Снотворное действие, вызванное «неселективным» дифенилгидрамином, стало спасением для некоторых больных инсомнией, поскольку этот препарат оказался доступным и дешевым. Было проведено множество клинических исследований, подтвердивших, что дифенилгидрамин действительно улучшает ночной сон при его нарушении, в том числе и у детей. Поэтому перед учеными встала задача: «отделить» центральный снотворный эффект антигистаминного средства от периферического противоаллергического эффекта и синтезировать вещество, которое лучше подходило бы в качестве снотворного. Таким препаратом стал доксиламин. Первое упоминание о нем в медицинской литературе датируется 1948 г. Этот блокатор гистаминовых рецепторов не является полностью селективным, поскольку действует и на центральные, и на периферические рецепторы гистамина, на H1 и H2 их подтипы, а также на рецепторы к ацетилхолину. Но наибольшее сродство этот препарат проявляет к H1-рецепторам в головном мозге, при этом оказывается возможным подобрать дозировку, при которой будет достигаться снотворный эффект, в то время как вероятность развития нежелательных последствий окажется минимальной. Неожиданно обнаружилось, что доксиламин безопасен при беременности и в сочетании с витамином B6 может использоваться для лечения тошноты при этом состоянии.
Многолетний опыт использования блокаторов доксиламиновых рецепторов показал, что, хотя они действительно улучшают сон, их нельзя использовать в течение длительного времени из-за увеличения вероятности возникновения побочных эффектов. Это касается, прежде всего, развития дневной сонливости и снижения когнитивных функций, связанных с длительным периодом полувыведения препарата (около 15 часов). Кроме того, при применении препаратов этой группы существует риск развития привыкания – уменьшения эффекта лекарственного средства с течением времени. Поэтому в настоящее время дифенилгидрамин и доксиламин в качестве снотворных рекомендуется принимать лишь при острой инсомнии для того, чтобы помочь пациенту пережить период действия стрессового фактора, например социального конфликта.
Третий подход к фармакологической индукции сна заключается в использовании свойства внутренних часов (супрахиазменных ядер) влиять на взаимодействие активирующих и синхронизирующих систем мозга. Для этого используются препараты синтетического мелатонина – аналога гормона, вырабатываемого шишковидной железой (эпифиза). Раньше для этих целей использовался мелатонин, получаемый из мозга крупного рогатого скота, но в связи с потенциальной возможностью передачи через вещество мозга смертельного прионового заболевания (прионы – белки, обладающие способностью самокопироваться) – болезни Крейцфельда – Якоба – его стали производить генно-инженерным способом. Мелатонин, полученный таким путем, совершенно безопасен.
Препараты мелатонина воздействуют на специфические рецепторы 1-го и 2-го типа (МТ1 и МТ2). Рецепторы мелатонина также относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и, действуя через Gαi-белок, снижают уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Гормон, взаимодействуя с рецептором, вызывает уменьшение образования цАМФ из АТФ, что, в свою очередь, активирует фермент протеинкиназу А, которая вызывает фосфорилирование (активацию) фактора транскрипции CREB. В итоге это приводит к изменению активности часовых генов. Также через систему инозинтрифосфата мелатонин вызывает увеличение содержания кальция (Ca2+) во внутриклеточном пространстве. Показано, что действие мелатонина на МТ1-рецепторы определяет индукцию сна у человека, а МТ2 отвечают за эффект подстройки собственного ритма внутренних часов к внешнему окружению (фазовый сдвиг).
Кроме МТ1 и МТ2 мелатонин действует на особые рецепторы, которые находятся внутри клетки, в ее ядре. Это рецептор RORα, участвующий в регуляции транскрипции циркадианных генов. Связывание мелатонина с этим рецептором напрямую вызывает изменение транскрипции часовых генов BMAL1, CLOCK, PER, CRY, CKIE, что в итоге приводит к изменению мембранного потенциала клетки в сторону его уменьшения. Клетке становится труднее генерировать потенциал действия. Поскольку 99 % рецепторов мелатонина находятся в головном мозге, точнее в супрахиазменных ядрах, основное действие этот гормон оказывает, затормаживая активность внутренних часов. В результате внутренние часы перестают «помогать» активирующим мозговым системам и тормозить синхронизирующие системы и равновесие между ними смещается в пользу сна.
Препараты мелатонина рекомендуется принимать в вечернее время, соответствующее началу его секреции у человека (в 21.00–22.00). Доказано, что прием мелатонина у здоровых людей сопровождается сокращением времени засыпания, а у людей с нарушениями сна – к сокращению времени засыпания и увеличению продолжительности сна.
Особенностью мелатонина как лекарственного средства является его исключительная биодоступность – вследствие высокой жирорастворимости он легко проникает через мембраны клеток любого органа, включая головной мозг. Другая особенность – мелатонин очень быстро перерабатывается в печени: период его полувыведения не превышает 50 минут. Этим во многом обусловлена высокая безопасность препарата при приеме в качестве снотворного – наутро в организме не остается вещества, введенного извне. Показано, что препараты мелатонина становятся более эффективными в отношении улучшения сна по мере уменьшения его собственной продукции. В возрасте старше 55 лет собственный мелатонин почти не вырабатывается, поэтому в качестве снотворного его рекомендуется принимать, прежде всего, людям старших возрастных групп. Снотворный эффект препаратов мелатонина довольно слабый, слабее чем у любых других лекарственных препаратов, применяемых с этой целью.
Усилить действие мелатонина ученые пытались путем создания химически более активного вещества, которое связывалось бы с МТ1- и МТ2-рецепторами. При этом процессе ядро молекулы мелатонина сохраняется, но к нему добавляются активные радикалы, способствующие более тесной связи молекулы с рецептором. Поскольку структура G-рецептора досконально изучена, подбор подходящих молекул происходит методом компьютерного моделирования. Затем проводится тестирование лекарственных эффектов полученного вещества на животных. Новым агонистом мелатониновых рецепторов, используемым в качестве снотворного, стал рамелтеон, одобренный к применению в США в 2005 г. Это вещество сильнее, чем мелатонин, подавляет активность внутренних часов и способствует засыпанию. Его связывание с мелатониновыми рецепторами оказывается в 3–16 раз сильнее, чем у мелатонина. В клинических исследованиях было показано, что при длительном применении рамелтеона не развиваются привыкание и зависимость. В России этот препарат пока не зарегистрирован.
Эффект воздействия на МТ1- и МТ2-рецепторы используется и в новом антидепрессанте агомелатине. Это вещество связывается с МТ1-рецептором в два раза сильнее, чем мелатонин. При депрессии часто наблюдается нарушение различных биологических ритмов. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что агомелатин не только улучшает настроение за счет блокады серотониновых рецепторов, но и способствует нормализации этих ритмов, в том числе и суточного цикла сон-бодрствование. Потому этот препарат рекомендуют больным депрессией с нарушением сна.
Наиболее «свежим» снотворным препаратом, появившимся на фармацевтическом рынке, является блокатор орексиновых рецепторов суворексант. В США он был одобрен к применению в 2014 г., в России – уже в 2016 г. Суворексант, подобно антигистаминным средствам, блокирует важную активирующую систему мозга, но на этот раз уже орексиновую, воздействуя на оба вида рецепторов орексина – 1-го и 2-го типов (OX1 и OX2). Эти рецепторы также относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, их сигнальное действие осуществляется через механизм, подобный эффекту мелатонина. Соединение орексина с рецептором вызывает изменение конформации G-белков, что, в свою очередь, приводит к увеличению внутриклеточного содержания кальция через систему фосфолипазы Ц и протеинкиназы Ц (1-й путь); увеличению активности фактора транскрипции CREB, а также усилению активности киназ ВСК 1/2 и П38 МАПК (2-й и 3-й пути активации).
В плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что применение суворексанта у больных инсомнией ускоряет засыпание, уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет общее время сна и улучшает его эффективность. Это один из немногих снотворных препаратов, разрешенных к применению в течение длительного времени, поскольку суворексант показал свою эффективность и безопасность в течение года наблюдения. Интересно, что блокаторы орексиновой системы сейчас рассматриваются в качестве перспективных средств для замедления развития болезни Альцгеймера. В исследованиях, которые проводились пока только на мышах с искусственно вызванным заболеванием, применение другого блокатора орексиновых рецепторов, алморексанта, сопровождалось уменьшением выделения бета-амилоида и скорости образования бляшек – скоплений этого белка в головном мозге{104}.
Итак, вы узнали, каким образом, опираясь на современную модель, базирующуюся на взаимодействии активирующих и синхронизирующих систем мозга, фармакологи управляют сном. Чаще всего для улучшения сна стараются усилить активность «сонных» систем, действуя на рецепторы ГАМК. Однако существуют и другие подходы. Можно блокировать некоторые активирующие системы, например гистаминовую или орексиновую. А еще можно «обмануть» внутренние часы, повлияв на мелатониновые рецепторы, и сместить таким образом равновесие двух систем в пользу сна. Когда врачи сталкиваются с необходимостью назначить пациенту с бессонницей снотворное, они выбирают препарат, основываясь на особенностях конкретного случая. При этом принимаются во внимание возможность получения дополнительного эффекта (например, подавление тревоги), наличие сопутствующих заболеваний (при повышении внутриглазного давления нельзя принимать блокаторы гистаминовых рецепторов), возраст пациента (у пожилых людей препараты мелатонина более эффективны) и продолжительность лечения (лишь немногие снотворные можно принимать в течение длительного времени).