4. Торговым представителям было разрешено обсуждать с врачами лишь утвержденные результаты, обеспечившие «веские доказательства того, почему врачи должны назначать продукты компании Merck». Распространение исследований безопасности препаратов Merck было названо «явным нарушением политики компании»32.
Пресс-секретарь компании Кеннет С. Фрезиер, когда ему представили однозначные доводы сенатора Генри A. Ваксмана по этим вопросам, решил солгать32. Он сказал, что «наши представители были проинструктированы представить сбалансированное описание рисков и пользы виокса» и что данные рандомизированных исследований (с участием более 28 000 пациентов) не показали повышенного риска при приеме виокса34. Ваксман ответил, что это так показательно – компания опирается на свой мета-анализ 28 000 пациентов, тогда как в FDA уже в 2001 году обнаружила, что он имеет серьезные методологические погрешности35.
Эрик Тополь из Кливленда писал об этих проблемах через 3 недели после отзыва виокса4, и два сотрудника Merck, отвечая ему, сознательно дезинформировали читателей36. Они утверждали, что увеличение сердечно-сосудистого риска начиналось после 18 месяцев терапии. В этот маркетинговый ход в то время серьезно верила как широкая общественность, так и клинические фармакологи, которые, по идее, должны были знать лучше. Я рассказал, что даже принимая первую дозу тромбогенного препарата, можно получить тромбоз. Ложные заявления Merck основаны на клиническом испытании у пациентов с колоректальной аденомой, и она опубликовала его – сюрприз! – в виде абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии»37. Merck не использовала правильный статистический тест, исключила все события, которые произошли позже, чем через 2 недели после прекращения лечения, несмотря на то, что у некоторых из пациентов они были связаны с тромбозом38. Потребовалось 15 месяцев для того, чтобы компания Merck отозвала свои заявления из журнала39. Тополь писал, что вред очевиден уже на ранней стадии40; также он показал, что две смерти, четыре инфаркта и три инсульта при применении виокса выпали из публикации VIGOR, при сравнении с данными, к которым имели доступ в FDA, в то время как общее число таких событий было одним и тем же для препарата сравнения – напроксена в двух наборах данных. Выходит, еще одно мошенничество.
Клинические испытания пациентов с болезнью Альцгеймера также многое открыли41. Внутренние анализы компании Merck, проведенные в апреле 2001 года, показали, что виокс достоверно увеличивал общую смертность в три раза, но эти анализы не представлялись в FDA в течение 2 лет, к тому же так никогда и не были обнародованы. В компании Merck продолжали набирать пациентов в одно из испытаний в течение двух дополнительных лет, несмотря на то, что уже было известно: виокс приводит к смерти. При этом в двух опубликованных статьях было заявлено, что виокс обладает «хорошей переносимостью». Наверное, это самая ужасная интерпретация, которая только может существовать в отношении препарата, который «хорошо переносится», но я признаю, что мертвые пациенты не могут жаловаться на непереносимость. Итак, что сделали в компании Merck? Вычеркнули все смерти, которые произошли позже, чем через 2 недели после того, как пациенты прекратили прием препарата, например, из-за побочных эффектов. Этим нарушив свой собственный протокол, в котором было заявлено, что такие смерти должны быть включены в результаты42. На самом деле риск тромбоза повышен в течение целого года после того, как пациенты прекращают прием препарата. Спикеры компании Merck лгали в FDA и в Конгрессе о том, как и когда компании стало известно, что виокс вызывает смерть.
Ложь была повсюду. Через два месяца после изъятия виокса медицинский директор Merck в Швеции написал в «Шведском медицинском журнале» (Swedish Medical Journal), что ни одно из испытаний до испытания при аденомах 2005 года не показало повышенного риска применения виокса по сравнению с плацебо43.
В том же году, когда компания Merck отозвала рофекоксиб с рынка, ее генеральный директор получил бонусы за результативную работу на сумму более 36 миллионов долларов в дополнение к базовой зарплате44. Против него так никогда и не было выдвинуто обвинение. В 2012 году Merck признала себя виновной в преступном нарушении федерального закона в связи с продвижением и маркетингом виокса и выплатила почти миллиард долларов уголовного штрафа и штрафов за причинение ущерба в гражданском порядке45.
В 2007 году компания объявила об урегулировании на сумму 4,85 миллиарда долларов46. К тому времени она уже потратила более 1,2 миллиарда долларов на правовые выплаты47. В списке преступлений: офф-лейбл маркетинг виокса и ложные заявления о сердечно-сосудистой безопасности препарата. В связи с нашим изучением абстрактов по виоксу мы регистрировали показания (кроме артрита), по которым было предложено применение рофекоксиба в 852 статьях. Хотя почти половина абстрактов была опубликована после того, как рофекоксиб был отозван, когда уже больше не было никакого интереса в появлении новых показаний к применению препарата, число и разнообразие состояний, для которых рофекоксиб был предложен, было поразительным – не менее 3028. Препарат – прямо как нейронтин – лечил от всех болезней, например, сразу от шизофрении, склероза, восьми различных видов рака и предменструальной угревой сыпи (смотрите таблицу 12.1, стр. 244), и это мы изучали только абстракты. Вероятно, в основных текстах статей указывалось еще больше показаний к применению.
Сколько пациентов убила виоксом компания Merck? В клиническом испытании по колоректальным аденомам она оценила тромботические события: в 1,5 раза больше случаев инфарктов миокарда, внезапных сердечных смертей и инсультов на рофекоксибе, чем в группе плацебо на каждых 100 пациентов37. Более 80 миллионов пациентов прошли лечение рофекоксибом4, и поскольку около 10% таких событий являются фатальными, по грубым подсчетам становится ясно, что рофекоксиб убил около 120 000 человек.
Таблица 12.1. Показания к применению рофекоксиба, которые упоминались в 852 абстрактах
Пациенты получали лечение в среднем в течение 2,4 года, и поскольку в клинической практике этот срок обычно меньше, оценка может быть завышенной. Однако другие факторы приводят к заниженной оценке: были учтены только события, которые произошли в течение 2 недель после прекращения приема препарата, и средний возраст пациентов составил всего лишь 59 лет (притом это были в большинстве своем пациенты с низким риском тромботических событий)37. Это общая проблема клинических испытаний компании Merck. Они включают только тех пациентов, которые имеют необычно низкий риск тромбоза. Так, например, пациенты, обслуживаемые страховой компанией Medicare в штате Теннесси, которые лечились рофекоксибом на практике, имели в восемь раз более высокий базовый риск развития инфаркта миокарда, чем испытуемые6. Поэтому, учитывая также, что пациенты с артритом обычно принимают НПВС в течение долгих лет, я считаю, что моя оценка в 120 000 случаев смерти из-за тромбоза реалистична. Кроме того, виокс убил тысячи пациентов с язвенными осложненями.
В 2006 году в США на канале CNN я увидел рекламный ролик, который заканчивался фразой, произнесенной очень проникновенным голосом: «Компания Merck: наши пациенты на первом месте», и не мог не подумать: «Компания Merck: наши пациенты умирают первыми».
Ссылки
1. Tanne J.H. Merck appeals rofecoxib verdict. BMJ. 2007; 334: 607.
2. Lenzer J. FDA is incapable of protecting US ‘against another Vioxx’. BMJ. 2004; 329: 1253.
3. Krumholz H.M., Ross J.S., Presler A.H., et al. What have we learned from Vioxx? BMJ. 2007; 334: 120–3.
4. Topol E.J. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 1707–9.
5. Petersen M. Our Daily Meds. New York: Sarah Crichton Books; 2008.
6. Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004; 364: 2021–9.
7. Graham D.J. COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardiovascular risk: the seduction of common sense. JAMA. 2006; 296: 1653–6.
8. Topol E. Arthritis medicines and cardiovascular events – ‘house of coxibs’. JAMA. 2005; 293: 366–8.
9. Psaty B.M., Furberg C.D. COX-2 inhibitors – lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005; 352: 1133–5.
10. US Senate Finance Committee. Testimony of David J Graham, MD, MPH. 2004 Nov 18. Available online at: www.finance.senate.gov/imo/media/doc/111804dgtest.pdf (accessed 21 February 2013).
11. US Food and Drug Administration. Memorandum. 2001. Available online at: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf (accessed 23 June 2009).
12. Weaver A.L., Messner R.P., Storms W.W., et al. Treatment of patients with osteoarthritis with rofecoxib compared with nabumetone. J Clin Rheumatol. 2006; 12: 17–25.
13. Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000; 343: 1520–8.
14. Armstrong D. The New England Journal missed Vioxx warning signs. 2006 May 15. Available online at: www.post-gazette.com/pg/06135/690336-114.stm (accessed 27 November 2012).
15. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Expression of concern reaffirmed. N Engl J Med. 2006. 10.1056/NEJMe068054. Accessed 23 Feb 2006.
16. Curfman G.D., Morrissey S., Drazen J.M. Expression of concern: Bombardier et al., ‘Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis,’ N Engl J Med 2000;343:1520–8. N Engl J Med. 2005; 353: 2813–14.