Протяженность нитей ДНК в нашем организме составляет десятки миллиардов километров – столько, что хватит на 100 тысяч путешествий на Луну и обратно, если каждую нить размотать и уложить по прямой[1821].Как же наш организм не дает этим драгоценным лентам информации перекручиваться и запутываться? Поддерживают аккуратную и красивую обмотку ДНК вокруг белков, похожих на катушки, ферменты, известные как сиртуины – они выключают (блокируют) гены, находящиеся на данном участке ДНК. Название SIRtuins расшифровывается как Silencing Information Regulator (регулятор глушения информации)[1822].
Хранители здорового образа жизни
После этого открытия было обнаружено множество других функций сиртуинов, в том числе их способность активировать или дезактивировать более 50 других белков[1823]. Научное сообщество заинтересовалось этими регуляторными ферментами, поскольку повышение их активности позволяет увеличить продолжительность жизни дрожжей на 70 %[1824], [1825]. Тот же эффект был достигнут и на других модельных организмах – червях и мухах, что дает надежду на то, что аналогичных результатов можно достичь и у млекопитающих[1826].
В нескольких исследованиях на мышах было обнаружено, что повышение регуляции сиртуинов продлевает жизнь[1827], [1828], но в большинстве опытов наблюдалась просто более здоровая, а не более долгая жизнь[1829], что позволило сиртуинам получить титул «хранителей здоровья млекопитающих»[1830]. Помимо сохранения целостности ДНК[1831], активация сиртуинов улучшает восстановление ДНК[1832], снижает уровень воспаления[1833] и способствует поддержанию теломер[1834], о чем я расскажу в следующей главе. Это приводит к улучшению показателей сахара в крови и состояния костной массы, а также к уменьшению повреждений ДНК и случаев развития рака[1835]. Таким образом, в тех немногих случаях, когда продолжительность жизни была увеличена, речь могла идти скорее о подавлении возрастных заболеваний, чем о замедлении темпов старения как такового[1836]. Как бы то ни было, этих результатов удалось добиться на мышах, и они еще не подтверждены на людях. Однако мы знаем, что не существует связи между исключительной продолжительностью жизни людей, имеющих различные варианты хотя бы одного из генов сиртуинов[1837]. Как заметил один из авторов, сиртуины, возможно, утратили свой образ «белка Мафусаила», но все еще могут быть «полезным метаболическим самаритянином»[1838].
AMPK, «фермент для измерения уровня топлива», о котором я рассказывал в главе об AMPK, повышает активность сиртуинов[1839]. Таким образом, активация AMPK с помощью метформина[1840], ограничения калорийности[1841] или физических упражнений[1842] может привести к активации сиртуинов. Но поскольку активация сиртуинов является побочным действием AMPK, употребление перед спринтерским забегом, например, спортивного или энергетического напитка с сахаром сводит на нет реакцию сиртуинов на физическую нагрузку[1843]. И если умеренное ограничение калорийности на 15 %, то есть примерно на 350 калорий в день, не оказало никакого влияния на активность сиртуинов[1844], то сокращение калорийности на 30 % в течение 8 недель было весьма эффективным[1845], но не за 5 дней[1846]. А вот голодание по Бухингеру (употребление только ограниченного количества соков и овощных бульонов) может повысить активность сиртуинов в течение 5 дней[1847].Того же результата можно достичь с помощью режима голодания «через день» в течение 3 недель[1848], снижения калорий до 1000 в день в течение месяца[1849] или ограничения калорийности на 25 % в течение 6 меясцев[1850].
AMPK усиливает активность сиртуинов за счет повышения уровня клеточного никотинамидадениндинуклеотида (NAD+)[1851]. NAD+ является важнейшим кофактором, необходимым для активности сиртуинов. Альтернативные способы повышения уровня NAD+ включают прием различных предшественников NAD+[1852], о чем я расскажу в разделе «Антивозрастная восьмерка». Повышение уровня NAD+ – это один из двух основных подходов к стимуляции сиртуинов[1853]. Другой подход заключается в использовании STACs, сиртуин-активирующих соединений, наиболее известным из которых является ресвератрол[1854] – природное соединение, содержащееся в кожице винограда.
Ресвератрол
Ресвератрол, «молекула красного вина»[1855], стал известен[1856] в 1991 году, когда ученый из Университета Бордо[1857] выступил в популярной телепередаче «60 минут» и объяснил так называемый французский парадокс[1858] привычкой французов пить красное вино[1859]. Как вы можете увидеть в ролике see.nf/resveratrol, теория была развенчана[1860] после более чем 15 тысяч научных публикаций, касающихся ресвератрола[1861], [1862].
Как я показываю в видеоролике, данные по животным неоднозначны. Например, ресвератрол продлевает жизнь червей[1863] и пчел[1864], но не мух[1865] или блох[1866]. К сожалению, большинство исследований, проведенных на млекопитающих (в основном на мышах), не выявили положительного воздействия на продолжительность жизни[1867]. Даже предполагаемая активность сиртуинов оказалась поставлена под сомнение[1868]. Были опубликованы комментарии с заголовками «Является ли ресвератрол самозванцем?»[1869] и «Многообещающая терапия или безнадежная иллюзия?»[1870], в которых говорилось о том, что кажущаяся активность сиртуинов, скорее всего, является артефактом эксперимента[1871][1872],. Сыграло свою роль и то, что один из ведущих исследователей ресвератрола был признан виновным по 145 пунктам в подделке и фальсификации данных, что ввергло всю область в смятение[1873].
В 2014 году в редакционной статье медицинского журнала под названием «Фиаско ресвератрола» главный редактор подытожил состояние науки: «Выводы вполне однозначны: после более чем 20 лет хорошо финансируемых исследований ресвератрол не показал доказанной эффективности в организме человека»[1874]. Однако со времени этой публикации было опубликовано более 150 клинических исследований на людях[1875]. Я представляю обновленную информацию в видео see.nf/resveratrolhealth. Не было выявлено влияния воздействия ресвератрола, попавшего в организм с продуктами питания, на воспаление, рак, сердечно-сосудистые заболевания, слабость[1876] или смерть[1877], а метаанализ рандомизированных контролируемых исследований добавок ресвератрола не выявил клинически[1878] или даже статистически[1879] значимого влияния на системные маркеры окислительного стресса, что позволяет объяснить отсутствие очевидной защиты ДНК[1880].
Почти по всем показателям, измеренным в рандомизированных контролируемых исследованиях диабета 2-го типа, метаболического синдрома или неалкогольной жировой болезни печени, эффект ресвератрола был в лучшем случае незначительным[1881], но метаанализ показал, что дозы от 5 до 500 мг дважды в день приводили к снижению уровня сахара в крови в среднем на 20 пунктов[1882]. Кроме того, при длительном контроле наблюдалось значительное улучшение уровня сахара в крови (HbA1c), хотя и в непродолжительных исследованиях[1883]. Какой смысл в долгосрочном контроле, если ресвератрол работает только в исследованиях продолжительностью менее 3 месяцев? Что ж, было проведено исследование, показавшее ускоренное заживление язв диабетической стопы[1884] – одной из основных причин ампутаций нижних конечностей[1885].
В ролике see.nf/resveratrolclinical я рассказываю о том, какую еще клиническую пользу может принести добавка ресвератрола. У крыс[1886] и мышей[1887] ресвератрол помогает смягчить последствия экспериментально вызванного пародонтита – воспалительного заболевания десен. Однако он не останавливает прогрессирование хронического пародонтита у людей[1888]. Однако ресвератрол может помочь при воспалительном заболевании кишечника – язвенном колите[1889], [1890] и остеоартрите коленного сустава[1891].
Ресвератрол обладает определенной эстрогенной активностью[1892], и хотя, по-видимому, не спасает от гормональных мигреней[1893], он помогает при некоторых симптомах синдрома поликистозных яичников (PCOS)[1894] и менопаузы[1895]. К сожалению, метаанализ исследований, посвященных применению ресвератрола для улучшения качества костей, не выявил значительного влияния на маркеры здоровья костей или минеральную плотность костной ткани позвоночника, бедер и всего скелета[1896]. То же самое можно сказать и о когнитивных эффектах, в результате чего в одном из систематических обзоров было высказано предположение, что ресвератрол может быть «когнитивным усилителем только для мышей»[1897]. Крупнейшее исследование ресвератрола для лечения болезни Альцгеймера даже показало, что у пациентов, включенных в группу ресвератрола, процесс уменьшения объема мозга ускорился по сравнению с группой плацебо[1898].
Отрицательные или нулевые результаты часто игнорируются сообществом исследователей ресвератрола[1899]. Как показано в ролике see.nf/resveratrolsafety, нет долгосрочных данных о безопасности[1900], но даже при приеме добавок, которые считаются «безопасными»[1901] (от 150 до 250 мг в день), было обнаружено, что ресвератрол может снижать эффективность тренировок, ухудшая физическую форму как у молодых[1902], так и у пожилых людей[1903].
В одном из недавних обзоров на эти результаты исследований отреагировали слишком резко, предложив «не употреблять продукты, содержащие ресвератрол, во время тренировок»[1904]. Но чтобы получить даже низкую дозу в 150 мг, придется съесть более 100 фунтов[1905] винограда[1906].Выводы о снижении эффективности тренировок при приеме дополнительного ресвератрола, однако, обоснованы, учитывая предполагаемый механизм его действия. Считается, что активация сиртуинов ресвератролом происходит через активацию топливного датчика организма AMPK путем нарушения выработки энергии в митохондриях клеток[1907]. Клетки мыши реагируют на это увеличением количества митохондрий[1908], но клетки человека, по-видимому, не делают этого[1909]. Таким образом, снижение результативности физических упражнений можно объяснить эффектом ресвератрола, лимитирующего энергопотребление.
Шумиха вокруг ресвератрола, говорится в одном из обзоров, может оказаться «не более чем маркетинговым ходом, использующим в качестве прикрытия опубликованные исследования, проведенные не на людях и прошедшие рецензирование»[1910]. Исследование пожилых людей, занимающихся фитнесом, было частично поддержано производителем добавок с ресвератролом. Однако, к чести исследователей, на гневное письмо консультанта компании, производящей добавки, они ответили, что «…считаем, что мы, ученые, обязаны сообщать о том, что мы находим, а не искажать наши выводы в угоду коммерческим интересам»[1911].
Как насчет яблок?
Ресвератрол, возможно, является наиболее известным из белков STAC, однако открыты тысячи других[1912]. In vitro было показано, что экстракты яблок активируют сиртуины, а также AMPK и аутофагию, подавляя при этом сигналы mTOR[1913]. Поэтому неудивительно, что метаанализ популяционных исследований показал: у тех, кто ест больше яблок, риск преждевременной смерти на 15 % ниже[1914]. Сколько это – «больше яблок»? Всего четверть яблока в день! В одном из исследований, в котором рассматривалось самое большое потребление яблок – половина яблока в день, – риск преждевременной смерти был снижен на 35 % по сравнению с теми, кто съедал менее одного яблока в месяц[1915]. В течение жизни это означает примерно четыре дополнительных года жизни[1916]. Забудьте о враче. Яблоко в день может уберечь и от гробовщика.
Было обнаружено, что один фитонутриент яблока, флоридзин, усиливает экспрессию сиртуинов и увеличивает продолжительность жизни дрожжей, хотя при этом также повышается уровень антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы, поэтому неясно, насколько важной оказывается роль сиртуина[1917]. По крайней мере, у плодовых мушек увеличение средней продолжительности жизни под действием яблочного экстракта требует наличия неповрежденных антиоксидантных ферментов, что позволяет предположить, что это скорее антиоксидантный эффект[1918]. Даже просто яблочная клетчатка (пектин) увеличивала продолжительность жизни, причем не только за счет опосредованного снижения калорийности (ограничение рациона за счет добавления в него клетчатки). Группа, получавшая пектин, на самом деле съедала больше пищи, но при этом жила дольше[1919].Однако целое яблоко может быть лучше, чем сумма его частей.
Добавление мякоти яблока к мутантным дрожжам, которые обычно живут около 10 дней, увеличило продолжительность их жизни до 11 дней, а добавление кожуры яблока – до 14 дней. Похоже, что большая часть полезных веществ находится в кожуре, не так ли? Как вы думаете, что произойдет, если добавить и мякоть, и кожуру? Я предположил, что добавление целого яблока приведет к тому, что продолжительность жизни дрожжей будет колебаться от 11 до 14 дней, поскольку компоненты кожуры будут разбавлены, но я ошибся. Целое яблоко увеличило продолжительность жизни более чем в два раза, доведя ее до 21 дня[1920].
Аналогичным образом экстракты цельных яблок увеличивали среднюю продолжительность жизни C. elegans на 39 %, что более чем в 3 раза превышает 12 %, достигнутые при использовании субфракции очищенных соединений яблок (хотя в этих исследованиях использовались разные яблоки – Red Delicious[1921] и Fuji соответственно). По крайней мере, у C. elegans была подтверждена зависимость увеличения продолжительности жизни от сиртуина[1922].
Если компоненты яблочной кожуры и мякоти могут оказывать синергическое действие, обеспечивая преимущества, превышающие сумму частей, то как насчет сочетания яблок и черники? У C. elegans экстракты как яблок, так и черники продлевают жизнь, однако использование только половины объема каждого из них, но одновременно, дает гораздо лучший результат, чем экстракты яблок и черники в отдельности[1923]. Подобные наблюдения подтверждают мысль о том, что при любой возможности мы должны стремиться употреблять в пищу комбинации цельных продуктов, а не отдельные компоненты и уж тем более – полезные вещества в виде таблеток.
Королева пряностей
Существуют ли какие-нибудь «сиртфуды» – продукты, активирующие сиртуин[1924]? Многочисленные пищевые компоненты повышают активность сиртуинов в клетках в чашке Петри, но лишь немногие из них были испытаны на людях[1925]. Двести микрограммов селена в день в течение 10 недель могут повысить экспрессию сиртуинов[1926], но как я отмечаю в see.nf/nacse, такая доза при длительном применении повышает риск развития диабета[1927].Куркумин – пигмент, придающий куркуме желтый цвет, – работает in vitro[1928] и в животной модели[1929], но не справляется с задачей существенного изменения экспрессии генов сиртуинов у людей, даже после ежедневного приема четверти чашки куркумы в течение нескольких месяцев[1930]. Однако есть одна специя, которая может сработать, – это кардамон.
Зеленый кардамон (Elettaria cardamomum), относящийся к семейству имбирных, известен как «королева специй»[1931]. В исследовании, в котором участвовали пациенты с жировой болезнью печени, у тех, кто принимал по половине чайной ложки кардамона три раза в день во время еды в течение 3 месяцев, не только улучшились показатели функции печени и маркеров системного воспаления, но и значительно повысился уровень сиртуинов в крови[1932]. В настоящее время мы не совсем уверены в происхождении и значении сиртуинов в крови. Это не гормон. Каждая клетка, по-видимому, вырабатывает и использует свои собственные сиртуины внутри себя. Однако с возрастом уровень сиртуинов в крови снижается[1933], а ускорение его снижения связано с возрастными нарушениями, такими как мышечная слабость[1934], когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера[1935], что позволяет предположить, что они могут являться биомаркером старения[1936].
В качестве бонуса такая же доза кардамона в течение 2–3 месяцев может значительно улучшить показатели маркеров воспаления и окислительного стресса[1937] и стать безопасным, дешевым и удобным способом снижения уровня триглицеридов в крови примерно на 20 пунктов (мг/дл)[1938]. Мне нравится добавлять его в чай и в какао. Сообщений о значительных побочных эффектах при приеме таких доз не поступало, хотя долгосрочных наблюдений пока нет[1939].
AGEs уничтожают сиртуины
Нужно ли опасаться чего-то, желая сохранить функцию сиртуинов? У курильщиков снижен уровень сиртуинов в легких[1940], а экстракты сигаретного дыма in vitro заметно подавляют активность сиртуинов в клетках легких[1941]. Возможно, этому способствуют содержащиеся в дыме конечные продукты гликирования (AGE), поскольку сами по себе AGEs блокируют экспрессию сиртуинов in vitro, а скармливание AGEs мышам вызывает дефицит сиртуинов в мозге, а также ухудшение обучения и памяти[1942]. К сожалению, как мы узнали из главы «Гликирование», люди также подвергаются воздействию пищевых AGEs.
Все чаще активность сиртуинов рассматривается в качестве важного элемента защиты от деменции Альцгеймера[1943]. Тот факт, что потребление AGEs с пищей связано со снижением экспрессии сиртуинов, может помочь объяснить, почему высокое содержание AGEs в крови, мозге и пищевых продуктах ассоциируется со снижением когнитивных способностей у пожилых людей. Исследователи пришли к выводу, что дефицит сиртуинов в организме человека «можно предотвратить и обратить вспять путем снижения содержания AGEs», а значит, отказ от продуктов с высоким содержанием AGEs может стать новой стратегией борьбы с эпидемией болезни Альцгеймера[1944]. Однако пищевые AGEs вряд ли играют центральную роль в регуляции сиртуинов, так как при кросс-секционном сравнении здоровых всеядных, вегетарианцев и веганов различий в экспрессии или активности сиртуинов обнаружено не было[1945].
Пища для размышлений
Сиртуины – это класс белков-регуляторов, которые, по-видимому, играют ключевую роль в защите от различных возрастных заболеваний, хотя их роль в долголетии сомнительна[1946]. Зависимость сиртуинов от молекулы NAD+ может повышаться под воздействием всего, что повышает уровень NAD+, в том числе активации AMPK. Некоторые продукты питания и добавки могут активировать сиртуины и другими способами, однако исследования ресвератрола в значительной степени разочаровали и вызвали определенные сомнения в его безопасности.
Чтобы замедлить старение:
• ежедневно повышайте уровень клеточного NAD+ (см. главу «NAD+»);
• соблюдайте рекомендации по активации AMPK (см. главу «AMPK»);
• ешьте яблоки и экспериментируйте с добавлением кардамона в блюда;
• не курите;
• откажитесь от продуктов с высоким содержанием AGEs (см. главу «Гликирование»).