2. Harris G., Pear R. Drug maker’s efforts to compete in lucrative insulin market are under scrutiny. New York Times. 2006 Jan 28.
3. Yudkin J.S. Post-marketing observational trials and catastrophic health expenditure. BMJ. 2012; 344: e3987.
4. Hawkes N. AstraZeneca must pay′52.5m fine for anticompetitive tactics, rules European court. BMJ. 2012; 345: e8396.
5. Edwards S.J., Lind T., Lundell L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1729–36.
6. Relman A.S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.
7. Grill M. Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag 2007.
8. Tuffs A. Germany sees rise in post-marketing studies. BMJ. 2009; 339: b4199.
9. Hyde R. German doctors free to take cash from drug firms. Lancet. 2012; 380: 551.
10. Forgacs I., Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. BMJ. 2008; 336: 2–3.
11. McKay A.B. Overprescribing PPIs. BMJ. 2008; 336: 109.
12. Schwartz L.M., Woloshin S. How the FDA forgot the evidence: the case of donepezil 23 mg. BMJ. 2012; 344: e1086.
13. Lenzer J. FDA is criticised for licensing high dose donepezil. BMJ. 2011; 342: d3270.
14. Goldacre B. Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.
15. Содержание глюкозы в крови было нормальным, но пациенты умерли
История розиглитазона – это история смерти, алчности и коррупции… Доверие между врачом и пациентом, исследователем и участником исследования или автором и редактором подрывается, когда основы, на которых строятся доказательства, попираются с таким презрением.
FDA одобрило розиглитазон (авандия, avandia) в 1999 году, хотя этот препарат вызывал больше тромботических сердечно-сосудистых событий, чем плацебо или активные препараты сравнения (относительный риск – 1,8; 95% доверительный интервал от 0,9 до 3,6)2.
Рецензент в FDA сделал поправку на время, в течение которого принимался этот препарат, что снизило показатель относительного риска до 1,1. Однако, как указано в листке-вкладыше, препарат увеличивает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 19%, что объясняет его вредное воздействие на сердце. Препарат для снижения уровня холестерина – эзетимиб – был одобрен в 2002 году на основе 15–18% снижения уровня холестерина ЛПНП, что, как предполагалось, давало сердечно-сосудистую пользу. Таким образом, в одном случае снижение уровня холестерина ЛПНП на 15–18% без доказательств клинической пользы привело к одобрению лекарства, в то время как такое же увеличение уровня холестерина с клиническими доказательствами вреда не привело к отклонению розиглитазона. Это еще раз иллюстрирует, что лекарственные агентства не думают о защите здоровья населения.
В Европе агентство EMA сперва отклонило этот препарат, но через год одобрило его, несмотря на отсутствие каких-либо новых доказательств. Известный итальянский фармаколог Сильвио Гараттини был на заседании комиссии EMA и рассказал, что компании выдвигают оплаченных спикеров, которые положительно презентуют препарат на заседаниях комитета3.
Член комитета рассказал BMJ, что к нему обратились уважаемое диабетическое сообщество, убеждая одобрить очередное чудодейственное лекарство. По мнению Гараттини, в этом лекарстве не было никакой необходимости, так как на рыке уже есть множество аналогичных препаратов3. Он пояснил, что долгосрочные испытания, необходимые после одобрения препарата, весьма удобны, потому что компании проводят их настолько медленно, что к тому моменту, как становятся известны негативные результаты, истекает срок патента. Еще одна блестящая стратегия – просто игнорировать требования FDA. По статистике, осуществляется только лишь около трети необходимых постмаркетинговых исследований3.
В 1999 году компания, тогда известная как SmithKline Beecham, завершила испытание, которое выявило больше проблем со стороны сердца у розиглитазона, чем у пиоглитазона, но, в соответствии с внутренней перепиской, «эти данные не должны увидеть свет за пределами компании GSK»3, 4. Вместо того чтобы опубликовать эти результаты, компания скрывала их в течение следующих 11 лет4. Мэри Энн Райн, пресс-секретарь GlaxoSmithKline, объяснила, что компания не предоставила эти результаты, потому что они «не вносили никакой новой значимой информации»4. Совершенно очевидно, что вносили, в том числе и для самой компании, так как результаты заставили ее принять решение больше не проводить какие-либо сравнительные испытания.
В 2004 году ВОЗ направила в Glaxo предупреждение о сердечных событиях, и в компании провели подтвердивший это мета-анализ, который в 2006 году был отправлен в FDA и в ЕМА. Однако ни одно из этих агентств не сделало результаты достоянием общественности, поскольку они являются собственностью компаний3. Эта абсурдная интерпретация собственности – владения данными и результатами испытаний – не только глубоко неэтична, она также неправильна, так как нарушает основополагающие принципы, на которых основан Европейский союз (смотрите главу 10, стр. 209)5. Но пока мы позволяем регуляторам верить в их собственную чепуху и ставить прибыли выше жизней пациентов, это позволяет компаниям «агрессивно продвигать препараты и надеяться, что они смогут заработать миллиарды до того, как кто-то обнаружит их вред», как выразился бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии» Джером Кассирер6. Розиглитазон – второй самый продаваемый препарат Glaxo, он приносил примерно 3 миллиарда долларов в год3, и компания вела себя как уличный наркоторговец, скрывая от общественности информацию о его негативных эффектах.
В 2006 году Glaxo отправила в FDA обновленный анализ с еще пятью испытаниями, подтверждавшими вред, но регуляторы опять не предупредили ни пациентов, ни врачей2. Возможно, FDA обмануло проплаченное обсервационное исследование, не показавшее никакого увеличения риска. Однако в компании отказались представлять результаты части этого исследования, сравнивавшей розиглитазон с пиоглитазоном. Сравнение показало, что розиглитазон привел к большему числу госпитализаций с инфарктом миокарда, чем пиоглитазон2. Я полагаю, это следует заклеймить как научное мошенничество, ведь компания уже давно знала, что пиоглитазон лучше, но продолжала продавать вредный препарат.
Розиглитазон стал самым продаваемым противодиабетическим препаратом в мире, но в 2007 году для компании Glaxo, наконец, разверзся ад. В рамках правового урегулирования дела о мошенничестве в отношении пароксетина (смотрите главу 17, стр. 322)3, 7 компания была вынуждена выложить результаты всех своих клинических испытаний на сайте. Это позволило независимым исследователям Стивену Ниссену и Кэти Вольски более внимательно проанализировать розиглитазон. Их мета-анализ 2007 года, объединивший 42 исследования, 27 из которых были опубликованы, показал, что препарат вызывает инфаркт миокарда и смерть5, 8, 9.
Предполагается, что противодиабетические лекарства должны снижать сердечно-сосудистую смертность, а не увеличивать ее, но, как только что было отмечено, эта шокирующая новость не была новостью для Glaxo10. В компании знали об этом в течение 8 лет, но не предупредили ни регуляторные органы, ни общественность. Три года спустя Финансовый комитет Сената США опубликовал 334-страничное расследование по розиглитазону, которое включало внутреннюю электронную переписку и документацию компании и дало нам редкую возможность заглянуть в самое сердце ведущей фармацевтической компании9.
Ниссен и Вольски представили мета-анализ в «Медицинский журнал Новой Англии» 1 мая 2007 года. Рукопись отправили на рецензию, и всего через 2 дня академический рецензент нарушил все правила и переслал ее факсом в компанию Glaxo9. Несмотря на конфиденциальность, в компании ее посмотрели более чем 40 ученых и руководителей высшего звена11. 8 мая руководитель исследований Glaxo признался во внутренних документах, что в FDA и в самой компании пришли к аналогичным выводам о повышенном риске, вызываемом розиглитазоном11. Тем не менее, на следующий день в компании уже были готовы ложные заявления, которые назвали «ключевыми сообщениями», говорившие, что мета-анализ основан на неполных доказательствах, поэтому с его выводами нельзя согласиться.
10 мая четверо ученых и менеджеров компании Glaxo по собственной инициативе встретились со Стивеном Ниссеном9. Поскольку ранее компания угрожала Джону Бьюзу (смотрите главу 18, стр. 350), Ниссен тайно записал всю встречу. Из-за мета-анализа Ниссена Glaxo решила раскрыть коды ослепления в собранных данных по продолжавшемуся клиническому испытанию компании RECORD, которое проводили по требованию ЕМА в связи с проблемами сердечно-сосудистой безопасности препарата, одобренного в 2000 году3. Во внутренней переписке было высказано предложение, что если независимый академический комитет испытания не согласится опубликовать промежуточные результаты, то компания заявит, что «решение было принято – теперь живите с ним»11. Glaxo убедила комитет в необходимости опубликовать промежуточный анализ, но в комитете не знали, что результаты уже были обнародованы двумя неделями ранее. Комитет, по-видимому, посчитал, что раскрыть коды ослепления и опубликовать исследование – это его решение.
На встрече с Ниссеном исполнительный директор сказал: «Давайте предположим, что испытание RECORD будет проведено завтра, и отношение рисков будет 1,12»