17. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001; 286: 954–9.
18. Liévre M., Abadie E., on behalf of the French Marketing Authorization Committee. Discontinuation of Vioxx. Lancet. 2005; 365: 23–4.
19. Konstam M.A., Weir M.R., Reicin A. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation. 2001; 104: 2280-8.
20. Reicin A.S., Shapiro D., Sperling R.S., et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac, and nabumetone). Am J Cardiol. 2002; 89: 204–9.
21. Corporate sponsorship. American Heart Association. Updated 2012 Oct 25. Available online at: www.heart.org/HEARTORG/Giving/ForCompanies/SponsorshipOpportunities/Corporate-Sponsorship_UCM_321431_Article.jsp (accessed 31 October 2012).
22. Kassirer J.P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.
23. Sanon S., Patel R., Eshelbrenner C., et al. Acute coronary syndrome in patients with diabetes mellitus: perspectives of an interventional cardiologist. Am J Cardiol. 2012; 110 supplement: 13B–23B.
24. Hill K.P., Ross J.S., Egilman D.S., et al. The ADVANTAGE seeding trial: a review of internal docu-ments. Ann Intern Med. 2008; 149: 251–8.
25. Lisse J.R., Perlman M., Johansson G., et al. Gastrointestinal tolerability and effectiveness of rofecoxib versus naproxen in the treatment of osteoarthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 139: 539–46.
26. Berenson A. Evidence in Vioxx suits shows intervention by Merck officials. New York Times. 2005 Apr 24.
27. Ross J.S., Hill K.P., Egilman D.S., et al. Guest authorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1800–2.
28. Jørgensen A.W., Jørgensen K.J., Gøtzsche P.C. Unbalanced reporting of benefits and harms in abstracts on rofecoxib. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66: 341–7.
29. Grant B. Merck published fake journal. The Scientist. 2009. Available online at: www.the-scientist.com/blog/display/55671 (accessed 23 June 2009).
30. Day M. Don’t blame it all on the bogey. BMJ. 2007; 334: 1250–1.
31. Psaty B.M., Furberg C.D. COX-2 inhibitors – lessons in drug safety. N Engl J Med. 2005; 352: 1133–5.
32. Waxman H.A. The lessons of Vioxx – drug safety and sales. N Engl J Med. 2005; 352: 2576–8.
33. Waxman H.A. The marketing of Vioxx to physicians. Memorandum. Congress of the United States. 2005 May 5.
34. Frazier K.C. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420.
35. Waxman H.A. The lessons of Vioxx. N Engl J Med. 2005; 353: 1420–1.
36. Kim P.S., Reicin A.S. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2875–6.
37. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H., et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005; 352: 1092–102.
38. Nissen S.E. Adverse cardiovascular effects of rofecoxib. N Engl J Med. 2006; 355: 203–4.
39. Correction. N Engl J Med. 2006; 355: 221.
40. Topol E. Rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004; 351: 2877–8.
41. Psaty B.M., Kronmal R.A. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment: a case study based on documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1813–17.
42. Madigan D., Sigelman D.W., Mayer J.W., et al. Under-reporting of cardiovascular events in the rofecoxib Alzheimer disease studies. Am Heart J. 2012; 164: 186–93.
43. Juhlin R. [MSD about Vioxx]. Läkartidningen. 2004; 46: 3720–1.
44. Whelton R.S. Effects of excessive CEO pay on U.S. society. Available online at: www.svsu.edu/emplibrary/Whelton%20article.pdf (accessed 6 November 2007).
45. Department of Justice. U.S. pharmaceutical company Merck Sharp & Dohme sentenced in connection with unlawful promotion of Vioxx. 2012 April 19.
46. Charatan F. 94% of patients suing Merck over rofecoxib agree to terms. BMJ. 2008; 336: 580–1.
47. Berenson A. Merck agrees to settle Vioxx suits for $485. billion. New York Times. 2007 Nov 9.
13. Мошенничество в испытаниях целекоксиба и другая ложь
Нельзя ожидать от компаний, чтобы они сами играли роль судьи и присяжных, потому что риск мошенничества повышается.
Компания Pharmacia, впоследствии выкупленная компанией Pfizer, провела большое клиническое исследование целекоксиба (целебрекс – celebrex). Оно называлось CLASS2 и было опубликовано в журнале JAMA в 2000 году. И оно было мошенническим. Все авторы исследования были сотрудниками или оплаченными консультантами компании, также в него внесли вклад акторы из восьми медицинских школ США3.
По данным этой статьи, целекоксиб приводил к меньшему числу язв желудка, чем два препарата сравнения – диклофенак и ибупрофен; два клинических эксперта также написали благоприятную редакционную статью в JAMA4. Один из авторов этой статьи впоследствии пришел в ярость, когда узнал (только потому, что состоял в консультативном комитете FDA), что это было не одно клиническое испытание, а два, которые только выглядели как одно, и что испытания продолжались в течение соответственно 12 и 15 месяцев, а не 6 месяцев, как было указано в JAMA.
Протоколы этих двух испытаний заметно отличались от опубликованной статьи: дизайном, исходами и длительностью наблюдения, и когда независимые исследователи провели анализ в соответствии с протоколом, преимущество целекоксиба растворилось без следа5.
Компания прекрасно знала, что делает. В одном из писем заместитель медицинского директора Pharmacia пренебрежительно отозвался об исследовании, что оно было представлено в виде «массажа данных», «просто потому, что так выглядит лучше»6. В другом электронном письме медицинский директор Pfizer описывал его как «отбор данных, сравнимый с собиранием вишни», в то время как официальные должностные лица публично хвалили исследование. Внутренние документы показывают, в каком свете планировалось представить нежелательные результаты: «В худшем случае, если не увидим желаемых результатов, мы спишем все на дизайн испытания… Если и по другим показателям не будет эффекта, нужно будет также выработать стратегию, как презентовать данные». Один слайд предлагал объяснить низкие результаты «статистическими глюками».
Консультативный комитет FDA на основе полных данных пришел к выводу, что целекоксиб не дает никакого преимущества в снижении язвенных осложнений перед старыми, намного более дешевыми препаратами. Рецензент по статистике объяснил, почему аргументы компании в пользу анализа результатов за 6 месяцев были очевидно необоснованными7. Заседание комитета в 2005 году также пролило свет на ситуацию. Все 32 участника заседания считали, что целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб увеличивают риск сердечно-сосудистых событий8.
Тем не менее, лекарственные агентства продолжали преуменьшать риск. Например, Датское лекарственное агентство изменило информацию о эторикоксибе (аркоксия – arcoxia, продукт Merck) через неделю после заседания в FDA, и теперь в ней говорилось: «Клинические исследования предполагают, что группа селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связана с риском тромбоэмболических событий».
Термины «предполагать», «может быть» и «связаны с» демонстрируют, насколько трудно для лекарственных агентств признать вред от лекарств, которые они одобрили. Вот честная версия: клинические исследования показали, что группа селективных ингибиторов ЦОГ-2 увеличивает тромбоэмболические события. Обратите внимание, что я убрал слово риск. Когда в рандомизированных испытаниях показан вред, это не риск причинения вреда, это – реальный вред. Мы не говорим о «шансах пользы», мы говорим о пользе и, следовательно, так же должны говорить и о вреде. Регуляторам и промышленности не стоит использовать язык, который им нужен, когда они закрывают глаза на правду.
Датский филиал компании Merck, должно быть, приветствовал эти вязкие, искаженные формулировки, так как в письме датским врачам спустя 5 дней говорилось, что «селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно, связаны с риском тромбоэмболических событий». Боже ты мой! Только что Merck убила более ста тысяч пациентов, но даже в этом случае не признает доказанную причинно-следственную связь! Исказить нежелательные факты целых три раза в каких-то пяти словах – это нужно постараться.
В 2002 году в БМЖ9 был опубликован спонсированный компанией Pfizer мета-анализ, который показал, насколько опасно сотрудничество с промышленностью даже для опытного спецалиста по статистике, который сделал много хорошего для Кокрейновского содружества. Появившись в печати, эта статья удивила многих его кокрейновских коллег. В ней утверждалось, что целекоксиб приводит к меньшему числу серьезных желудочно-кишечных событий, а в абстракте упоминалась только относительная, а не абсолютная польза (которая была гораздо скромнее). Авторы включили только данные за 6 месяцев из самого большого клинического испытания CLASS. Что самое странное, хотя желудочно-кишечные события были подробно описаны и проиллюстрированы множеством графиков, не было никаких данных о тромбозах, что делает этот обзор полностью бесполезным.
Авторы, один из которых был из компании Pfizer, объяснили, что обзор оценивал только безопасность по отношению к верхним отделам желудочно-кишечного тракта. Это оправдание звучит жалко. Не сообщать о числе тромбозов безответственно, учитывая, что это самый серьезный вред, причиняемый ингибиторами ЦОГ-2. Б