызывали.