Ксеногормоны и микроРНК представляют собой межцарственные пути коммуникации между растениями и животными, которые мы, возможно, сможем использовать в своих интересах.
Ксеногормезис
Гормезис можно представить как воплощение принципа «то, что не убивает, делает сильнее»[7020]. Классическим примером является физическая активность[7021]: вы подвергаете нагрузке свои мышцы и сердце и становитесь от этого здоровее – при условии достаточного времени на восстановление. Легкие стрессы, такие как физические упражнения, вызывают защитную реакцию, которая в долгосрочной перспективе приведет к укреплению защитных сил организма[7022].
В XVI веке швейцарский врач Парацельс, «отец токсикологии», придумал латинскую фразу sola dosis facit venenum, которая переводится как «только доза делает вещество ядом»[7023]. Этот афоризм обычно приводится для объяснения того, как некоторые из самых полезных или безвредных веществ (например, вода) могут быть токсичными при достаточно высоких концентрациях, и наоборот, как даже некоторые из самых ядовитых веществ (например, цианид) могут быть безвредными при достаточно малых дозах. Токсикология приняла эту пороговую модель «доза – реакция», когда при достаточно низких концентрациях эффект может отсутствовать, но при превышении этой концентрации опасность пропорциональна дозе. Гормезис подлил масла в огонь, заставив токсикологию поставить это предположение под сомнение[7024].
Гормезис берет за основу понятие «слишком много хорошего может быть плохо» и переворачивает его с ног на голову, предполагая, что иногда немного плохого может быть полезным[7025]. Гормезис происходит от греческого термина hormaein, означающего «возбуждать»[7026]. Вместо линейной модели, в которой при малых дозах наблюдается небольшой эффект, а при больших дозах – такой же, но больший, гормезис описывает двухфазную реакцию, характеризующуюся одним эффектом при малых дозах и противоположным эффектом при больших дозах. Например, гербициды убивают растения, но в малых дозах они могут стимулировать их рост, предположительно за счет стресса, заставляющего растение объединить свои ресурсы для успешной борьбы[7027].
То, что начиналось как биологический курьез, использовавшийся в ошибочной попытке XIX века оправдать гомеопатию[7028], сейчас переживает возрождение интереса[7029]. В 1980-х годах в научной литературе публиковалось всего несколько исследований по гормезису в год. Сейчас в среднем каждый день публикуется более одной работы[7030]. Во многом это связано с интересом к роли гормезиса в борьбе со старением[7031].
Впервые принцип гормезиса был продемонстрирован в контексте продления жизни более века назад, когда было обнаружено, что малые дозы радиации увеличивают продолжительность жизни жуков[7032], предположительно, за счет ускорения восстановления ДНК[7033]. То, что их не убило, сделало их сильнее. В видеоролике see.nf/radiation я рассказываю об исследованиях, свидетельствующих о продлении жизни людей, переживших атомную бомбардировку[7034], и об экспериментах, проведенных на глубине более полутора километров под землей, изучавших возможность противостояния космическим лучам, которые бомбардируют нас каждую секунду[7035]. «В жизни не нужно ничего бояться, – говорила Мари Кюри, получившая Нобелевскую премию за новаторские работы в области радиоактивности, – ее нужно только понять»[7036]. Конечно, это говорит женщина, умершая от разрушения костного мозга в результате радиационного облучения[7037], столь сильного, что ее останки пришлось захоронить в свинцовом гробу[7038]. Мы недостаточно знаем о низкоуровневой радиации, чтобы использовать ее в соответствии с принципами гормезиса, так как риск слишком велик. Однако существуют безопасные способы использования гормезиса в интересах здоровья и долголетия.
Все мы знаем, что физические нагрузки полезны, но все же они сопровождаются стрессом для организма[7039]. Ультрамарафонцы во время забега вырабатывают такое количество свободных радикалов, что могут повредить ДНК значительной части клеток[7040]. Но уже через неделю они не просто возвращаются к исходному уровню повреждения ДНК, а значительно снижают его, предположительно потому, что активизировали антиоксидантную защиту[7041]. Таким образом, окислительное повреждение, вызванное физическими упражнениями, в конечном счете может быть полезным. Другими словами, перед нами классический гормезис, когда низкий уровень повреждения может стимулировать защитные механизмы и привести к улучшению состояния. Если вам интересно, как не лишить себя преимуществ спортивного восстановления, смотрите видео see.nf/exercisehormesis.
Возможно, именно благодаря гормезису ограничение питания может привести к увеличению продолжительности жизни[7042]. Легкий стресс, который испытывает организм, не получая достаточного количества пищи, способен активизировать широкий спектр защитных механизмов, усилить противовоспалительную и антиоксидантную защиту[7043]. Ваш организм готовится к грядущему голоду, который, по его мнению, вот-вот наступит.
В главе «Ограничение калорийности» я расскажу о том, как использовать преимущества ограничения рациона питания для продления жизни и профилактики заболеваний, однако последовательное ограничение потребления пищи для многих кажется неприемлемой стратегией. Учитывая мощную эволюционную тягу к еде, большинству людей трудно сократить потребление пищи даже на 10 или 20 %[7044]. Более реальной альтернативой может стать активация путей стрессового ответа, вызываемого ограничением питания, другими способами. Одним из таких способов является ксеногормезис, происходящий от греческого xenos, что означает «чужой», «иностранец» или «другой». Ксеногормезис означает передачу стрессоустойчивости от растений, находящихся в стрессовом состоянии, животным, которые их поедают[7045]. Другими словами, вместо того чтобы подвергать себя стрессовому воздействию, чтобы запустить защитные силы организма и укрепить защиту от будущих стрессовых факторов, почему бы не позволить растениям принять удар на себя[7046]?
Растения ведут в высшей степени сидячий образ жизни. Поскольку они не могут двигаться, им пришлось выработать совершенно иной способ реагирования на угрозы, и они делают это биохимическим путем. Они производят с нуля умопомрачительное количество соединений, чтобы справиться с любой угрозой[7047]. Например, если нам становится слишком жарко, мы можем переместиться в тень, а если растениям становится слишком жарко, им не сдвинуться с места. Но они и есть тень!
Растениям понадобился почти миллиард лет, чтобы создать целый химический набор защитных веществ, часть из которых могут играть аналогичную роль и в нашем организме. В конце концов, откуда берется большинство витаминов? Растения производят их для своих нужд, а мы используем их для аналогичных клеточных функций в нашем организме[7048]. Кроме того, существует общий набор «витагенов», сохранившихся в ходе эволюции и кодирующих целый ряд процессов восстановления и поддержания жизнедеятельности, например белки теплового шока, помогающие приспосабливаться и выживать[7049]. Мы удивляемся тому, как тесно мы связаны с шимпанзе, но у нас есть примерно пятая часть генов, общих с бананом[7050], хотя прошло уже более миллиарда лет с тех пор, как у нас был общий предок, – с того момента, когда мы с бананом пошли разными путями развития[7051]. Природа не стала изобретать велосипед для важнейших клеточных процессов, таких как базовый метаболизм и сохранение целостности ДНК. Растения и животные даже испытывают одни и те же стрессы.
На нас нападают бактерии, а также растения и грибы[7052]. Когда бактерии нападают на определенный грибок, он создает молекулу пенициллина, предоставляемую нам бесплатно, а когда грибок нападает на определенную бактерию, она производит рапамицин как противогрибковое средство, замедляющее его рост, ингибируя путь «мишени рапамицина» (TOR), который сохранился у грибков, растений и животных, включая нас[7053]. Помните, это тот самый ферментный путь «двигателя старения», который может быть настроен на увеличение продолжительности жизни (см. с. 118).
Когда растения инфицируются, они вырабатывают соединение, входящее в состав аспирина, и оно может пригодиться нам, когда мы сами заражаемся. Растения залечивают раны, как и мы, используя сходные сигнальные системы[7054]. У растений есть ДНК, которую необходимо защитить от повреждения свободными радикалами, поэтому они готовят сложные антиоксиданты, которые мы можем позаимствовать, а не изобретать велосипед. В некотором смысле овощные ящики в наших холодильниках напоминают природную аптечку.
Мы можем просто позволить растениям испытывать стресс, потому что, как ни странно, молекулы стрессового ответа растений активируют те же защитные реакции в нас[7055]. Большинство известных полезных свойств съедобных растений обусловлены фармакологически активными веществами, выработанными в ходе сложных стрессовых реакций растений, и мы можем воспользоваться ими. Например, я уже не раз упоминал о полифенолах – классе фитонутриентов, по которым существует огромное количество медицинской литературы, посвященной их оздоровительному действию[7056]. Растения производят полифенолы для самозащиты[7057], и мы, возможно, сможем применять их в своих аналогичных целях[7058].
Ксеногормезис объясняет, как растения, подвергшиеся стрессу, производят биологически активные соединения, которые могут принести пользу для выживания тем, кто их потребляет. Например, земляника, пережившая засуху, содержит больше антиоксидантов и других фитонутриентов. Вы когда-нибудь ели лесную землянику? Ее вкус несравним с плоским вкусом культурных сортов. Самый полезный виноград часто растет на относительно сухой, малоплодородной почве под палящим солнцем[7059]. Исследования показывают, что полезные свойства широко распространенных фруктов и овощей усиливаются, если они прошли через стресс, вызванный нехваткой или избытком света и воды, дефицитом питательных веществ, холодом или нападением вредных насекомых[7060]. Это может объяснить, почему содержание фитонутриентов в экологически чистых овощах на 10–50 % выше, чем в традиционно выращенных[7061]. Например, органический виноградный сок содержит больше полифенолов и ресвератрола, чем обычный[7062]. Аналогичным образом в супах, приготовленных из органически выращенных овощей, содержание салициловой кислоты почти в 6 раз выше, чем в супах, приготовленных из неорганических ингредиентов[7063].
Если морить растения голодом, они делают то же самое, что и млекопитающие: активируют механизмы самосохранения. Так что пусть растения сталкиваются с трудностями, чтобы создать молекулы, которые запускают устойчивость клеток к стрессу, изменяют метаболизм и повышают сопротивляемость болезням. Затем мы можем просто использовать их в нашем собственном организме. Тот факт, что многие фитонутриенты действуют как «миметики ограничения питания», то есть имитируют физиологические эффекты ограничения питания, может быть не случайным. Растения производят эти соединения, чтобы спасти себя от дефицита. Таким образом, вместо того чтобы голодать, благодаря ксеногормезису мы можем позволить растениям взять на себя основную нагрузку и использовать их трудности как средство укрепления собственного здоровья.
Обратной стороной ксеногормезиса является то, что сами растительные соединения могут служить источником гормезисного стресса, который в конечном счете оказывает на нас благотворное влияние. Если вы помните главу «Окисление», активизация антиоксидантной защиты и защиты ДНК зеленым чаем, по-видимому, является следствием его слабого прооксидантного действия[7064]. Получается, что, будучи немного вредным, он приносит много пользы. Постоянные мелкие уколы укрепляют наши защитные силы, и мы оказываемся лучше защищены в случае серьезного инцидента. Это похоже на мелкие раздражения, от которых на руках образуются мозоли, укрепляющие сопротивляемость ладоней будущим травмам. И что в итоге? Интервенционные исследования на грызунах показали, что зеленый чай увеличивает продолжительность их жизни[7065], и обсервационные исследования на людях показали, что любители чая могут прожить в среднем на несколько лет дольше[7066], [7067].
Помните историю с брокколи[7068]? Речь шла о том, что соединение сульфорафан, присутствующее в крестоцветных культурах, является самым мощным природным индуктором белка Nrf2, «хранителем здоровья и гарантом долголетия вида»? Наш организм не стал бы активизировать ферменты детоксикации в печени каждый раз, когда мы едим брокколи, если бы не считал брокколи угрозой на каком-то уровне. Это похоже на то, как нанесение на кожу соединения острого перца – капсаицина – может «разбудить» тепловые рецепторы и обмануть организм, заставив его потеть, чтобы снизить температуру тела[7069]. Таким же образом он, по-видимому, воспринимает каждое соцветие брокколи как миниатюрный шторм и реагирует на это, задраивая люки. В результате мы можем пожинать плоды его бдительности и наслаждаться более долгой жизнью.
Растения не хотят, чтобы их ели. Считается, что сульфорафан образуется в растениях для того, чтобы отпугивать своей горечью любителей вкусно поесть. Предполагается, что с этой же целью в чесноке образуется аллицин – вещество, обладающее чесночным вкусом. В концентрациях, превышающих те, которые могут быть достигнуты даже любителями чеснока, соединения чеснока могут быть токсичны для клеток млекопитающих (полученных из крайней плоти человека[7070], так что не наносите сырой раздавленный чеснок на кожу)[7071], но при кулинарных концентрациях, к которым наш организм адаптировался в ходе эволюции, субтоксичные дозы в соусе для пасты могут вызвать адаптивные стрессовые реакции – в этом, как считается, и состоит его польза[7072]. Независимо от того, являются ли некоторые из наших самых полезных растений на самом деле слаботоксичными[7073] или наш организм просто воспринимает их как таковые, конечный результат один и тот же: здоровье через гормезис.
Существуют тысячи фитонутриентов, упоминания которых вы никогда не увидите на коробке с хлопьями, но они могут играть определенную роль в снижении риска хронических заболеваний – и это только те, о которых мы знаем[7074]. Термины «фитонутриент» и «фитохимическое вещество» применяются к природным соединениям, содержащимся в растениях и способным влиять на наше здоровье. (Фито- происходит от греческого phyton, что означает «растение».) Они не считаются «основными» питательными веществами, как витамины, поскольку без них мы вполне можем прожить. Вместо этого их называют «жизненно важными», то есть необходимыми для максимально долгой жизни[7075]. В этом смысле они похожи на пищевые волокна – критически важные для оптимального здоровья и долголетия, но технически не необходимые. Так, например, пациенты, находящиеся в коме, могут годами жить на внутривенной смеси сахарной воды, электролитов, аминокислот, витаминов, а также нескольких основных жиров и микроэлементов.
Сколько людей умирает в наши дни от недостатка витаминов, например от цинги, по сравнению с числом умирающих от недостатка фитонутриентов? По оценкам, 7,8 миллионов преждевременных смертей ежегодно объясняются недостаточным – менее 8 порций в день – потреблением фруктов и овощей[7076]. Миллионы жизней положены на чашу весов – и это весы, которые стоят в продуктовом отделе.
Если сложить все смертельные случаи от рака, инсультов, инфарктов и других заболеваний, которые можно было бы предотвратить, просто употребляя больше овощей и фруктов, то получится около 450 тысяч смертей в год только в США[7077]. Существует пандемия дефицита фитонутриентов, которую можно было бы преодолеть, употребляя в пищу несколько порций растений в день. Однако пандемия не ослабевает, а усиливается. За последние несколько десятилетий качество питания продолжало ухудшаться. Потребление овощей и фруктов (за исключением картофеля) сократилось более чем наполовину[7078], а бобовых, также являющихся важным источником фитонутриентов[7079], – примерно на 40 %. В то же время растет потребление насыщенных жиров. Только примерно один из двухсотпятидесяти человек следует рекомендациям Американской кардиологической ассоциации по здоровому питанию[7080].
Возможно, люди просто не понимают силы растений. Вспомним первое фитохимическое вещество, выделенное в 1804 году из растения мак, – морфин[7081]. В IV веке в Китае был издан первый справочник по неотложной медицине, в котором рекомендовалось использовать полынь для лечения малярии[7082]. Спустя семнадцать столетий это открытие было подтверждено Нобелевской премией по медицине, она досталась ученым, открывшим фитохимическое вещество артемизинин, входящее сегодня в состав наиболее эффективных комбинированных препаратов для борьбы с малярией[7083]. В своем видеоролике see.nf/herbs2drugs я рассматриваю и другие подобные примеры.
Полифенолы играют ведущую роль в разработке диетических средств борьбы с возрастными заболеваниями. В настоящее время идентифицировано более 8000 различных полифенолов, но лишь небольшая часть из них каталогизирована как эффективно влияющая на здоровье[7084]. Тем не менее накоплена такая критическая масса данных в пользу защитных свойств[7085] этих «жизненно важных веществ», что рекомендовано ежедневное потребление полифенолов[7086]. В видео see.nf/polyphenols я рассказываю, что они могут делать и почему, а также отмечаю один источник флавоноидов, связанный с повышенной смертностью: грейпфрут, что частично объясняется подавлением грейпфрутом ряда ферментов детоксикации в нашем кишечнике[7087].
Геропротекторы – это вещества, увеличивающие продолжительность жизни и/или обладающие другими антивозрастными свойствами[7088]. Их найдено более двухсот (см. geroprotectors.org). Одними из самых мощных, превосходящих даже синтетические соединения, являются натуральные растительные экстракты простых трав и специй, например семена сельдерея[7089]. Есть фитонутриенты, способные увеличить максимальную продолжительность жизни животных на 78 %[7090].
К растениям, способным увеличить продолжительность жизни низших организмов, относятся асаи, яблоки[7091] (в том числе такой распространенный сорт, как ред делишес), спаржа[7092], черника, корица, какао, кукуруза[7093], семена пажитника, виноградная кожица, базилик[7094], персик, гранат и куркума[7095]. Лишь немногие из них увеличивают продолжительность жизни млекопитающих, например мышей, а те, что увеличивают, как, например, лимон, испытывались на инбредных штаммах, отобранных по причине их быстрого старения[7096].
Многие из «суперпродуктов», способных продлить жизнь истощенным мышам, не оказывают существенного влияния на крепких и долгоживущих, а те, что оказывают, могут быть результатом непреднамеренного ограничения рациона[7097]. Например, мыши, которых кормили соединением куркумы, жили дольше, чем мыши из контрольной группы, но весили они примерно на 3 % меньше, что говорит о том, что они меньше ели[7098]. (Возможно, они не были фанатами карри.) Само ограничение в питании могло быть причиной такого долголетия. Когда впоследствии исследователи стали кормить мышей изокалорийно, а не по их желанию, фактически заставляя эти группы мышей есть одинаковое количество пищи, польза куркумы, как оказалось, исчезла[7099].
Говоря о продлении жизни, вызванном ограничением питания, хочется спросить: могут ли гормезисные или ксеногормезисные выгоды фитонутриентов вступить в противоречие с пользой от стресса, вызванного ограничением калорийности питания? Было выявлено, что смесь синтетических антиоксидантов полностью свела на нет эффект продления жизни мышей, получавших 20 %-ное ограничение рациона[7100]. Но если давать мышам, соблюдавшим интервальное голодание, полифенолы из черники, граната и зеленого чая, то они жили даже дольше, чем если бы просто следовали интервальному голоданию[7101]. Его польза для долголетия была усилена фитонутриентами. Исследователи полагают, что хотя голодание через день может оказывать положительное влияние на продолжительность жизни мышей, оно также сопряжено с вредными стрессами, которые могут быть успешно нейтрализованы потреблением полифенолов.
Если фитонутриенты так полезны для здоровья, то почему бы не принимать добавки с экстрактами растений, а не тратить время на употребление самих растений? Помимо проблем, связанных с неправильной идентификацией, контаминацией и фальсификацией широко распространенных на плохо регулируемом рынке добавок[7102], о которых мы уже говорили, существует вопрос дозировки. Прием полифенольных добавок может привести к повышению уровня полифенолов в крови почти на порядок по сравнению с диетой, богатой полифенолами[7103]. Когда речь идет о гормезисе, меньше может быть больше.
Ряд примеров того, как одна доза изолированных фитохимических веществ и растительных экстрактов может продлевать жизнь, а более высокая – сокращать ее, приведен в видео see.nf/dosing. В конце концов, многие флавоноиды выполняют функцию «природных пестицидов», защищая растения от таких хищников, как мы[7104]. Мы эволюционировали, чтобы противостоять этой защите, и благодаря гормезису небольшое количество токсина может быть полезным, а большое количество токсина – вредным. Перефразируя цитату из обзора, посвященного антивозрастным свойствам полифенолов, можно сказать: проще передозировать добавки, чем салат[7105].
Некоторые фитонутриенты настолько мощны, что их функциональные дозы могут быть заключены в капсулу, что позволяет проводить плацебо-контролируемые испытания цельных продуктов питания. Например, фитонутриент из семян кунжута сезамин продлевает жизнь C. elegans[7106] и плодовых мушек[7107]. Чтобы проверить, может ли он оказывать клиническое действие, исследователи сравнивали 2,5 г в день молотых семян черного кунжута, помещенных в капсулы, с плацебо. В течение одного месяца менее чайной ложки семян кунжута в день снижали систолическое артериальное давление на 8 пунктов у мужчин и женщин среднего возраста. Если бы эксперимент продолжался, то только за счет этого риск инсульта снизился бы более чем на 25 %[7108].
Недостатком исследований цельных продуктов питания является то, что никогда нельзя точно определить, какой компонент или компоненты могут быть ответственны за произведенный эффект. Был ли это сезамин или другие фитонутриенты кунжута, такие как сезамол, сезамолин[7109] или антрасамоны A, B, C, D, E или F[7110]? Кто знает. Но какая разница? Лишь бы работало. Трудно запатентовать относительно низкорентабельную продукцию, поэтому фармацевтические компании и производители биологически активных добавок (которые часто являются одним и тем же производством) используют редукционистский подход, пытаясь найти «волшебную формулу» активных ингредиентов продуктов питания. Однако при этом игнорируется концепция синергии. Иногда цельный продукт превосходит сумму своих частей.
Например, посмотрите, что происходит, когда различные фракции гранатовых полифенолов воздействуют на клетки рака простаты in vitro. Одна фракция уменьшила рост раковых клеток на 30 % по сравнению с контролем, а другая не помогла вообще: рак рос так, как будто полифенола и не было. Таким образом, если смешать обе фракции вместе, то можно было бы ожидать, что эффект будет где-то между ними, может быть, 15 %-ное ингибирование, причем неэффективная фракция вымывает более эффективную? Но нет. Соедините их вместе, и вы получите 70 %-ное снижение роста рака[7111]: 30 % + 0 % = 70 %. Это и есть синергия, когда один плюс один больше двух. Добавка с экстрактом граната, включающая только одну из фракций, лишится большей части или всей пользы.
Когда фракции клюквы были соединены с клетками рака толстой кишки, расхождение между ними оказалось еще более значительным[7112]. По отдельности две фракции полифенолов подавляли рост раковых клеток не более чем на 15 %, но при объединении их в общий полифенольный состав клюквы рост рака толстой кишки подавлялся на 90 %. Аналогичный синергический эффект против раковых клеток человека in vitro был обнаружен у компонентов корня имбиря[7113], виноградной кожицы[7114], листа розмарина[7115] и томатов.
В ролике see.nf/tomatosynergy я привожу замечательный пример синергии в действии. Так, добавки красного томатного пигмента ликопина не смогли предотвратить[7116] или вылечить[7117] рак простаты, а томатный соус, похоже, смог[7118]. Это вполне логично, если учесть исследования, показывающие, что компоненты томатов, которые по отдельности неэффективны[7119] или даже хуже того[7120], неожиданно проявляют противораковый эффект при их сочетании. Что касается фитонутриентов, то растения лучше таблеток. Как сказал один из президентов Американского колледжа медицины образа жизни, «активный ингредиент брокколи – это брокколи»[7121].
Каждое растение не только содержит тысячи различных фитонутриентов, но и имеет очень разные фитонутриентные профили[7122]. Поэтому при совместном употреблении различных продуктов также может наблюдаться синергический эффект[7123]. Причина, по которой витамин С лучше получать в виде цитрусовых, а не в виде таблеток, заключается в том, что вы получите все цитрусовые фитонутриенты, такие как лимонин, лимонол или танжеретин, которые могут взаимодействовать, работать вместе и дополнять друг друга. Но вы также не получите их, если вместо этого съедите яблоко. Сравнивать яблоки и апельсины – все равно что… сравнивать яблоки и апельсины.
По крайней мере, все фрукты – это плоды, тогда как овощами могут быть любые другие части растения. В корнях содержатся иные фитонутриенты, чем в побегах. Морковь – это корень, сельдерей – стебель, листья – зелень, горох – стручки, а цветная капуста, что соответствует названию, представляет собой совокупность цветочных почек. Сочетание продуктов из разных категорий повышает вероятность синергического эффекта[7124]. Так, например, антиоксидантная сила малины и бобов в совокупности выше, чем просто сумма одного и другого. Ни фитонутриенты сои, ни компоненты зеленого или черного чая по отдельности не уменьшали опухолевую нагрузку и метастазирование имплантатов рака простаты человека в организме мышей, но соя и чай вместе – да[7125]. Экстракты жгучего перца сами по себе не оказывают существенного влияния на рост клеток рака шейки матки и молочной железы, но в сочетании с зеленым чаем их поражающая способность увеличивается в 10 раз в случае рака шейки матки и в 100 раз – в случае рака молочной железы по сравнению с одним зеленым чаем[7126].
Эти исследования интересны с точки зрения доказательной базы, но они имеют ограниченное значение для человека, если концентрации, останавливающие развитие рака, использованные в чашках Петри, не могут быть достигнуты в кровотоке при обычном питании. Чтобы решить эту проблему, ученые подвергли клетки рака молочной железы разных пациентов воздействию шести различных растительных соединений по отдельности, а затем всех вместе в той концентрации, которая может быть обнаружена в кровотоке после употребления таких продуктов, как брокколи, виноград, соя и куркума. В то время как отдельные растительные соединения практически не оказывали никакого действия, их комбинация в крови подавляла пролиферацию клеток рака молочной железы более чем на 80 %, тормозила миграцию и инвазию раковых клеток, останавливала их развитие и в конечном счете уничтожала их. При этом «фитохимический суперкоктейль» не оказывал никакого пагубного воздействия на нормальные, нераковые клетки, использовавшиеся в качестве контроля[7127].
Диета из 10 % томатов снижала количество опухолей рака простаты у крыс на 33 %, а диета из 10 % брокколи – на 42 %[7128]. Однако если соединить их вместе, то диета, обогащенная томатами и брокколи, уменьшает опухоли более чем в 2 раза. Одна женщина написала в редакцию гарвардского журнала Men's Health Watch, сообщив, что ее муж, услышав о ликопине, хочет есть пиццу для лечения простатита, но не считает ее здоровой пищей. В ответ врач предложил «пиццу без сыра (с брокколи вместо пепперони, пожалуйста)»[7129].
Хотя существуют универсальные растительные соединения, которые встречаются повсюду в растительном царстве, например витамин С, есть и специфические фитонутриенты, вырабатываемые конкретными растениями для выполнения определенных функций – как в их органах, так и в наших[7130]. Мы упускаем их, зацикливаясь на фруктах и овощах, даже если съедаем много порций в день.
У пилотов самолетов наблюдается высокий уровень повреждения ДНК, что обусловлено воздействием космических излучений. Исследование показало, что у пилотов, потребляющих большее количество фитонутриентов, меньше повреждений хромосом, однако исследователи не контролировали общее количество потребляемых фруктов и овощей[7131]. Возможно, разнообразие было лишь косвенным подтверждением большего количества. У тех, кто в течение 2 недель употреблял по 14 порций фруктов и овощей в день, наблюдалось снижение окислительных повреждений ДНК по сравнению с теми, кто употреблял только по 4 порции в день[7132]. А что, если количество порций оставить неизменным, а просто увеличить разнообразие продуктов? Именно так поступила группа исследователей из Колорадо.
Обе диеты включали одинаковое количество порций (от восьми до десяти), однако диета с высоким ботаническим разнообразием включала фрукты и овощи из восемнадцати различных семейств, в то время как в диете с низким ботаническим разнообразием их было всего пять. Значительное снижение повреждения ДНК наблюдалось только у тех, кто придерживался разнообразной диеты[7133]. Исследователи пришли к выводу, что «небольшое количество разнообразных фитохимических веществ благоприятнее, чем большое количество однотипных фитохимических веществ». Наблюдательные исследования также показали, что обилие видов фруктов и овощей связано с уменьшением воспаления[7134] и улучшением познавательных способностей[7135] – опять же независимо от количества. Действительно ли такая высокая вариативность растительных продуктов важна для пациентов?
В ролике see.nf/foodcombining я рассказываю о необычном эксперименте, в котором онкологическим больным тайно давали комбинацию фруктов, овощей, специй и зелени: примерно одну сотую граната, менее одного соцветия брокколи, менее одной восьмой чайной ложки куркумы и около одной шестой чайного пакетика зеленого чая в день, спрятанных в капсулах. Конечно, такие ничтожные количества не могут повлиять на развитие рака, верно? Неверно[7136]. Как показано в видео, развитие рака значительно замедлилось.
В обновленном отчете о диете и раке, который был опубликован недавно, говорится, что основой профилактики рака является диета, в основе которой лежат растения – цельное зерно, овощи, фрукты и бобовые, а также сокращение потребления алкоголя, газировки, мяса и переработанных вредных продуктов[7137]. Как я описал в книге «Не сдохни!», полностью растительная диета может даже уменьшить опухоль, а не только замедлить ее рост, но нет никаких причин, по которым мы не можем сделать и то и другое с помощью растительной диеты, изобилующей особо мощными растениями[7138].
МикроРНК
Если вам показалось интересным межвидовое общение растительного и животного царств с помощью ксеногормезиса, крепче держитесь за поручни. «Центральная догма» молекулярной биологии была поставлена под сомнение революционным открытием XXI века – микроРНК[7139].
Позвольте мне перенести вас в школьный курс биологии. Если вы помните, наш генетический код хранится в ДНК. Это инструкции по созданию и поддержанию нашего тела. Нет смысла иметь набор чертежей, если они не могут быть переданы строителям, чтобы воплотиться в реальном мире. РНК – это и есть тот самый мессенджер. Мессенджер РНК транскрибирует участок кода ДНК (так называемый ген) и переводит его в готовый продукт – структурный белок или фермент. Центральная догма описывает этот поток информации как «один ген – одна мессенджерная РНК – один белок». Затем в рамках проекта «Геном человека» было сделано шокирующее открытие.
Только около 2 % нашей ДНК действительно кодируют белки. Чем же заняты остальные 98 %? Когда я учился в медицинском институте, более миллиарда букв ДНК[7140] считались никому не нужным «шумом», «мусорными последовательностями»[7141] или «хламом», возможно, просто накопившимися за время эволюции генетическими отбросами[7142]. Однако это выглядит несколько расточительно. Мне пришла в голову параллель из астрофизики: вспомните темную материю[7143] и тот очевидный факт, что мы не можем объяснить существование примерно 85 % материи во Вселенной[7144]. Загадка «темной материи» нашего генома была раскрыта в 2001 году[7145]: большая часть ДНК, как оказалось, нарушает центральную догму, активно транскрибируясь в некодирующие РНК, то есть РНК, не транслирующиеся в белки[7146]. Что же тогда она делает?
В настоящее время известно более сотни типов некодирующих РНК, но остановимся на самой популярной – микроРНК[7147]. Для кодирования средней мессенджерной РНК (МРНК) требуется участок ДНК длиной в тысячи букв[7148]. В отличие от этого, длина микроРНК составляет всего около 20 букв. Например, первая обнаруженная микроРНК состояла из 22 букв в четырехбуквенном алфавите РНК: UUCCCUGAGACCUCAAGUGUGA[7149]. Что именно делают микроРНК? Как правило, они создаются для того, чтобы приклеиваться к мессенджерным РНК и препятствовать их трансляции в белки[7150].
Если ДНК – это чертеж, а мессенджерные РНК – строители, воплощающие эти инструкции в детали дома, то микроРНК – это как бы регулирующие бюрократы, которые вмешиваются и не дают конкретным работникам выполнять свои обязанности. И это хорошо. Без строительных инспекторов можно нарушить минимальные стандарты безопасности. А ведь различные элементы должны быть правильно подобраны по времени. Например, работу кровельщиков имеет смысл отложить до того момента, когда будет залит фундамент и возведены стены.
Понимание регуляции микроРНК особенно важно[7151] потому, что одна микроРНК может блокировать более тысячи различных мессенджерных РНК[7152]. Таким образом, одна микроРНК способна заглушить более тысячи различных генов. В моей аналогии со строительством одна простая инструкция может приостановить работу всех рабочих второго этажа, пока рабочие первого этажа не закончат строительство. Далее, есть регуляторы, которые регулируют работу регуляторов, другие некодирующие РНК, которые мешают микроРНК останавливать работу мессенджерных РНК[7153], но не будем об этом.
И только когда эта сложность показалась непомерной, исследователи поняли: хотя существует триллион возможных комбинаций микроРНК длиной в 20 букв, составленных из четырехбуквенного алфавита РНК, в человеческом организме, по-видимому, активны лишь несколько тысяч микроРНК[7154]. А в каждой конкретной клетке пять наиболее распространенных микроРНК составляют в среднем половину общего пула микроРНК в клетке[7155]. Однако в 2007 году все стало гораздо интереснее.
МикроРНК циркулируют по крайней мере в двенадцати различных биологических жидкостях человека[7156]. (Когда я это прочитал, мне пришлось остановиться и подумать: «Подождите. Могу ли я назвать хотя бы дюжину биологических жидкостей?») Мы не думали, что такое возможно, поскольку у нас есть ферменты, которые измельчают любую плавающую РНК вне наших клеток (в качестве меры предосторожности против вирусов, которые часто приходят с РНК). Оказалось, что РНК переносится в экзосомах – крошечных пузырьках, которые отщепляются от клеток. Раньше мы думали, что эти пузырьки – всего лишь устройство для утилизации отходов клеток[7157]. (Почему ученые, когда чего-то не понимают, сразу называют это мусором?) Но в 2007 году мы обнаружили, что экзосомы наполнены микроРНК[7158]. Так наши клетки общались друг с другом! Таким образом, клетка печени может посылать микроРНК для регулирования генов в клетке легкого, а она затем может регулировать клетку мозга, или наоборот. Они даже способны общаться со следующим поколением, передавая свой груз микроРНК в сперматозоид или яйцеклетку[7159].
Каков же итог всего этого? Теперь можно с уверенностью сказать, что микроРНК, вероятно, регулируют практически все биологические процессы, влияя на все аспекты здоровья[7160]. Мыши, генетически сконструированные таким образом, что они не способны вырабатывать микроРНК, даже не проходят стадию эмбриона[7161]. Заболевания всех форм и размеров были вызваны дисрегуляцией микроРНК[7162]. Но есть и хорошая новость: с этим можно что-то сделать. Экспрессию микроРНК можно изменить с помощью диеты[7163].
Какое отношение это имеет к старению? МикроРНК являются одним из основных регуляторов всех клеточных путей[7164], и эта связь имеет особое значение. Самая первая микроРНК была обнаружена у скромного круглого червя C. elegans[7165]. Угадайте, что она делала? Она регулировала продолжительность жизни. Снижение активности простой микроРНК сокращает продолжительность жизни и ускоряет старение тканей, тогда как ее сверхэкспрессия значительно продлевает жизнь. Оказалось, что мишенью микроРНК является ген-супрессор DAF-16[7166]. DAF-16 – это аналог гена FOXO у червей, который может обеспечивать бессмертие некоторым примитивным животным[7167]и является одной из важнейших генетических детерминант экстремального долголетия у человека[7168]. Блокируя репрессию этого гена долголетия, микроРНК оказывала эффект продления жизни. Зная характер экспрессии всего нескольких микроРНК у C. elegans, можно эффективно прогнозировать продолжительность жизни отдельных животных[7169].
Для изучения влияния микроРНК на продолжительность жизни млекопитающих была проведена серия экспериментов на мышах по изменению образа жизни. Одну группу мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, и они прожили 101 неделю. Вторая группа была переведена на высокожировую диету с добавлением добровольных физических упражнений и прожила 114 недель. Следующая группа получала низкожировое питание, что позволило им прожить до 127 недель. Четвертая группа была переведена на низкокалорийную диету плюс физические упражнения и прожила 131 неделю. Пятой группе ограничивали калорийность рациона, но содержание жиров было высоким – она прожила 137 недель. И наконец, мыши, которых перевели на низкокалорийную диету, прожили 153 недели, то есть более чем на 50 % дольше, чем мыши из первой группы с высоким содержанием жиров. Используя этот подход, исследователи обнаружили, что 92 микроРНК коррелируют с продолжительностью жизни, в том числе восемьдесят четыре – обратным образом. Другими словами, микроРНК в целом подавляли гены долголетия, так что уровень некоторых микроРНК был до 90 % ниже в группе самых долгоживущих[7170]. Однако есть и исключения.
Например, miR-17 (сокращение от микроРНК-17) напрямую увеличивает продолжительность жизни мышей. Трансгенные мыши, созданные для сверхэкспрессии miR-17, живут дольше и здоровее, что доказывает, что микроРНК не просто коррелирует с продолжительностью жизни, а непосредственно способствует этому (отчасти за счет подавления mTOR, о чем я рассказывал на с. 117)[7171].Такие «микроРНК долгожительства» могут объяснить результаты исследований парабиоза[7172]. Помните эксперименты сумасшедших ученых (см. с. 50) по омоложению старых животных путем пришивания их к более молодым собратьям и соединения их кровеносных сосудов? Это фактически доказало, что существуют кровеносные детерминанты старения. Возможно, к ним относятся микроРНК.
У человека с возрастом уровни одних циркулирующих микроРНК повышаются, а других – понижаются[7173]. По показателям семи микроРНК в крови можно с точностью до 95 % отличить пациентов с болезнью Альцгеймера от здоровых людей[7174]. Если вся эта динамика обусловлена только генетикой, то уровни микроРНК все равно могут быть полезны в качестве биомаркеров или диагностических средств, но их будет сложнее изменить, чтобы управлять нашей судьбой. Но нет, исследование однояйцевых близнецов, умерших с разницей в 10 лет, показало, что уровни микроРНК у них сильно различаются, что говорит о том, что негенетические факторы, такие как диета и образ жизни, играют решающую роль в изменении уровня микроРНК, связанных с продолжительностью жизни[7175].
Было подано более 6000 патентов на возможное использование синтетических имитаций и ингибиторов микроРНК для борьбы со старением и болезнями[7176], но до сих пор ни один из этих препаратов не был одобрен[7177]. Можем ли мы что-то сделать естественным путем?
Рандомизированные контролируемые исследования показали, что физические упражнения могут предотвратить снижение когнитивных способностей у пожилых людей[7178] и улучшить когнитивные способности у тех, кто уже страдает болезнью Альцгеймера, и возможно, что микроРНК играет в этом ведущую роль[7179]. Существуют микроРНК, уровень которых снижается при болезни Альцгеймера (например, miR-132[7180] и miR-338[7181]), но повышается при физических упражнениях[7182], [7183], и наоборот, есть микроРНК, которые сверхэкспрессируются при болезни Альцгеймера (например, miR-7[7184] и miR-766[7185]), но снижаются при физических упражнениях[7186], [7187]. Однако картина не до конца ясна. В крови[7188], мозге[7189] и спинномозговой жидкости[7190] пациентов с болезнью Альцгеймера постоянно обнаруживается повышенное содержание MiR-146a. И хотя тренировка с сопротивлением[7191] и регулярные баскетбольные тренировки[7192] снижали уровень циркулирующей микроРНК, гребля[7193]и марафонский бег[7194], как выяснилось, повышали его. Таким образом, нам еще предстоит многое выяснить: например, какова роль микроРНК в том, как физическая активность может улучшать умственную деятельность[7195].
МикроРНК также могут быть медиатором полезного действия полифенолов[7196]. Различные фитонутриенты изменяют экспрессию десятков микроРНК in vitro[7197]. Как известно, одна из проблем исследований в чашках Петри заключается в том, что иногда используются концентрации, значительно превышающие те, которые могут быть достигнуты при обычном потреблении пищи, однако, несмотря на это, некоторые продукты все же были подвергнуты испытаниям. Например, исследование, показавшее, что оливковое масло extra virgin с высоким содержанием полифенолов оказывает иное влияние на микроРНК, чем оливковое масло с низким содержанием полифенолов, позволяет предположить, что полифенолы играют в этом активную роль[7198]. Орехи – либо одна-две горсти грецких орехов в день в течение года[7199], либо одна горсть комбинации миндаля и грецких орехов в течение 8 недель – также изменяют уровень множества микроРНК в кровотоке[7200]. Но с какой целью?
Известны воспалительные микроРНК, такие как miR-155, которые подавляются различными флавоноидами: генистеином в сое, кверцетином в яблоках и луке, аллилизотиоцианатом в овощах подсемейства луковых, куркумином в куркуме, апигенином в петрушке, сельдерее и ромашковом чае[7201]. MiR-155 также играет определенную роль в развитии онкологических заболеваний. Например, miR-155 участвует в развитии острой миелоидной лейкемии – самой смертоносной формы лейкоза и наиболее распространенного острого лейкоза среди взрослых. В исследовании «Облегчение прогрессирования острой миелоидной лейкемии (AML) с помощью сульфорафана путем контроля уровня miR-155» (Alleviating the Progression of Acute Myeloid Leukemia (AML) by Sulforaphane Through Controlling miR-155 Levels) было выявлено, что соединение крестоцветных овощей in vitro не только снижает уровень miR-155 примерно на 80 %, но и приводит к значительному снижению жизнеспособности раковых клеток[7202]. К сожалению, соцветия брокколи, являющиеся наиболее концентрированным источником сульфорафана, еще не были протестированы на пациентах с АМЛ для оценки клинических результатов.
Было обнаружено, что флавоноиды подавляют пролиферацию опухолевых клеток как за счет подавления онкогенных (вызывающих рак) микроРНК, так и за счет усиления микроРНК – супрессоров опухоли[7203]. Подобное действие оказывает длительное употребление сои пациентками с раком молочной железы[7204], что, возможно, помогает объяснить, почему соя помогает предотвратить развитие рака молочной железы у женщин в пре– и постменопаузе[7205], а также повысить выживаемость больных раком молочной железы и снизить вероятность рецидива рака[7206]. Наблюдается и повышение уровня регуляции микроРНК, подавляющих опухоли, у вегетарианцев и веганов по сравнению со всеядными[7207] и последующее снижение риска развития рака[7208], хотя потребление мяса также может влиять на микроРНК.
Биопсия прямой кишки, взятая до и после месячного употребления трех ежедневных порций говядины или баранины, выявила значительное повышение уровня кластеров онкогенных микроРНК в тканях прямой кишки. Добавление в рацион резистентного крахмала позволило снизить, но не полностью устранить этот эффект[7209]. Аналогичным образом канцероген PhIP, содержащийся в жареном мясе, особенно в курице, приготовленной на гриле, запеченной, жареной и барбекю, оказывает эстрогеноподобное воздействие на микроРНК, участвующие в возникновении и прогрессировании рака молочной железы[7210]. Регуляция экспрессии микроРНК также объясняет, почему насыщенные жиры повышают инсулинорезистентность, хотя до сих пор это было продемонстрировано только на крысах[7211].
Помимо потенциального вклада в снижение заболеваемости раком[7212] и диабетом[7213] у людей, питающихся растительной пищей, изменения микроРНК, вызванные диетой, могут также непосредственно способствовать продлению жизни. Исследование экспрессии микроРНК у жителей «голубой зоны» Лома Линда, где здоровые адвентисты-вегетарианцы живут примерно на десятилетие дольше своих соотечественников из Калифорнии, выявило полдюжины микроРНК, связанных со старением, которые экспрессируются у вегетарианцев и невегетарианцев по-разному. Возможно, это объясняет механизмы увеличения продолжительности жизни людей, придерживающихся растительного питания. Интересно, что по одному из показателей долгожительства полувегетарианцы и веганы обошли оволактовегетарианцев – тех, кто отказывается от мяса, но употребляет яйца и молочные продукты. Полувегетарианцами считаются те, кто ест мясо не реже одного раза в месяц, но не чаще одного раза в неделю. Исследователи предполагают, что в итоге они могли потреблять меньше продуктов животного происхождения, чем вегетарианцы, которые чаще употребляли яйца и молочные продукты[7214].
Межклеточная коммуникация микроРНК сохраняется на всем эволюционном древе жизни, что открывает возможность межцарственной регуляции генов. В XVIII веке жизнь классифицировалась как принадлежащая либо к царству растений, либо к царству животных[7215]. В XIX веке одноклеточные организмы, такие как амебы, получили собственное царство[7216], а с дальнейшим совершенствованием микроскопии оно появилось и у бактерий. (В настоящее время насчитывается семь царств – водоросли и грибы, а также бактериоподобные организмы, первоначально описанные как экстремофилы, обитающие в зонах, ранее считавшихся непригодными для жизни, например в горячих источниках[7217].)
Могут ли обитатели разных царств общаться друг с другом, используя общий для всех язык микроРНК? В 2011 году мы узнали, что микроРНК микробиома могут модулировать экспрессию генов своего хозяина[7218]. Например, бактерии, вызывающие заболевания десен, выделяют везикулы с микроРНК, которые проникают в клетки хозяина и, по-видимому, подавляют наш иммунный ответ[7219]. Коварно! Затем, в 2016 году, мы узнали, что у нас есть своя собственная программа борьбы с микроРНК. Фекальные микроРНК, вырабатываемые клетками выстилки кишечника, проникают в кишечные бактерии, регулируют экспрессию их генов и рост и могут быть необходимы для поддержания здорового микробиома[7220]. Если между простейшими и сложнейшими организмами на Земле происходит манипуляция микроРНК, то как насчет перекрестного взаимодействия с промежуточным звеном – растительным царством?
Карикатурист Рэндалл Манро нарисовал комикс под заголовком «Действительно, каждая вечеринка – это воссоединение семьи», чтобы напомнить нам, что в конечном счете все мы родственники. Если заглянуть достаточно далеко в прошлое, то каждый из нас сможет найти общего предка, вплоть до самого первого Homo sapiens, с которым мы все связаны. Итак, в комиксе показана вечеринка, на которой присутствуют фигурки, обозначенные как «я», «2-й кузен», «14-й кузен», «35-й кузен», а также домашний кот, обозначенный как «17 000 000-й кузен». Да, если заглянуть достаточно далеко в прошлое, у вас с Пушистиком действительно был общий предок из плоти и крови. В комиксе также есть комнатное растение с надписью «50 000 000 000-й кузен»[7221]. С помощью методов молекулярного отсчета времени по общим отклонениям в ДНК было установлено, что растения и животные разошлись 1576 миллиардов лет назад плюс-минус 88 миллионов лет[7222]. Таким образом, у вас, кота и фикуса был общий предок. Действительно, воссоединение семьи.
Повсеместное присутствие и активность микроРНК в растениях были обнаружены вскоре после их открытия у животных[7223]. Например, растение хлопчатник использует микроРНК для подавления генов вирулентности патогенного гриба[7224]. Какое влияние могут оказывать микроРНК растений в межцарственном взаимодействии – с нами? Так же как мы имеем много общих микроРНК с другими животными, некоторые последовательности микроРНК в растениях настолько близко совпадают с микроРНК животных, что ученые подозревают, что это одна и та же микроРНК, сохранившаяся за 1,5 миллиарда лет эволюции[7225]. Как бы то ни было, при сопоставлении последовательностей растительных микроРНК с человеческой мессенджерной РНК выяснилось, что существует не менее тысячи различных человеческих генов, на которые могут быть нацелены растительные микроРНК[7226].
Растительная диета содержит тысячи биологически активных микроРНК[7227]. Хотя научное сообщество исторически объясняет пользу фруктов, овощей и лекарственных трав наличием в них фитонутриентов, возможно, именно микроРНК играют в этом не последнюю роль[7228]. Изолированные фитонутриенты часто не могут полностью повторить эффект цельных продуктов, из которых они были извлечены. Это объясняется синергическим взаимодействием различных компонентов. Как мы уже видели, одним из способов воздействия фитонутриентов, таких как полифенолы, на нашу физиологию является манипулирование экспрессией микроРНК, но, возможно, растительные микроРНК напрямую направлены на наши гены[7229].
Изучение межцарственной регуляции генов с помощью «ксено-микроРНК»[7230] в настоящее время считается одной из самых интересных научных тем[7231]. В целом концепция межцарственного генетического манипулирования не является чем-то новым. В конце концов, РНК и ДНК вирусов захватывают клетки человека с незапамятных времен. Но если микроРНК, получаемые из пищи, изменяют экспрессию наших генов, то это, безусловно, придает новый смысл фразе «ты – то, что ты ешь»[7232].
Пища может не только питать, но и нести информацию, которая способна эффективно включать или выключать наши гены[7233]. Некоторые исследователи рассматривают диетические микроРНК как «темные питательные вещества» (еще одна аналогия с темной материей!) и утверждают, что они играют «значительную роль в здоровье человека»[7234]. Да, было показано, что растительные микроРНК проникают в клетки человека и изменяют экспрессию наших генов[7235], но давайте сделаем шаг назад. Смогут ли микроРНК в рационе вообще выжить после приготовления пищи или переваривания?
Некоторые переработанные растительные продукты, такие как оливковое масло и пиво, по-видимому, теряют свои микроРНК в процессе производства[7236]. А как насчет потери микроРНК на плите? Раньше мы считали, что приготовление пищи разрушает генетический материал, но последние эксперименты показывают, что некоторые растительные микроРНК могут выдерживать высокую температуру[7237]. Например, miR-159 в брокколи остаются стабильными после приготовления[7238], в то время как микроРНК-319 в артишоках частично разрушаются[7239]. А уровень других микроРНК, например, содержащихся в вареной фасоли и коричневом рисе, после варки даже повышается, предположительно за счет их высвобождения в воду при варке[7240]. МикроРНК млекопитающих и птиц, содержащиеся в мясе, молочных продуктах и яйцах, выживают после приготовления и обработки, что подтверждается результатами исследований колбас из свинины и птицы, ветчины[7241], салями[7242], вареных яиц, сыра и пастеризованного молока. Уровень микроРНК в сырой говядине и говядине, обжаренной до полуготовности, практически не изменился[7243]; однако им еще предстоит пережить кислотную ванну желудка.
Принято считать, что микроРНК разрушаются в процессе пищеварения[7244], но если окунуть их в кислую среду желудочного сока, то большинство растительных и животных микроРНК, как оказалось, сохраняются по крайней мере в течение 6 часов[7245]. Однако в тонком кишечнике есть РНКазы (рибонуклеазы) – ферменты, которые расщепляют РНК. Как же им выжить в этой передряге? Возможно, им это и не нужно. Исследование, проведенное на мышах, показало, что основным местом всасывания диетических микроРНК в кровоток является желудок[7246]. Кроме того, микроРНК могут перемещаться в защитных экзосомах.
Экзосомоподобные везикулы из растений стали называть «съедобными наночастицами», и они могут быть наполнены микроРНК[7247]. Полкило фруктов может содержать один грамм этих маленьких транспортных средств[7248]. Так решается проблема биодоступности микроРНК[7249]. В таком виде они могут поглощаться кишечником, переупаковываться в экзосомы и затем высвобождаться в организме[7250]. Однако когда мы едим микроРНК, появляются ли они в нашем кровотоке?
В отличие от типичных микроРНК животных, растительные микроРНК помечены метильной группой[7251] (см. с. 57). Это не только делает их более устойчивыми к перевариванию, но и позволяет исследователям отличать их от уже существующих микроРНК, циркулирующих в организме животных[7252]. Если кормить мышей крестоцветными овощами, то микроРНК крестоцветных овощей достигают максимума в их крови в течение 6 часов и обнаруживаются в различных органах[7253]. МикроРНК кукурузы достигают пика в кровотоке свиней, которых кормили свежей кукурузой, через 6–12 часов после употребления[7254]. Большинство растительных микроРНК переносятся в экзосомах[7255], которые могут доставлять РНК даже в мозг[7256]. МикроРНК крестоцветных культур циркулируют в крови более 36 часов[7257]. А что же у людей?
Исследователи обнаружили, что до 5 % всех существующих в организме человека микроРНК могут быть получены из растений. Первое сообщение о растительных микроРНК в организме человека было опубликовано в 2012 году: в крови китайских потребителей были обнаружены микроРНК риса[7258]. Подобно тому как у тюленей, питающихся рыбой, циркулируют микроРНК рыбы, а у коров – микроРНК кормовых культур и трав, большинство растительных микроРНК попадает в нас из овощей и фруктов[7259]. Растительные микроРНК были обнаружены во всем человеческом организме, включая мозг, молочные железы, почки, печень и легкие, а также в грудном молоке, амниотической жидкости и пуповинной крови[7260]. Являются ли эти находки случайными или пищевые микроРНК что-то делают для нас или за нас?
Сотни различных микроРНК были обнаружены в съедобных наночастицах обычных фруктов и овощей[7261]. В экспериментальном исследовании мышам скармливали съедобные наночастицы винограда. Они попадали в клетки кишечника, изменяли экспрессию генов и защищали мышей от воспаления кишечника[7262]. Аналогичные эксперименты с наночастицами моркови, имбиря и грейпфрута выявили целый ряд благоприятных регуляторных эффектов, но откуда мы знаем, что это были именно микроРНК[7263]?
МикроРНК – настолько простые молекулы, что их можно создать с нуля. Так, исследователи синтезировали клубничную микроРНК-156, рисовую микроРНК-168 и капустную микроРНК-874, чтобы выделить специфические для микроРНК эффекты. И действительно, было обнаружено, что они оказывают противовоспалительное действие на клетки человека. Аналогичное действие оказывали экстракты РНК черники, малины и яблочной кожуры. Чтобы убедиться, что это не общий эффект РНК, был испытан экстракт РНК из говядины, который не смог ослабить воспаление[7264].
Одной из растительных микроРНК, циркулирующих в организме человека, является микроРНК-156а. Ее низкий уровень был обнаружен в крови и сосудах пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволяет предположить наличие у нее защитной функции. Но где же сосредоточена микроРНК-156а? В зеленых овощах. Дайте людям салат, и уже через час вы увидите повышение уровня 156a. Может быть, более низкий уровень 156a у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями просто отражает низкий уровень потребления зелени? Чтобы выяснить наличие причинно-следственной связи, исследователи воздействовали на эндотелиальные клетки артерий человека чистой (синтезированной) микроРНК-156а и показали, что она нацелена на липкий белок, называемый молекулой функциональной адгезии-А, который способствует привлечению воспалительных иммунных клеток в стенку артерии, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек. И действительно, увеличение количества микроРНК-156а уменьшало прикрепление воспалительных клеток к клеткам выстилки артерий[7265]. Таким образом, защитное действие зеленых овощей в отношении сердечно-сосудистых заболеваний[7266] может быть не только эффектом нитратов.
Аналогичная история была обнаружена в отношении рака молочной железы и микроРНК-159a, которая в изобилии содержится в брокколи[7267]. Низкий уровень микроРНК-159а в крови коррелировал с более высокой заболеваемостью раком молочной железы и прогрессированием опухоли. Однако микроРНК-159a оказалась не просто биомаркером брокколи, а активным игроком, воздействующим на ген, способствующий развитию рака, под названием транскрипционный фактор 7. Когда мышей, которым имплантировали человеческую опухоль молочной железы, кормили напрямую микроРНК-159а, у них резко уменьшался рост опухоли. Таким образом, действие крестоцветных овощей, защищающих от рака молочной железы[7268], может быть не только эффектом сульфорафана.
Может быть, силу лекарств, полученных из растений, также можно приписать растительным микроРНК? В видео see.nf/herbalmirnas я рассказываю об исследованиях микроРНК женьшеня[7269], солодки[7270], красного шалфея (даньшень)[7271], [7272] и другого традиционного китайского растения – жимолости, которая, как оказалось, обладала замечательной эффективностью у госпитализированных пациентов с COVID[7273]. К сожалению, как я объясняю в видеоролике, как и многие другие импровизированные пандемические испытания, это исследование оставляло желать лучшего. Однако, вероятно, микроРНК могут пролить свет на то, почему растения бывают такими мощными (в том числе и на то, почему некоторые ядовитые растения настолько ядовитые![7274]).
Концепция терапевтического воздействия диетических микроРНК была названа «убедительной, свежей и революционной»[7275]. Однако первые сообщения были встречены с ожидаемым скептицизмом[7276], который впоследствии перерос в ожесточенную полемику[7277]. Многие последующие попытки воспроизведения результатов исследований не смогли однозначно подтвердить первоначальные результаты[7278], оставив в медицинской литературе множество редакционных статей с заголовками типа «МикроРНК, полученные с помощью диеты: единорог или серебряная пуля?»[7279] и «Диетические РНК из растений: сказка или сокровище?»[7280] Я коротко рассказываю о столкновении мнений в ролике see.nf/discord. Несмотря на то что эта область продолжает оставаться интересной, биологическая роль диетических растительных микроРНК еще далеко не окончательно установлена[7281].
А как насчет употребления микроРНК животного происхождения, содержащихся в мясе, молоке и яйцах[7282]? МикроРНК животного происхождения иногда могут усваиваться гораздо лучше, чем микроРНК растительного происхождения[7283]. Проблема заключается в том, что ученым гораздо сложнее отличить микроРНК животных, поступающие с пищей, от микроРНК, вырабатываемых нашим собственным организмом, поскольку они могут быть практически или полностью идентичны[7284].
Одним из способов решения этой проблемы является генетическая инженерия «нокаутных» мышей, у которых ген определенной микроРНК «нокаутирован» – инактивирован или удален. Например, мышей с нокаутом микроРНК-451 поили кровью диких мышей, цыплят и свиней. Обнаружив, что микроРНК-451 циркулирует в их крови и выполняет свою регуляторную функцию, исследователи поняли, что микроРНК, попавшие в организм животных, действительно могут влиять на физиологию[7285].
Если не ограничиваться мышами-вампирами, то можно ли провести подтверждающие эксперименты на людях? Это очень важный вопрос, поскольку в продуктах животного происхождения есть ряд микроРНК, способствующих развитию воспаления и рака, которые на 100 % совпадают с микроРНК в организме человека[7286]. Даже если бы вы не смогли отличить микроРНК мяса от микроРНК человека, вы могли бы, по крайней мере, проверить, повышается ли уровень микроРНК в крови после употребления мяса. Наблюдение за тремя микроРНК, общими у коров и людей, после употребления говядины не выявило скачков в крови[7287], хотя биопсия прямой кишки показала изменение микроРНК в толстой кишке после употребления красного мяса[7288]. А вот куриные микроРНК после употребления яиц могут быть обнаружены в кровотоке человека.
В исследовании «МикроРНК в куриных яйцах биологически доступны у здоровых взрослых и могут модулировать экспрессию мРНК в мононуклеарных клетках периферической крови», проведенном при финансовой поддержке Министерства сельского хозяйства США, добровольцев кормили сваренными вкрутую яйцами. Через 9 часов уровень микроРНК-181a и микроРНК-181b в крови поднялся примерно на 150 % и 300 % выше исходного уровня. Это сопровождалось подавлением валидированного гена-мишени miR-181b в лейкоцитах. Чтобы убедиться в том, что куриные микроРНК действительно попадают в кровь человека после употребления яиц, а не просто косвенно повышают уровень эндогенных микроРНК, исследователи смогли отследить попадание в кровь специфической для курицы микроРНК[7289].
Больше всего доказательств, подтверждающих возможность межцарственной регуляции генов, было получено из литературы о молочных продуктах. Из всех исследованных жидкостей организма молоко содержит наибольшее количество микроРНК[7290]. Оно является секреторным продуктом эпителиальных клеток молочной железы, которые выделяют в молоко экзосомы, содержащие миРНК[7291]. Согласно данным о грудном молоке человека, оно обладает иммуномодулирующим действием[7292], особенно в первые 6 месяцев лактации[7293]. Мы давно знаем, что грудное молоко содержит антитела и другие защитные вещества, отсутствующие в детских смесях, которые обеспечивают пассивный иммунитет и помогают развитию иммунной системы, но микроРНК могут придать дополнительную актуальность утверждению о том, что грудное вскармливание – это лучшее решение[7294].
Детей не просто кормят грудью, их так программируют[7295]. Молоко уже воспринимается не только как пища для младенцев, но и как сложнейшая коммуникационная система, управляющая ранним развитием[7296]. Например, уже более 10 лет мы знаем, что какой-то ингредиент в молоке предотвращает аллергию. Крысиное молоко предотвращает аллергию у детенышей крыс[7297]. МикроРНК могут помочь объяснить, почему грудное вскармливание, по-видимому, защищает детей от астмы[7298] и инфекций и приводит к повышению интеллекта по сравнению с кормлением молочными смесями[7299]. Если микроРНК молока могут так манипулировать физиологией младенца, то что произойдет, если мы будем пить молоко после отлучения от груди, будучи взрослыми, или даже пить молоко другого вида?
Молоко панд и свиней, человека, коров и водяных буйволов имеет несколько общих высокоэкспрессируемых микроРНК[7300], но коровье молоко содержит также сотни других микроРНК[7301], около 1500[7302]. Поскольку большинство микроРНК молока инкапсулировано в экзосомах, они устойчивы к нагреванию. В то время как большинство экзосом и их содержимое разрушаются при кипячении или сверхвысокотемпературной обработке (используемой для производства сливок, пригодных для хранения), при промышленной пастеризации значительная часть микроРНК молока остается нетронутой[7303]. Большинство из них затем выживает в условиях пищеварения у взрослых[7304].
Чтобы доказать, что микроРНК молока одного вида могут попасть в кровообращение другого вида, который его пьет, микроРНК молока были помечены флуоресцентной меткой в качестве трекера. Помещенные в коровье молоко, микроРНК распространялись и накапливались в селезенке, печени, сердце и мозге мышей. Клетки человека in vitro тоже принимают их, в результате чего изменяется – повышается и понижается – регуляция множества генов[7305]. Конечно, мыши, пьющие коровье молоко, – это нелепость. Но приматы…
Исследователи из Университета Небраски, финансируемые правительством, просили мужчин и женщин выпивать различные количества молока – одну, две или четыре чашки. Значительное количество молочных микроРНК появлялось в крови в дозозависимых уровнях, достигая максимума через 4 часа после употребления и влияя на экспрессию целевых генов. При этом микроРНК коровьего молока были идентичны микроРНК человека. Откуда нам знать, что употребление молока не усиливает каким-то образом эндогенную выработку наших собственных микроРНК, а переходит из пищеварительного тракта в кровь? Уровень контрольной микроРНК, не содержащейся в молоке, не изменился[7306], но более надежные доказательства были получены в ходе последующих исследований с использованием высокочувствительных методов ПЦР, позволяющих обнаружить крошечные различия между коровьими и человеческими микроРНК. И действительно, концентрация в крови коровьих микроРНК повышается во всем организме уже через несколько часов после употребления молока[7307]. Это является убедительным доказательством того, что молочные экзосомы из пастеризованного молока, купленного в магазине, могут оказаться в тканях человека[7308]. Какие последствия это может иметь?
Наиболее распространенной микроРНК в молоке является микроРНК-148а. Это ключевой ингибитор важнейших супрессоров фермента mTOR – двигателя старения, о котором я рассказывал в соответствующем разделе[7309]. В конце концов, что нужно младенцу? Возможно, заметнее всего это проявляется у коров, чьи новорожденные детеныши удваивают свой первоначальный вес за 40 дней – это более чем в 4 раза быстрее, чем у наших младенцев[7310]. Коровы были селекционированы на высокую производительность лактации, что, кстати, привело к усилению экспрессии микроРНК-148a[7311].
Предполагалось, что видовая стимуляция роста, запрограммированная микроРНК молока, ограничивается младенческим возрастом. Опасения заключаются в том, что постоянное воздействие стимулирующих рост экзосом из пастеризованного молока может привести к значительному риску развития хронических заболеваний – от угревой сыпи и ожирения до диабета и рака[7312]. Например, микроРНК-148a напрямую стимулирует рост рака простаты in vitro[7313]: нанесение капель молока на клетки рака простаты человека увеличивает скорость их роста более чем на 30 %[7314]. Возможно, именно поэтому подавляющее большинство обсервационных исследований (девятнадцать из двадцати) выявили связь между потреблением молока и повышенным риском развития рака предстательной железы[7315]. МикроРНК-21, одна из самых ранних выявленных «онкомикроРНК», способствующих развитию рака[7316], также является характерной микроРНК молока[7317].
Два крупных шведских исследования обнаружили различия в смертности среди тех, кто употреблял свежее молоко и кисломолочные продукты. Возможно, причина вновь в микроРНК. Значительное увеличение риска смертности у мужчин и женщин было связано с потреблением свежего молока, но не кисломолочных продуктов[7318]. Бактериальная ферментация молока может приводить к разрушению экзосом и микроРНК[7319], хотя это, по-видимому, не влияет на риск рака простаты, который, как оказалось, повышается при употреблении как молока, так и йогурта[7320].
В недавнем обзоре под названием «Коровье молоко может доставлять потенциально вредные грузы людям» высказывается мнение о необходимости пересмотра рекомендаций по употреблению молочных продуктов в свете того, что в каждом стакане молока плавает примерно 35 триллионов коровьих экзосом[7321]. Учитывая роль экзосом в пастеризованном молоке, повышающих активность mTOR, некоторые исследователи пришли к выводу, что «молочные экзосомы не должны попадать в пищевую цепочку человека»[7322], поскольку молоко «не является подходящей пищей для взрослых»[7323]. Другими словами, молоко предназначено только для детей.