Особенностью функционирования рецептора ГАМКБ является то, что он действует по типу венериной мухоловки: когда молекула ГАМК подплывает к нему, одна из белковых субъединиц, составляющих рецептор, захватывает молекулу и блокирует ей выход, после чего запускается процесс изменения конформации белка, входящего в состав этого рецептора. ГАМКБ-рецептор относится к группе метаботропных рецепторов, связанных с G-белками. Соединение молекулы ГАМК с рецептором через эти белки вызывает каскад внутриклеточных процессов, результатом чего является увеличение выхода ионов калия (K+) из клетки, торможение входа положительно заряженных ионов кальция (Ca2+) и увеличение содержания циклической АМФ в клетке. Это в итоге приводит к возрастанию отрицательного потенциала клетки (гиперполяризации), и вероятность генерации ею потенциала действия снижается. Очень важной особенностью ГАМКБ-рецепторов является то, что большая их часть расположена не в области синаптической щели, а вне ее, на поверхности клеток. Поэтому они начинают реагировать, лишь когда выработка ГАМК очень сильно возрастает и этот нейромедиатор оказывается в межклеточном пространстве. Скорее всего, именно этим обусловлен довольно слабый психотропный эффект препаратов, действующих на этот рецептор.
Исследователи сна оценивают перспективы больных хронической инсомнией отказаться от снотворных довольно пессимистически. Показано, что до 70 % случаев инсомнии рецидивирует, т. е. через несколько лет болезнь возвращается. При этом до 40 % людей, которые отказались от приема снотворных, начинают принимать их вновь. Поэтому в настоящее время актуальной является задача поиска снотворного препарата (так называемое «идеальное снотворное»), который можно было бы принимать постоянно, каждую ночь, без риска развития привыкания, зависимости и снижения когнитивных функций в дальнейшем.
В связи с этим ведутся поиски других путей воздействия на качели сна, уже не со стороны усиления «сонных» влияний, а, наоборот, путем торможения активирующих систем. Один из этих путей – воздействие на нейроны, выделяющие гистамин.
Гистаминергическая система головного мозга является одной из наиболее мощных активирующих систем несмотря на то, что содержит лишь небольшое количество нервных клеток (у человека – 64 000). В связи с большой степенью ветвления аксоны ее нейронов оканчиваются почти во всех важных мозговых центрах – базальных ядрах переднего мозга, таламусе, среднем мозге, черной субстанции, гиппокампе и миндалине. Благодаря этому гистаминовая система может стимулировать другие мозговые активирующие системы, например норадренергическую и ацетилхолинергическую. Особые отношения у мозгового гистамина с другим медиатором бодрствования – орексином. Орексиновая система активирует гистаминовую, но не наоборот. По образному выражению, «они формируют своего рода “оркестр”, в котором орексиновые нейроны играют роль дирижера, а гистаминовые – первой скрипки»{103}.
Снотворное действие вследствие торможения гистаминергической системы было известно давно, с момента изобретения первых антигистаминных средств. В 1907 г. британский ученый (в дальнейшем – нобелевский лауреат) сэр Генри Халетт Дейл открыл гистамин – один из основных медиаторов аллергических заболеваний. Это вещество секретируется тучными клетками соединительной ткани и базофилами (разновидностью лимфоцитов) крови. Выделение гистамина клетками вызывает системную реакцию, выражающуюся в повышении секреции слизи, затруднении дыхания, покраснении и зуде кожных покровов, головной боли, общем возбуждении, – эту системную реакцию называют аллергией. Крайний случай такой реакции, опасный для жизни, называется анафилактическим шоком, анафилаксией.
Первые химические препараты, блокирующие аллергическую реакцию, были синтезированы французскими учеными в Институте Пастера в Париже в 1937 г. Они разработали соединения, которые уменьшали выраженность анафилаксии у животных. Однако применение их у людей, больных аллергией, оказалось невозможным из-за высокой токсичности. В 1946 г. поступил в продажу под названием «Бенадрил» наиболее известный из всех антигистаминных препаратов дифенилгидрамин (в России он более известен как димедрол). Противоаллергическое действие этого лекарственного средства связывают с блокадой гистаминовых рецепторов 1-го типа (H1). Рецепторы данного типа присутствуют в гладких (непроизвольных) мышцах, клетках эндотелия сосудов и во многих центрах головного мозга.
Структурно H1-рецептор представляет собой так называемый метаботропный G-рецептор (рецептор, связанный с G-белками). G-группа – самая разнообразная и важная из всех рецепторов организма. Нарушение работы этих рецепторов приводит к возникновению множества различных заболеваний, а сами рецепторы являются мишенью для 40 % выпускаемых в мире лекарственных препаратов. Точный размер надсемейства рецепторов, связанных с G-белками, неизвестен, но почти 800 различных человеческих генов (или около 4 % от всего пула генов, кодирующих белки) были предсказаны из анализа последовательностей генома, кодирующих различные типы этих рецепторов. Семейство рецепторов, связанных с G-белками, включает рецепторы органов чувств (реагирующие, например, на свет или молекулы пахучих веществ): аденозина, бомбезина, брадикинина, эндотелина, ГАМКБ, меланокортинов, дофамина, адреналина, норадреналина, глутамата, ацетилхолина и серотонина, фолликулостимулирующего гормона, тиролиберина, окситоцина и многих других.
Поясним, каким образом активация G-рецептора приводит к изменению активности клетки. При соединении медиатора, в данном случае гистамина, с этим рецептором запускаются процессы, влияющие на скорость протекания химических реакций в клетке. Рецептором, связанным с G-белками, рецептор к гистамину был назван, поскольку состоит из семи белков, способных изменять активность гуанозиновых производных, присоединяя к ним молекулы фосфорной кислоты, и переводить эти молекулы в гуанозинтрифосфат (ГТФ). Когда сигнальная молекула (лиганд) связывается с частью G-белка, которая находится на поверхности клетки, то изменяется конформация другой его части, выходящей на внутреннюю поверхность клетки. В результате этот белок получает способность присоединить к связанной с ним молекуле гуанозиндифосфата (ГДФ) еще один остаток фосфорной кислоты, формируя энергетически насыщенную молекулу ГТФ. Эта молекула, будучи готовой, отщепляется вместе с частью G-белка (с его альфа-субъединицей) и уплывает, чтобы принять участие в химической реакции, а на ее место приходит другая молекула ГДФ. Система ГДФ-ГТФ является таким же поставщиком энергии для клетки, как и АМФ-АДФ-АТФ, но является более специализированной, принимая участие только в небольшом числе реакций.
Получившийся комплекс ГТФ и альфа-субъединицы G-белка активирует вторичный передатчик (мессенджер) – фермент фосфолипазу Ц. Этот фермент «разрезает» молекулу фосфолипида так, что образуется диацилглицерол и инозитолтрифосфат. Инозитолтрифосфат внутри клетки связывается со своим рецептором на эндоплазматическом ретикулюме, вызывая высвобождение из этих закрытых хранилищ внутрь клетки ионов кальция (Ca2+). Накопление положительно заряженного кальция в клетке приводит к облегчению возникновения потенциала действия, поскольку клетка в итоге деполяризуется, отрицательный заряд на ее мембране становится ниже. Для мышечной клетки это приводит к сокращению, например, гладких мышц бронхов и затруднению дыхания при аллергии. Для чувствительного нервного окончания стимуляция рецепторов гистамином означает усиление импульсации, которую они посылают в головной мозг, что воспринимается как зуд или боль. И наконец, для нейронов, содержащих H1-рецептор, стимуляция гистамином выражается в усилении активности активируемых ими мозговых центров.
Итак, связывание гистамина или похожих с ним по структуре молекул со специфическим рецептором G-класса приводит к мозговой активации. Если вещество, связывающееся с H1-рецептором, будет похоже на него, но при этом не настолько активно, чтобы вызывать целевое воздействие (в данном случае – образование ГТФ), то этот рецептор перестанет работать, поскольку не сможет связываться с настоящим мессенджером – гистамином. Так работают блокаторы гистаминовых рецепторов. Центральное действие димедрола (дифенилгидрамина) связывают с еще более сложным феноменом – не блокадой, а «обратным агонизмом». Соединяясь с рецептором, молекула препарата «стабилизирует» его в неактивном состоянии, не давая возможности стимулировать клеточные химические процессы.
Довольно быстро выяснилось, что кроме желаемого противоаллергического действия блокаторы гистаминовых рецепторов вызывают целый ряд неприятных побочных эффектов – сонливость, сухость во рту, нарушение зрения, сердечную аритмию, снижение секреции желудочного сока. Последнее свойство связано с тем, что эти препараты блокируют другой тип гистаминовых рецепторов – H2, которые находятся в желудке и регулируют уровень секреции соляной кислоты. В дальнейшем для лечения язвенной болезни желудка были разработаны селективные блокаторы этих рецепторов. Другие побочные эффекты применения дифенилгидрамина, за исключением сонливости, оказались обусловлены блокирующим воздействием этого препарата не только на гистаминовые, но и на ацетилхолиновые рецепторы. При этом наблюдалось затруднение деятельности внутренних органов, управляемых парасимпатической частью нервной системы, переносчиком сигнала в которой служит ацетилхолин. При приеме этих препаратов развивались запоры, нарушался отток мочи и повышалось внутриглазное давление. С целью преодоления этих негативных эффектов в дальнейшем были разработаны селективные антигистаминные средства 2-го поколения, действующие только на периферические H1-рецепторы. Они не вызывают ни центральных, ни периферических нежелательных эффектов, поэтому для лечения аллергии применяют именно их. Примером такого препарата является антиаллергическое средство лоратадин (кларитин).