ого – доминантных [339] :
1. Глухонемота. Наследуется вообще как рецессивный признак [340] . Особенно убедительной в этом отношении является работа Альбрехта (Albrecht) [341] . Но в той же работе приводятся 10 родословных, иллюстрирующих доминантный характер наследования этой аномалии. Напомним, кстати, о третьей форме глухонемоты – паратилической, являющейся следствием перенесенной инфекции (менингита, скарлатины, сифилиса и др.).
2. Башенный череп часто бывает паратипическим, являясь следствием ненормальных условий внутриутробного развития. Особенно убедительны в этом отношении случаи двойней, где аномалия развивается лишь у одного из пары идентичных близнецов (подобные случаи неоднократно приходилось видеть и нам). Вместе с тем имеются в литературе довольно убедительные данные [342] , досказывающие генотипическую природу этой аномалии, причем опять-таки анализ этих родословных говорит в одних случаях о возможности доминантного, а в других – рецессивного наследования.
3. Epidermolysis bullosa (pemphigus hereditarius) является очень тяжелым, граничащим с летальностью, аутосомно-рецессивным заболеванием. Вместе с тем известно много случаев доминантного наследования этого заболевания, протекающего при этом довольно легко.
4. Гипоспадия . Здесь отношения те же: значительно более резко выраженный дефект в рецессивных случаях (встречающихся реже) и более легко в случаях доминантных.
5 и 6. Хондродистрофия и болезнь Фридрейха (Friedreich’a): сказанное в отношении пункта 4 распространяется и на эти заболевания.
Все приведенные примеры достаточно убедительно доказывают гетерогенность «нозологических единиц», необходимость их биологического расчленения – и в первую очередь по линии локализации болезненных зачатков в разных хромосомах.
Но сказанным отнюдь не исчерпываются возможности дифференциации, доставляемые генетическим анализом. Богатый материал для решения этого вопроса доставляют так называемые семейные типы «одного и того же» заболевания, т. е. такие болезни, наследование которых хотя и идет по одному типу, но которые в отдельных семьях проявляются несколько различно. Здесь опять-таки приходится различать между признаками, сцепленными с полом и аутосомными. В первом случае допустимы следующие толкования: 1) локализация генов в разных точках Х-хромосомы, 2) множественные аллеломорфы, 3) наличие генов-модификаторов и 4) влияние внешних условий. В случае же аутосомном мыслима еще, кроме того, 5-я возможность, о которой речь шла выше: локализация генов в разных хромосомах. Третье и четвертое толкования менее вероятны в тех случаях, где имеются сведения о сравнительно большом числе поколений данной семьи: возможность влияния генов-модификаторов отпадает в подобных случаях потому, что если эти модификаторы расположены не в той хромосоме, где сидит ген-возбудитель данной болезни, то при расщеплении в потомстве эти гены разойдутся, и «семейный тип» таким образом нарушится. В случае же расположения и модификаторов и основного гена в одной и той же хромосоме, то же явление произойдет вследствие кросинговера (перекреста и разрыва хромосом на участке между основным геном и модификатором) [343] .Что касается роли внешних условий, то вполне естественно, что чем больше членов семьи фигурирует в каждом конкретном случае, тем меньше становится возможность подобного рода толкования, ибо тем меньше вероятности, чтобы все члены одной семьи жили в идентичных условиях, к тому же отличных от идентичных же условий жизни всех членов другой семьи. Остаются, следовательно (поскольку речь идет о больших родословных), для случаев сцепленных с полом – первые две упомянутые возможности, а для аутосомных – три.
Перехожу к конкретному материалу, иллюстрирующему возможность биологического диференцирования болезней, базируясь на данных о «семейных» типах. Данные в отношении Х-хромосомы, естественно, крайне малочисленны. Но все же кое-что нам на эту тему известно. Интересные, напр., наблюдения имеются относительно дальтонизма. Как известно, существуют разные формы этой аномалии, причем наиболее известны – слепота на красный цвет (протанопия) и на зеленый цвет (дейтеранопия). И вот уже давно было высказано предположение Гольмгреном (Holmgren), что обе эти формы наследуются как таковые, без того, чтобы в одной и той же семье чередовались случаи того и другого рода. Предположение это частично подтверждено новейшими данными Вельфлит (W ölflin) [344] , наблюдавшего две семьи, в которых наследовалась слепота исключительно на зеленый цвет; аналогичный случай описан Дедерлейном (Döderlein) [345] . Есть, стало быть, достаточное основание говорить о том, что двум клиническим формам дальтонизма соответствуют и две биологические единицы, представляющие собою или два гена, расположенные в разных точках Х -хромосомы, или, как это полагает Ленц, мы имеем здесь явление множественного аллеломорфизма [346] .
Другим примером подобного рода является гемофилия. Недавно Шлессманом (Schloessmann) [347] опубликовано обширное исследование об этом заболевании, причем, между прочим, им отмечены «семейные типы» его. Различие между отдельными семьями в смысле течения этого заболевания сводится: а) к тяжести его – более легкое течение в одних случаях, более тяжелое, с большой наклонностью к внутренним кровоизлияниям в других, отсутствие кровоизлияний в суставы в третьих; в) к началу проявления его – более раннее в одних случаях, более позднее (до 12 лет) в других; с) к степени понижения свертываемости крови. Данные мои и Фрейденберг [348] не совсем подтверждают сообщение Шлессмана (все эти колебания иногда имеют место и в пределах одной и той же семьи), да и материал последнего не очень убедителен в этом отношении. В отличие поэтому от дальтонизма здесь придется искать других объяснений этому явлению. Вопрос этот нуждается в дальнейших исследованиях.
Вот все, что мы пока знаем в связи с затронутой проблемой в отношении генов, локализованных в Х -хромосоме. Что касается аутосом, то косвенный материал относительно их хотя и богаче в указанном направлении, но гораздо менее четок. Напомним некоторые факты:
1. Туберкулез. Есть много оснований думать, что предрасположение к нему в разных случаях обусловлено не единым геном. За это говорит хотя бы то обстоятельство, что в разных семьях мы нередко наблюдаем предрасположение к туберкулезному поражению различных органов (легкие, почки, горло, кости). Лично мне пришлось наблюдать две семьи, ряд членов которых умирали в определенном возрасте от туберкулеза гортани. Наследование шло в обоих случаях по доминантному типу. Аналогичные наблюдения имеются и в литературе. Кречмер (Kretschmer), напр., описал двух сестер-близнецов, умерших 14 лет от туберкулеза почек. Сюда же относится наблюдение Бремерa (Brehmer) относительно возраста заболевания, одинакового у членов одной и той же семьи. Все эти данные не оставляют сомнения в гетерогенности предрасположения к туберкулезу.
2. Артериосклероз. Есть наблюдения, говорящие о том, что в семьях имеется предрасположение к преимущественному поражению различных органов – мозга, почек, сердца. Вопрос этот нельзя еще считать выясненным, но самая постановка его вполне законна.
3. Язва желудка. По этому поводу интересно отметить работу Гуди (Huddy), обнаружившего, что место расположения язвы (желудок, двенадцатиперстная кишка) большей частью идентично у членов одной и той же семьи.
4. Зоб. Интересным, хотя и спорным, является исследование К.Бауэра, который наблюдал различную тяжесть этого заболевания в разных семьях [349] .
Число подобных примеров можно бы значительно увеличить, но в этом вряд ли есть надобность. И сказанного вполне достаточно для утверждения, что многие так называемые «нозологические единицы» биологически отнюдь не представляют собою нечто единое и что дифференциация их должна идти, в частности, и по линии внутрихромосомных отношений (разные точки одной и той же хромосомы) и даже «внутригенных» (множественные аллеломорфы).
Нам остается ответить на две последние из намеченных выше возможностей толкования особенностей течения заболевания, а именно – на вопрос о роли генов-модификаторов и внешней среды. Но по этому вопросу каждый наблюдательный врач имеет такой большой личный опыт, что вряд ли здесь нужны специальные примеры. Речь идет о постоянно наблюдающихся фактах различного течения какого-либо заболевания в пределах данной семьи или, короче говоря, – о «внутрисемейных различиях». Они иногда бывают очень значительны и требуют в каждом отдельном случае детального анализа. Но анализ этот возможен, и помимо упомянутых двух предположений может иногда фигурировать и третье – вариация проявления гена во вне, без каких-либо специфических на него воздействий каких-либо внутренних или внешних агентов. Примером подобного рода является у Drosophila melanogaster ген tetraptera (четырехкрылость): его фенотипическое проявление у отдельных особей довольно сильно варьирует. В патологии таких явлений очень много. Сюда, между прочим, относится явление «проскока», когда какой-либо доминантный признак отсутствует у кого-либо из членов семьи (или выражен лишь очень слабо), при наличии его у потомков последнего (явление, часто наблюдающееся, напр., при полидактилии, синдактилии и др.).
Сказанным мы подходим к проблеме так наз. «forme fruste» болезней, т. е. к вопросу о слабо выраженных (иногда зачаточных) случаях какого-либо генотипического заболевания. Еще до сих пор приходится иногда слышать представление о них, как о «начальных» формах болезни. Наивность такого трактования вряд ли нуждается в особых доказательствах. И генетика доставляет большие возможности для трактования подобных случаев. Они сводятся к: 1) колебанию проявления доминантного признака во вне, 2) влиянию генов-модификаторов, 3) влиянию внешних условий, 4) слабому проявлению рецессивного признака в гетерозиготном состоянии и 5) в случаях полимерии – к наличию у данного индивидуума не всех генов, необходимых для