30. Промежуточные анализы были описаны в 13 протоколах, но упомянуты только в пяти публикациях.
Совершенно ясно, что нельзя доверять отчетам об испытаниях и что мы должны иметь доступ к полным текстам протоколов и к необработанным данным. В EMA с этим согласны. Скандал с розиглитазоном заставил нового директора ЕМА Гвидо Раси в 2012 году заявить, что агентство должно анализировать необработанные данные, а не принимать сводную информацию, представленную фармацевтическими компаниями, стремящимися получить одобрение31.
Если говорить о статистике, есть еще одна проблема с испытанием PROactive, которое в целом дурно пахнет. В публикации упоминается о 14 случаях рака мочевого пузыря на этом лекарстве и 6 случаях – на плацебо. Это различие не было статистически достоверным (Р = 0,07) и, следовательно, могло быть интерпретировано в пользу компании32. Однако спустя 4 года было показано, что один из случаев в группе плацебо был доброкачественным, а 14 против 5 – это уже статистически достоверная разница (Р = 0,04). Такие «ошибки» всегда случаются в пользу компании, которая управляет анализом данных и пишет отчет.
И наконец, глитазоны замечательно иллюстрируют мысль о том, что мы не можем полагаться на суррогатные исходы. Розиглитазон и пиоглитазон уменьшают уровень глюкозы в одинаковой степени, и оба увеличивают риск сердечной недостаточности. Однако в то время как розиглитазон совершенно определенно увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий, общий эффект пиоглитазона – более неопределенный24, 25, 33. В 2011 году четыре члена комитета EMA, рассматривавшего заявку на генерический пиоглитазон, сделали расходящееся с мнением агентства заявление: «Похоже, невозможно определить субпопуляцию больных сахарным диабетом, у которых польза от пиоглитазона перевешивала бы его риски»33.
Иногда исследователи заявляют, что они валидизировали суррогатный маркер. Не верьте им, так как это невозможно. Все препараты имеют множество эффектов, и мы не можем выбрать только один из них и сказать, что этот показателен. Например, и розиглитазон, и пиоглитазон увеличивают массу тела и частоту переломов, а розиглитазон оказывает неблагоприятное влияние на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, и ни один из этих эффектов не связан с их влиянием на уровень глюкозы15, 25. В исследовании PROactive пиоглитазон увеличил массу тела на 4 кг по сравнению с плацебо, что не является полезным эффектом для пациентов с диабетом25. Также вызывает беспокойство, что на каждые 62 пациента, принимавших пиоглитазон, один пациент был госпитализирован с сердечной недостаточностью, что является серьезным заболеванием. В 2011 году FDA предупредило, что пиоглитазон «может быть связан с повышенным риском развития рака мочевого пузыря»34. Вот оно снова: может быть связан с повышенным риском. Три вязких термина всего в семи словах. Лекарственные агентства просто не признают вред от лекарств, которые одобрили. Пиоглитазон более чем в два раза увеличивает заболеваемость раком мочевого пузыря и по этой причине был снят с рынка Франции в 2001 году35. Когда я пью виски или занимаюсь сексом, я не говорю, что это может быть связано с повышенным шансом удовольствия. Я это просто чувствую.
Троглитазон (резулин, rezulin) был снят с рынка в Великобритании в 1997 году и в США в 2000 году, потому что мог быть связан с повышенным риском печеночной недостаточности; извините, я имел в виду, что он вызывает печеночную недостаточность3. Он был одобрен, несмотря на сомнения как в эффективности, так и в безопасности36, но опытный медицинский сотрудник, который рассматривал этот препарат, по требованию компании Parke-Davis был перед голосованием удален из консультативного комитета37.
(Я понимаю, вы наверняка разозлились, увидев, сколько вокруг мошенников, злоупотребляющих властью, которые вредят и убивают пациентов. Но именно поэтому я и написал эту книгу: я хочу заставить людей задуматься о происходящем. Худшее все еще впереди – в следующих двух главах, посвященных психиатрическим лекарствам.) Компания Parke-Davis обманула консультативный комитет, заявив, что риск печеночной токсичности был сравним с таковым у плацебо и что дополнительные данные из других исследований подтвердили, что скорость повреждения печени была «очень, очень схожей»38. Когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после одобрения, они показали существенно больший риск у препарата, чем у плацебо. Как обычно, FDA выпустило очердные заведомо ложные рекомендации. Они включали совет ежемесячно тестировать функции печени, что проиходит очень редко, приблизительно у 1% пациентов после четырех месяцев употребления39. Что еще важнее, предположение, что печеночные пробы предотвращают печеночную неостаточность, в корне неверно37.
Проблема в откровенном мошенничестве. Когда случаи серьезного повреждения печени накопились, компания Parke-Davis подтянула критерий «отклонения от нормы» печеночных тестов для тех, кто получал лечение препаратом компании, но не для получавших плацебо, в результате чего исходы затуманили реальный риск в глазах FDA38. Когда в марте 1999 года новый консультативный комитет снова рассматривал препарат, он проголосовал 11 к 1 за сохранение его на рынке, но девяти из 10 врачей, которые сообщили о безопасности препарата, компания выплатила гонорары37.
Есть ли что-нибудь, чего FDA не одобряет?
В Европе компания Glaxo Wellcome отозвала резулин с рынка Великобритании только через 3 месяца, в то время как число сообщений о повреждениях печени быстро нарастало. И Glaxo, и японская компания, которая разработала продукт, отозвали заявки на маркетинг в 26 других странах38.
В FDA, однако, эта удручающая история продолжалась: ученых, предупреждавших о вреде препарата, запугивали, а высшее звено защищало лекарство39. Дэвид Грэм сообщил, что препарат повышает риск печеночной недостаточности в 1200 раз, в то время как компания, при содействии девяти известных экспертов по диабету (которые, как впоследствии выяснилось, были подкуплены), утверждала, что частота повреждений составляла только один случай на 100 000. Я восхищаюсь такими людьми, как Грэм, которые несмотря ни на что остаются в FDA и делают все, что могут, чтобы защитить пациентов, тогда как большинство людей с криками убежали бы подальше из подобного учреждения.
Компания Parke-Davis продолжала лгать. Она написала американским врачам, что Glaxo Wellcome временно приостановила маркетинг и что были проверены только 5000 пациентов, хотя решение на самом деле было основано на случаях печеночной недостаточности во всем мире, в том числе и в США38. Компания также заверила врачей, что новые отчеты не указывают более серьезный вред, чем ранее предполагалось.
В то же самое время Национальные институты здоровья (NIH) проводили испытание касательно того, предотвращает ли троглитазон развитие диабета у здоровых людей. Директор отдела сахарного диабета Ричард Истман писал врачам, которые набирали пациентов в испытание, что решение компании Glaxo – это очевидный маркетинговый ход и что у NIH нет никаких опасений по поводу троглитазона. Истман получил более 78 000 долларов от компании Parke-Davis в качестве консультанта, но когда это было обнаружено, ни его начальник, ни председатель исследования на базе университетов не сочли это проблемой38. Через шесть месяцев после письма Истмана здоровый учитель умер от быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, и рутинные печеночные пробы неспособны были это предотвратить. В этот момент в NIH остановили в исследовании группу троглитазона, но препарат оставался на американском рынке еще почти 2 года. Почему? Почему на 3 года дольше, чем в Великобритании?
Независимые исследователи спасли FDA от еще одного скандала, связанного с сахарным диабетом. Мураглитазар (muraglitazar) имеет аналогичный механизм действия с глитазонами, и консультативный комитет FDA рекомендовал одобрить этот препарат. Однако независимые исследователи, которые проанализировали данные испытаний, представленные в FDA, обнаружили, что компании Bristol-Myers Squibb и Merck предоставили ложные анализы и что препарат был вредоносным40, 41. Презентации компаний утверждали, что никакого достоверного риска смерти или сердечно-сосудистых событий при применении мураглитазара не было. Однако был в два раза повышенный риск по композитному исходу смерти, сердечного приступа или инсульта и семикратно увеличился риск сердечной недостаточности (хотя и с широким доверительным интервалом). Препарат также увеличивал вес и вызывал отеки, подобно тому, как это делают глитазоны. Закон о свободе информации сделал возможным независимый анализ, и это спасло много жизней. Хотя FDA уже подготовило письмо одобрения, после этого анализа оно отказалось одобрить препарат.
Я нисколько не сомневаюсь в том, что буду делать, случись мне заболеть сахарным диабетом 2 типа. Я буду меньше есть и больше заниматься спортом. Это весьма эффективный способ, лучший из тех, что у нас есть, учитывая также, что он не приводит к смерти. Однако когда некоммерческая Американская диабетическая ассоциация на своем сайте объявила, что контроль диабета требует большего, чем контроль уровня сахара в крови, а именно контроля кровяного давления и холестерина, она не упомянула ни о работе с лишним весом, ни об упражнениях42. Возможно, потому что так называемые некоммерческие организации, возглавляющие эту инициативу, имели множество корпоративных спонсоров: AstraZeneca, Aventis, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck/Schering-Plough, Monarch, Novartis, Pfizer и Wyeth.
Если бы я решил принимать какой-либо препарат, это был бы метформин, старое и очень дешевое лекарство, которое – в отличие от других препаратов – действительно