Снижение потребления белка представляется более реальной стратегией, чем длительный контроль калорийности пищи[7818], однако влияние сокращения белка на продолжительность жизни при ограничении калорийности пищи является спорным. Продление жизни насекомых, не получавших достаточно пищи, по-видимому, связано исключительно с уменьшением количества белка[7819], а у млекопитающих данные неоднозначны. Имеются свидетельства того, что только ограничение белка вполовину менее эффективно, чем ограничение калорийности пищи. Максимальная продолжительность жизни грызунов увеличивалась в среднем на 20 % при сокращении белка и на 40 % – при ограничении калорийности пищи[7820]. В то же время есть исследования грызунов, показывающие увеличение продолжительности жизни на 40 % при ограничении питания вне зависимости от количества белка[7821]. В последнее время, правда, все больше исследователей настаивают на том, что все преимущества в продолжительности жизни при ограничении калорийности питания обусловлены снижением потребления белка[7822]. В этой главе я постараюсь объяснить эти расхождения и показать, какие последствия они имеют для человека.
FGF21
В 2000 году был открыт новый человеческий гормон. Это был двадцать первый зарегистрированный фактор роста фибробластов, поэтому он получил название FGF21[7823]. С момента открытия он признан ключевым агентом, способствующим улучшению метаболизма, здоровья артерий, стройности и долголетию[7824]. Если ввести FGF21 тучным обезьянам, то они теряют массу тела без снижения потребления пищи, и не чуть-чуть – у них становится на 27 % меньше жира при том же количестве пищи[7825]. У мышей он увеличивает продолжительность жизни на 30–40 %, что сопоставимо с пожизненным ограничением калорийности, но достигается без снижения потребления пищи[7826]. FGF21, по-видимому, действует через несколько путей старения, повышая активность AMPK и сиртуинов[7827] и одновременно подавляя сигналы ИФР-1 и mTOR. Мысль о том, что FGF21 может быть использован в качестве гормональной терапии для увеличения продолжительности жизни, вызвала слюноотделение у фармацевтических гигантов[7828] и вновь поставила вопрос: «Можно ли создать таблетку от старения?»[7829]
Представление о том, что одним препаратом можно лечить ожирение, диабет и гипертонию, замедляя при этом старение, казалась невозможной, но внезапно она превратилась в заманчивую перспективу[7830]. Увы, вы не можете просто дать людям прямой FGF21, потому что он быстро разрушается в организме, и инъекции придется делать через час или два круглосуточно[7831]. Фармацевтические компании начали патентовать различные аналоги FGF21 более длительного действия[7832]. И действительно, если дать людям немного PF-05231023, то они смогут сбросить около 10 килограммов за 25 дней, а также резко снизить уровень триглицеридов и холестерина[7833]. Но затем начинают проявляться побочные эффекты этих новомодных препаратов[7834]. Как насчет того, чтобы упаковать FGF21 в вирус, затем ввести вирус и заставить его вшить дополнительные гены FGF21 в вашу ДНК[7835]? Будет трудновато. Гораздо проще зашнуровать свои беговые кроссовки[7836].
Физические упражнения повышают уровень FGF21, что, возможно, отчасти определяет их пользу для здоровья[7837]. Уровень циркулирующего FGF21 повышается сразу после тренировки, достигает максимума через час после нее и возвращается к исходному уровню в течение 3 часов[7838]. Что же работает лучше? Аэробные упражнения (8 недель беговых тренировок) или упражнения на сопротивление (8 недель поднятия тяжестей)? Ответ: и то и другое, но силовые упражнения превзошли бег: они повысили уровень FGF21 на 42 % против 25 % после бега[7839].
Что мы можем сделать с помощью диеты? Не проще ли вместо редактирования генов или инъекций стимулировать собственную эндогенную, естественную выработку FGF21 с помощью питания[7840]? Один из способов – вообще без питания[7841]. FGF21 известен как «гормон голода»[7842]. Голодание индуцирует FGF21, но дня или двух без еды будет недостаточно[7843]. В отличие от мышей, у которых повышение уровня FGF21 наблюдается уже после шестичасового голодания, у человека заметный всплеск FGF21 произошел только через неделю. Голодание может повысить уровень FGF21 в 4 раза, но для этого требуется 10-дневное голодание, а это крайне нерациональный паттерн питания[7844].
Как получить пользу от голодания без голодания? Может быть, кетогенная диета способна имитировать голодание[7845]? У грызунов кетодиета повышает уровень FGF21[7846], но у людей она так не работает[7847]. Более того, уровень FGF21 может снизиться на 40 % после одного[7848] или трех[7849] месяцев соблюдения кетогенной диеты. Питание с высоким содержанием жиров может снижать пользу физических упражнений, что было продемонстрировано в 12-недельном исследовании высокоинтенсивных интервальных тренировок[7850]. К счастью, гормон голода, который характеризуется как «системный усилитель продолжительности жизни», можно повысить менее радикальными мерами, чем длительное голодание[7851]: употребляя больше углеводов и меньше белка[7852].
Даже без снижения потребления белка уровень FGF21 повышается, если в рационе содержится большое количество крахмалистых продуктов[7853]. Их наиболее здоровыми источниками являются бобовые и цельное зерно[7854]. Уровень FGF21 повышается под действием бутирата – короткоцепочечной жирной кислоты, которую наша полезная кишечная флора вырабатывает из клетчатки[7855], а также препарата, блокирующего крахмал, акарбозы (по крайней мере, у мышей)[7856]. Это позволяет предположить, что медленно перевариваемые крахмалы, такие как макароны, бобы и цельное зерно, могут обладать аналогичным «пролонгирующим» эффектом[7857].
Уровень циркулирующего FGF21 также «быстро и мощно» индуцируется ограничением белка в рационе. Исследователи наблюдали более чем 150 %-ное увеличение уровня FGF21 в течение 4 недель, даже на фоне избытка калорий[7858]. При этом «ограничение белка» заключалось лишь в снижении его потребления с типичного для большинства американцев высокого до уровня, близкого к рекомендуемому.
Рекомендуемая диетическая норма белка составляет около 50 г в день (46 г для женщин и 56 г для мужчин)[7859]. Исследователи отобрали мужчин, которые в среднем употребляли 112 г белка (в 2 раза выше нормы) – среднестатистическое количество для американских мужчин[7860], и разделили их на группы, одной из них давали до 64 г белка в день. Таким образом, группа «с ограничением белка» все равно получала его более чем достаточно. Примерно за 6 недель у них практически удвоился уровень FGF21 в крови[7861]. Вероятно, поэтому, несмотря на высокую калорийность их пищи[7862], они потеряли больше жира[7863]. Как можно есть на сотни калорий больше в день и при этом потерять 2 килограмма жира? Просто снизив уровень белка до рекомендуемого. Кто не фантазировал о диете, позволяющей потреблять избыточные калории, которые перерабатываются без особых усилий за счет ускорения сжигания жира[7864]? Исследователи пришли к выводу, что «даже довольно скромный режим ограничения белка может иметь значительные клинические преимущества»[7865].
В аналогичном исследовании было обнаружено, что еще более умеренное ограничение белка – до 73 г в день – привело к шестикратному увеличению FGF21 в течение одной недели, сопровождавшемуся значительным повышением чувствительности к инсулину. Исследователи сообщили, что «уменьшение в рационе белка» способствует метаболическому здоровью человека[7866]. Переход мужчин и женщин с высокобелковой (138 г в день) на более адекватную диету (67 г)[7867] также привел к шестикратному увеличению уровня FGF21 в крови всего за 4 дня[7868].
FGF21, вероятно, является основой того, что снижение потребления белка связано с увеличением здоровья и выживаемости[7869]. Интересно, что в описанных выше исследованиях люди получали около 9 % калорий из белка – что соответствовало рациону окинавцев, славящихся своей продолжительностью жизни[7870]. Однако не все белки одинаковы.
Важность ограничения одних белков выше, чем других. FGF21 считается наиболее важным посредником в улучшении обмена веществ благодаря сокращению потребления аминокислоты метионина[7871]. Как известно, аминокислоты – это строительные блоки белков. Существует около 20 их видов[7872]. Как из комбинаций букв можно составить предложения, так и разные белки получаются из различных последовательностей аминокислот. Поскольку метионин является одной из таких аминокислот, содержащейся преимущественно в белках животного происхождения[7873], мы можем потенциально повысить уровень FGF21 за счет снижения потребления метионина, даже не меняя количество белка, а просто перейдя с животных на растительные источники. Бобовые (фасоль, горох, нут и чечевица) содержат в 5–10 раз меньше метионина, чем мясо[7874] (см. схему на с. 642).
По мнению ученых, именно FGF21 объясняет, почему веганская диета защищает от рака, аутоиммунных заболеваний, ожирения и диабета[7875]. Возьмем, к примеру, работу доктора Эссельстина, который утверждает, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся убийцей номер один, можно в значительной степени остановить, а риск инфаркта практически свести к нулю с помощью цельной растительной диеты с низким содержанием жиров. Этот эффект нельзя объяснить только снижением уровня холестерина, поскольку сегодня существуют мощные лекарственные препараты, способные заставить уровень холестерина снизиться настолько, насколько это возможно при здоровом питании, но таблетки, по-видимому, оказывают гораздо меньшее действие. Так что, возможно, дело не только в жире и холестерине, но и в количестве и качестве белка[7876].
Исследователи Гарвардской школы общественного здравоохранения предложили свое объяснение тому, почему растительные источники белка предпочтительнее животных[7877]. В конце концов, пища – это упаковка, так зачем получать белок в упаковке с насыщенными жирами и холестерином, если можно получить его с клетчаткой и фитонутриентами? Но FGF21 объясняет, почему растительный белок сам по себе может быть полезнее. Впервые эта теория была предложена в 2015 году[7878], но первое тестирование уровня FGF21 у веганов было опубликовано только в 2019 году[7879].
Оказалось, что уровень FGF21 заметно выше у тех, кто питается растительной пищей[7880]. Чтобы доказать причинно-следственную связь, всеядных людей перевели на вегетарианскую диету, и уже через 4 дня отсутствия мяса уровень FGF21 в их крови вырос более чем на 200 %. Итог? В крупном обзоре, опубликованном Национальным институтом старения NIH и Институтом долголетия Университета Южной Калифорнии, посвященном клиническому применению голодания, был сделан вывод о том, что «различные подходы к голоданию, скорее всего, имеют ограниченную эффективность, особенно при старении и других заболеваниях, за исключением ожирения, если не сочетать их с диетами с высоким содержанием питательных веществ, такими как средиземноморская диета с умеренным потреблением калорий и преимущественно растительной основой или окинавская диета с низким содержанием белка». Исследователи уточнили, что под «низким содержанием белка» они подразумевали 0,8 г белка на килограмм массы тела, что близко к рекомендуемым суточным нормам[7881].
У мышей ограничение белка не только увеличивает продолжительность жизни, но и снижает астению и улучшает физическую работоспособность в пожилом возрасте. Предполагается, что эти преимущества обеспечивает FGF21, поскольку все антивозрастные эффекты ограничения белка отсутствуют у мышей, которые не способны экспрессировать FGF21[7882]. У людей в процесс старения могут быть вовлечены и другие пути. Вероятно, существует связь диет с избытком белка с усилением окислительного стресса[7883] и воспаления, а также со снижением уровня NAD+, который является критическим для работы сиртуинов[7884]. Сокращение потребления белка также может привести к снижению уровня ИФР-1 в крови.
Низкий уровень ИФР-1 является предиктором долголетия[7885]. Помните, я рассказывал, как возрастные патологии, такие как рак, практически отсутствовали у тех, кто родился с низким уровнем ИФР-1[7886]? ИФР-1, по-видимому, лежит в основе пользы голодания при раке[7887], и его снижение при голодании создает защитную дифференциацию нормальных и раковых клеток, улучшая способность химиотерапии убивать рак, но щадить нормальные клетки. Мы знаем это потому, что восстановление уровня ИФР-1 отменяло защитные эффекты голодания[7888]. Голодающие раковые клетки более уязвимы для химиотерапии in vitro, но этот эффект исчезает, если в чашку Петри снова добавить небольшое количество ИФР-1[7889].
Несколько дней голодания могут снизить уровень ИФР-1 в 2 раза[7890], но это в основном связано с сокращением потребления белка[7891]. Ключевым фактором, определяющим уровень циркулирующего ИФР-1 в организме человека, является белок, особенно животный. У женщин[7892] и мужчин[7893], питающихся строго растительной пищей, уровень ИФР-1 значительно ниже, чем у тех, кто питается обычно, в том числе и у сравнительно стройных людей (бегунов на длинные дистанции)[7894]. И это не потому, что они потребляют меньше калорий, ведь по уровню ИФР-1 те, кто придерживается растительной диеты, также опережают членов общества ограничения калорийности (CRONies) по этому показателю.
У мышей простое ограничение калорийности снижает уровень ИФР-1[7895], но людям требуется сокращение белка. У людей, практикующих серьезное и длительное ограничение калорийности, ИФР-1 остается повышенным. Как я уже отмечал, причина, по которой мы подозреваем, что дело в белке, заключается в том, что если взять таких людей и сократить их потребление белка с 1,67 г/кг до 0,95 г/кг в день, то уровень ИФР-1 у них снизится более чем на 20 % в течение 3 недель. ИФР-1 приводится в качестве причины, по которой сокращение потребления белка может стать важным компонентом антивозрастной и противораковой диеты[7896].
Потенциальные недостатки снижения уровня ИФР-1
На протяжении как минимум 20 лет цельная растительная диета пропагандируется как средство замедления процесса старения человека за счет снижения уровня ИФР-1[7897]. Этот гормон может быть причиной рака, болезней сердца[7898], диабета[7899] и остеоартрита и может служить объяснением целого ряда преимуществ растительной диеты[7900]. Те, кто родился с более низким уровнем ИФР-1, обладают более высокими когнитивными способностями[7901]. Однако, как я подробно рассказываю в ролике see.nf/igf1bp, людям с высоким артериальным давлением снижение уровня ИФР-1 может принести не пользу, а вред[7902]. Поэтому тем, кто сокращает потребление животного белка, следует особенно внимательно следить за своим артериальным давлением, уменьшая количество обработанных продуктов и соли, а также обеспечивая достаточное количество продуктов, богатых калием, таких как бобы, сладкий картофель и темно-зеленые листовые овощи[7903].
Меньше белка
Свидетельства того, что ограничение белка увеличивает продолжительность жизни[7904], предшествовали доказательствам, полученным в исследованиях с использованием ограничения калорий[7905]. Результаты сравнения того, что важнее: ограничение белков или калорий – неоднозначны[7906], но всесторонний сравнительный метаанализ ограничения рациона питания, включающий более сотни исследований по десяткам видов животных, показал, что в вопросе продления жизни важнее сокращение белков[7907]. Однако иногда это трудно определить. Например, когда выясняется, что мыши, которых кормили на 30 % меньше обычного, живут дольше, это можно объяснить ограничением калорий, хотя при этом и белок был сокращен на столько же. С другой стороны, исследования по ограничению белка, в которых мышам давали низкобелковые корма, могут не дать положительных результатов, поскольку мыши съедают больше пищи, чтобы компенсировать это, и в итоге белок не сокращается[7908].
В наиболее впечатляющем на сегодняшний день исследовании была предпринята попытка учета этих факторов путем рандомизации около тысячи мышей на одну из двадцати пяти различных диет, различающихся содержанием белков, углеводов, жиров и калорий. Было обнаружено, что рационы с наименьшим соотношением белков к углеводам обеспечивали наибольшую продолжительность жизни независимо от калорийности[7909]. Показатели здоровья в конце жизни, включая уровень артериального давления, холестерина, функцию митохондрий, чувствительность к инсулину[7910] и иммунитет, также были наилучшими при низкобелковой диете и наихудшими при высокобелковой или высокожировой диете[7911]. Низкобелковые и высокоуглеводные диеты способны обеспечить метаболические[7912] и иммунные[7913] преимущества, которые достигаются путем 40 %-ного ограничения калорийности, но без ограничения калорийности вообще. При снижении уровня белка при той же калорийности рациона средняя продолжительность жизни увеличилась с 95 до 125 недель, что примерно на 30 % больше[7914].
Оказалось, что ограничение белка, а не калорий способствует выживанию[7915]. Фактически исследователи обнаружили, что одно лишь ограничение калорийности сокращает продолжительность жизни[7916]. Как это соотнести с предыдущими исследованиями на том же штамме мышей, которые показали обратное[7917]? В новом мегаисследовании, включавшем 25 диет, использовался новый метод ограничения калорийности. Исследователи разработали все диеты ad libitum. Как можно ограничить калорийность рациона, если животные могут есть все, что хотят? В рацион, ограничивающий калории, добавлялась неперевариваемая клетчатка (по сути, опилки), так что даже если мыши наедались, у них оставался 30 %-ный дефицит калорий[7918]. Тем не менее, несмотря на ограничение калорийности рациона, они жили не дольше, а меньше[7919].
Как объяснить, что количество калорий одинаково, а результат разный? Возможно, эффект ограничения калорийности на самом деле больше похож на действие интервального голодания[7920]. В отличие от диеты с пониженным количеством клетчатки, когда мыши могут есть в любое время, если вы просто недокармливаете мышей, давая им часть того, что они обычно едят, то, закончив свой дневной рацион, они фактически постятся до следующего дня. Может быть, традиционные преимущества обусловлены тем, что в мозге возникают сигналы голода, которые можно получить при ограничении рациона, но нельзя – при «разбавлении» рациона[7921]? А может быть, традиционное ограничение калорийности сокращает и количество белка, и именно это является реальным фактором долголетия[7922]?
Одно потенциальное предостережение, возникшее в результате этой серии экспериментов, связано с эффектом «белкового рычага». При низкобелковой диете мыши были склонны к перееданию, пытаясь компенсировать недостаток белка, поэтому они фактически потребляли больше калорий и при этом жили дольше[7923]. Ожирение было предотвращено путем кормления их пищей с высоким содержанием клетчатки[7924]. Но вы не поможете своему организму, если ваше представление о низкобелковой диете – это диета, наполненная сверхпереработанным мусором вроде печенья и других снеков. У мышей, которых кормили кормом с высоким содержанием рафинированных углеводов, низкобелковая диета снижала продолжительность жизни[7925]. У людей негативное действие «белкового рычага»[7926] может быть нейтрализовано употреблением цельной растительной пищи[7927].
Оптимальное для продолжительности жизни соотношение белков и углеводов у разных видов, по-видимому, составляет примерно 1: 10[7928], что удивительно похоже на окинавский рацион[7929]. Традиционная окинавская диета состояла из 9 % белков и 85 % углеводов (в основном получаемых из сладкого картофеля, если вы помните)[7930]. До вестернизации у окинавцев было больше всего долгожителей, на 80 % ниже уровень заболеваемости распространенными видами рака[7931] и в 5 раз ниже смертность от различных возрастных заболеваний в целом[7932]. Некоторые специалисты считают, что это связано с относительным ограничением калорийности питания: они потребляли примерно на 20 % меньше чистых калорий, чем американцы[7933], но одновременно с этим они потребляли примерно на 50 % меньше белка[7934].
В исследованиях на животных наименьшая продолжительность жизни наблюдалась у животных, получавших высокобелковые рационы[7935]. Это согласуется с результатами метаанализа проспективных когортных исследований, показавших, что более высокое общее потребление белка связано с более высоким рейтингом смертности от всех причин[7936]. При этом надо учитывать, что большая часть белка в западном мире поступает из животных источников[7937]. Чем выше потребление животного белка, тем выше уровень смертности, а чем выше потребление растительного белка, тем ниже уровень смертности[7938].
Есть некоторые данные о том, что людям старше 65 лет может быть полезно несколько более высокое потребление белка[7939] – например, 1,0 г на килограмм массы тела вместо 0,8 г/кг[7940], что все равно меньше, чем получает большинство пожилых американцев[7941]. Однако специалисты по долголетию считают, что белок должен поступать из растительных источников, чтобы предотвратить избыточную активацию ИФР-1[7942]. Как я уже упоминал, исследование NIH-AARP, основанное на более чем 6 миллионах человеко-лет наблюдений, показало, что замена всего 3 % калорий животного белка на растительный вызывает 10 %-ное снижение общей смертности как у мужчин, так и у женщин[7943]. Не все подобные исследования отметили такой результат[7944], но метаанализ 32 таких проспективных когортных исследований, проводившихся на протяжении 32 лет, продемонстрировал, что в целом увеличение количества растительного белка всего на 3 % связано со значительным снижением риска смерти от всех причин, вместе взятых[7945].
Значительное увеличение продолжительности жизни, по-видимому, может быть достигнуто даже при минимальной замене животного белка на растительный. В исследовании нездорового старения использовался «индекс накопления дефицита»: отслеживались более 50 различных функциональных нарушений, показатели самочувствия и жизнеспособности, психического здоровья, хронические заболевания и потребности в медицинских услугах. Те, кто увеличил количество растительного белка даже на 1 %, заменив им животный (всего около 5 г в день), за 8 лет накопили значительно меньше дефицитов[7946]. В исследовании Women's Health Initiative, в рамках которого в течение 18 лет наблюдалось 100 000 пожилых женщин, было обнаружено, что замена 5 % животного белка растительным уменьшала риск смерти от, возможно, самого серьезного дефицита – деменции – примерно на 20 %[7947]. Одно из исследований даже показало, что отказ от всего одной порции нездорового белка в неделю, например от яиц, в пользу здорового, например орехов или цельного зерна, гипотетически увеличит продолжительность вашей жизни[7948]. В метаанализе, проведенном в 2022 году и посвященном замене растительного белка животным, был сделан вывод о том, что полученные результаты позволяют «использовать богатые растительным белком источники вместо животных белков с целью профилактики заболеваний, связанных со старением, а также для содействия долголетию и здоровому старению»[7949].
В традиционном рационе японцев Окинавы продукты животного происхождения составляли менее 1 %: одна порция рыбы в неделю, мясо – раз в месяц, одно яйцо – примерно раз в два месяца и практически полное отсутствие молочных продуктов[7950]. Как мы уже говорили, единственная официально изученная популяция долгожителей – вегетарианцы-адвентисты из Калифорнии – была не на 99 %, а на 100 % растительноядной[7951], хотя они потребляли на 30 % больше белка, чем указано в RDA (официальная рекомендация по суточному потреблению белка)[7952]. Как отмечается в обзоре, посвященном влиянию белка на продолжительность жизни, источник белка может быть более важным, чем общий уровень его потребления[7953], хотя при большом количестве белка уровень ИФР-1 может не снижаться даже при переходе на преимущественно растительные источники[7954].
А как насчет того, чтобы провести эксперимент и переключить случайным образом отобранных людей с животных на растительные источники белка, а также снизить общее потребление белка? Через 16 недель группа, потреблявшая растительную пищу с меньшим количеством белка, потеряла около 4,5 килограмма жира, включая сотни кубических сантиметров висцерального – опасного для здоровья глубокого жира на животе, и значительно снизила инсулинорезистентность[7955]. В журнале Ageing Research Reviews это исследование было охарактеризовано как предположение о том, что снижение количества животного белка «может иметь ключевое значение для улучшения метаболического здоровья и здорового старения», но учитывая сопутствующее снижение количества животного жира, трудно выделить основную движущую силу метаболических улучшений[7956].
Снижение онкологического риска через ограничение белка
Колин Кэмпбелл и его коллеги почти полвека назад показали, что у крыс, получавших 5 % казеина (молочного белка), в ответ на воздействие канцерогена развивалось на 75 % меньше предраковых поражений по сравнению с крысами, получавшими 20 % казеина[7957]. Снижение содержания белка в рационе может увеличить продолжительность жизни мышей примерно на 30 %[7958], однако более 90 % смертей обычных инбредных штаммов лабораторных мышей приходится на рак. Но признавая существенное влияние снижения содержания белка на рак, мы не ожидаем такого же увеличения продолжительности жизни у людей, которые чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний[7959].
В ходе эксперимента мышам пересадили раковые опухоли человека, и они продемонстрировали аналогичную реакцию на разные типы кормления. Скорость развития опухолей молочной и предстательной желез человека снижалась на 56–70 % у мышей, переведенных с 21 % калорий, получаемых из белка, на 7 %. Даже при более высоком потреблении белка простой переход с животного белка на растительный может уменьшить массу опухоли на 37 %, хотя при низком потреблении белка источник, по-видимому, не имеет значения[7960].
Предполагается, что уменьшение размеров опухоли в результате снижения количества белка связано с замедлением роста раковой опухоли, подпитываемой ИФР-1[7961], однако было установлено, что низкобелковая диета также стимулирует направленное уничтожение раковых клеток иммунной системой, увеличивая инфильтрацию опухоли лимфоцитами[7962] и повышая «туморицидную способность» макрофагов[7963]. Низкобелковые диеты также могут вызывать уменьшение размеров опухолей у иммунодефицитных мышей, что позволяет предположить, что дело в комбинации факторов[7964]. Даже ограничение одной аминокислоты – метионина – также может замедлить рост раковых опухолей.[7965]
Меньше метионина
Подобно тому как многие преимущества ограничения рациона питания могут быть воспроизведены простым ограничением белка[7966], большинство преимуществ ограничения белка может быть связано с уменьшением содержания всего нескольких аминокислот, входящих в состав белков, например метионина[7967]. Метионин – единственная аминокислота, которая сильно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни млекопитающих: чем больше метионина в тканях организма, тем короче жизнь животного. Сердца морских свинок содержат примерно на 40 % больше метионина, чем сердца кроликов, которые живут примерно на 40 % дольше[7968]. У мышей уровень метионина в 3 раза выше, чем у голых землекопов[7969], которые могут жить в 7 раз дольше[7970]. Чтобы доказать причинно-следственную связь, необходимо показать, что снижение уровня метионина действительно увеличивает продолжительность жизни.
Простое ограничение этой аминокислоты может увеличить максимальную продолжительность жизни крыс на 44 %[7971], что больше, чем обычно наблюдается при уменьшении калорий[7972]. Ограничение метионина увеличивает максимальную продолжительность жизни мышей, а также повышает стрессоустойчивость[7973], снижает количество висцерального жира[7974] и замедляет старение глаз и иммунной системы[7975]. Точные механизмы, с помощью которых снижение содержания метионина в рационе приводит к замедлению старения, неизвестны[7976], но ограничение метионина повышает уровень FGF21[7977], индуцирует аутофагию[7978] и уменьшает воспаление[7979] и уровень ИФР-1[7980]. Последнее может быть критическим, поскольку мыши с дефектами сигнализации гормона роста не реагируют на ограничение метионина[7981], но есть и другие возможности.
В исследованиях, в которых животным скармливали избыточное количество различных аминокислот, метионин неизменно оказывался наиболее токсичным[7982]. Возможно, это связано с тем, что метионин обладает прооксидантным действием[7983]. Добавление в рацион грызунов дополнительного метионина приводит к резкому увеличению маркеров окислительного стресса в их крови[7984]и истощению тканевых антиоксидантов[7985]. И наоборот, уменьшение потребления метионина значительно снижает генерацию свободных радикалов в митохондриях и окислительное повреждение митохондриальной ДНК[7986], что соответствует митохондриальной теории старения (см. с. 126). Ограничение всех других аминокислот, кроме метионина, не воспроизводит этот эффект[7987].
Из всех аминокислот метионин также является одной из наиболее уязвимых к окислению[7988]. Его окисление в составе белка может привести к нарушению его функции[7989]. К счастью, существует фермент – метионинсульфоксид-редуктаза, который восстанавливает это повреждение и защищает клетки от окислительного повреждения, связанного с метионином[7990]. Генетически измененные животные, у которых сверхэкспрессируется только этот фермент детоксикации метионина, показали увеличение продолжительности жизни[7991].
Было показано, что умеренное ограничение синтеза белка омолаживает стареющие клетки, позволяя «зомбированным» клеткам снова начать расти. Это было продемонстрировано in vitro с использованием препарата циклогексимид, который блокирует последний трансляционный этап образования белка. Исследователи делают вывод: «Желательно найти замену циклогексимиду… для оказания целостного оздоровительного эффекта, снижения избыточного или ненужного синтеза белка»[7992]. Такой же эффект может дать ограничение метионина, поскольку метионин выступает в качестве стартового кода для трансляции большинства белков[7993]. Действительно, снижение концентрации метионина в среде для культивирования клеток может привести к увеличению репликативной продолжительности жизни человеческих клеток на 60[7994] и даже 75 %[7995] (предел Хейфлика – сколько раз клетка может удвоиться, прежде чем начнет стареть, – см. с. 49). Клетки со сниженным содержанием метионина также значительно лучше противостоят различным стрессовым факторам, включая высокие температуры, радиацию, канцерогены и свободные радикалы[7996].
Фармацевтические компании борются за право первыми разработать препарат, снижающий уровень метионина[7997], – поглощающие метионин ферменты можно было бы давать, например, пациентам с последней стадией рака[7998]. Но поскольку метионин поступает в организм в основном с пищей, более эффективной стратегией может быть снижение уровня метионина путем уменьшения его потребления[7999]. Этого можно добиться тремя способами. Первый – ограничение калорийности пищи: сокращая потребление пищи в целом, вы уменьшаете потребление метионина. Так, например, полезный эффект голодания через день[8000] объясняется периодическим истощением запасов «антивозрастной аминокислоты метионина»[8001]. Во-вторых, поскольку метионин содержится в белке, то вместо того, чтобы снижать потребление пищи в целом, можно просто уменьшить количество белка. Ожидается, что простое снижение потребления белка с нынешнего чрезмерного уровня до рекомендуемого имеет большой потенциал для сохранения здоровья[8002]. В-третьих, даже при прежних объемах пищи вообще и белка в частности ограничение метионина может быть достигнуто путем перехода с животных на растительные источники белка, которые, как правило, содержат относительно мало метионина. В обзоре, посвященном влиянию потребления белка на здоровье и продолжительность жизни, делается вывод о том, что для ограничения метионина человеку придется «есть меньше пищи животного происхождения»[8003].
Одним из универсальных признаков рака является «метиониновая зависимость», получившая название «эффект Хоффмана»[8004]. Зная о зависимости раковых клеток от метионина, врачи пытались кормить онкологических больных модифицированным аминокислотами порошком, не содержащим метионина. Изготовленный в основном из кукурузного сиропа, масла и всех остальных аминокислот, он должен был вытеснить источники метионина в ежедневном рационе[8005]. Проблема в том, что он считается «невкусным», поэтому мало кто его употребляет[8006]. Неудачная практика применения этих маслянистых коктейлей с кукурузным сиропом привела исследователей к выводу о «необходимости разработки вкусных продуктов, в которых метионин был бы удален». Но изобретать ничего не нужно – они уже есть. Они называются фруктами и овощами.
Растительная диета может «сделать ограничение метионина целесообразным в качестве стратегии продления жизни»[8007]. Вот график, сравнивающий уровни биодоступного метионина в распространенных продуктах растительного и животного происхождения[8008], [8009], [8010].
Содержание метионина в продуктах питания
Как видно, наибольшее количество метионина содержится в рыбе и мясе птицы. Сорт рыбы имеет значение: цифра в графике соответствует количеству метионина в консервированном тунце, но в 100 калориях пикши или палтуса его может быть еще больше – до 709 мг. Если говорить о морепродуктах, то меньше всего метионина в устрицах, 92 мг. Что касается мяса птицы, то на графике приведено содержание метионина в куриной грудке, приготовленной на гриле, а в запеченной куриной грудке этот показатель может достигать 587.
Уровень метионина в яйцах показан для вареных яиц, но омлет, приготовленный только из белков, может стать лидером со значением 714. В качестве красного мяса я использовал говяжий фарш, но свинина и баранина могут достигать уровней 509 и 564 соответственно (хотя кровяная колбаса опускается до 49). «Молочные продукты» в таблице означают просто молоко, хотя в сливочном масле метионина практически нет, поскольку оно почти полностью состоит из жира. Напротив, в молочных продуктах с высоким содержанием белка, таких как обезжиренный творог, этот показатель может достигать 482.
Продукты с самым низким содержанием метионина – это, как правило, фрукты, орехи, овощи, зерновые и бобовые. Я использовал консервированный нут, но все остальные бобовые содержат аналогичное количество метионина, даже «богатая метионином» бобовая культура[8011] – почечная фасоль – 65. Только когда растительный белок концентрируется в таком продукте, как тофу, его количество может достигать 114. Что касается зерновых, то я использовал цельнозерновой хлеб, но в тефе, самом богатом метионином зерне, его 99, а в киноа – 64. Анализируя орехи, я использовал смесь. Содержание метионина в большинстве орехов одинаково, за исключением бразильских орехов – 136. Семена конопли также отличаются высоким содержанием метионина (135). Говоря об овощах, я имел в виду морковь. Уровень метионина в шпинате удивительно высок – 184, но он настолько низкокалориен, что вам придется съесть около пятнадцати чашек, чтобы получить 100 калорий. В капусте показатели ниже. В качестве фруктов я использовал бананы, но даже в апельсинах – фруктах с самым высоким содержанием метионина – его уровень едва достигает 34.
В обзоре, посвященном ограничению метионина для продления жизни, сделан вывод: «Люди могут сократить потребление метионина, перейдя на веганскую диету»[8012]. Даже при одинаковом количестве белка вегетарианцы потребляют на 36 % меньше метионина[8013]. Однако, учитывая концентрацию метионина в яйцах и молочных продуктах, только у веганов уровень метионина в крови значительно ниже[8014].
Хотя для достижения максимального метаболического эффекта у мышей может потребоваться снижение потребления метионина на 80 %, но даже ограничения метионина на 40 % достаточно для снижения генерации свободных радикалов в митохондриях и окислительного повреждения митохондриальной ДНК[8015], [8016]. В среднем веганы потребляют на 47 % меньше метионина, чем мясоеды[8017]. Возможно, это позволяет объяснить некоторые преимущества растительного питания для здоровья[8018]. Например, кратковременное лишение метионина позволяет в течение 2 недель сбросить 60 % жировой массы у мышей с ожирением, несмотря на увеличение калорийности рациона и снижение физической активности[8019] (по-видимому, за счет активации «бесполезного цикла» одновременного образования и расходования жира[8020]).
Так что, возможно, снижение содержания метионина объясняет, почему веганы в среднем на 18 килограммов легче, чем те, кто придерживается обычной диеты[8021]. Даже у веганов с тем же весом, что и у всеядных, риск развития диабета ниже более чем в 2 раза[8022]. В 2022 году были подведены итоги исследования, длившегося 17 лет, в ходе которого наблюдали за 15 000 взрослых американцев. Ученые обнаружили, что у тех, кто потреблял наибольшее количество метионина, риск смерти от диабета был выше более чем в 2 раза[8023].
В среднем американские женщины потребляют в 2 раза больше метионина, чем им необходимо, а американские мужчины – в 3 раза больше[8024]. Учитывая кардиометаболический риск этого, исследователи в области общественного здравоохранения предполагают, что оптимальная доза может быть ниже рекомендуемой[8025]. Так же как я не выступаю за низкобелковую диету, а предпочитаю диету с рекомендуемым количеством белка, я не выступаю и за низкометиониновую диету, а лишь за диету без избытка метионина. Простое снижение потребления до рекомендуемого уровня «имеет большой потенциал для снижения окислительного стресса тканей и увеличения продолжительности здоровой жизни у людей»[8026].
Цистеин и глицин
Значительная часть метионина, поступающего с пищей, преобразуется в организме в другую аминокислоту, называемую цистеином[8027]. Введение дополнительного цистеина животным с ограниченным содержанием метионина сводит на нет некоторые преимущества этого, следовательно, цистеин может быть ответствен за часть «грязной работы» метионина[8028]. Но если цистеин может быть партнером в преступлении, аминокислота глицин используется организмом для помощи в выведении метионина из организма[8029]. Я подробно рассказываю о них в видео see.nf/cysteineglycine. Если коротко: вы получаете больше глицина тем же способом, каким вы получаете меньше метионина и цистеина: предпочитая растительную пищу[8030], [8031].
Аминокислоты с разветвленной цепью
Одним лишь ограничением метионина нельзя добиться того же положительного эффекта, который достигается при ограничении белка, поскольку полезно сокращение в рационе всех аминокислот. Благодаря этому уменьшается генерация свободных радикалов и окислительное повреждение ДНК[8032]. В связи с этим обратим внимание на три аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА) – изолейцин, лейцин и валин.
В мегаисследовании 25 диет и их влияния на здоровье и продолжительность жизни самые низкие показатели ВСАА в крови коррелировали с наиболее продолжительной и здоровой жизнью[8033]. Интервенционные исследования показали, что диеты с высоким содержанием ВСАА сокращают продолжительность жизни мышей[8034], в то время как ограничение ВСАА увеличивает ее и замедляет возрастную астению у плодовых мушек[8035] и мышей[8036]. Исследователи полагают, что «ограничение уровня ВСАА в рационе может быть ключом к долгой и здоровой жизни»[8037].
Это вполне логично, поскольку BCAA являются мощными активаторами фермента mTOR, вызывающего старение[8038], о котором я рассказывал в первой части. Снижение уровня mTOR считается «критически важным для улучшения здоровья и продолжительности жизни»[8039], поскольку подавление mTOR является «надежным молекулярным преобразователем сигналов антистарения, вызываемых диетой»[8040]. Более низкое потребление BCAA может объяснить не только долголетие окинавцев, но и отсутствие у них акне[8041]: прыщи считаются визуальным проявлением повышенной активности mTOR[8042]. Понимание потенциальных когнитивных эффектов дает лейциноз (так называемая болезнь кленового сиропа).
Необратимый распад аминокислот с разветвленной цепью жестко регулируется в организме[8043]. У детей, родившихся с редким врожденным дефектом детоксикации ВСАА, моча приобретает сладковатый запах, а в дальнейшем могут развиться энцефалопатия, отек мозга и смерть. Это заболевание наглядно демонстрирует, что значительное превышение уровня BCAA опасно для мозга, и возникает вопрос, может ли небольшое повышение уровня BCAA также быть нейротоксичным[8044]. В мышиной модели болезни Альцгеймера диета с высоким содержанием ВСАА ухудшала когнитивные показатели мышей, а диета с низким содержанием ВСАА – улучшала[8045]. Это согласуется с результатами менделевского рандомизационного анализа, который показал, что у людей, родившихся с генетической предрасположенностью к повышенному содержанию изолейцина, вероятность развития болезни Альцгеймера значительно выше[8046]. Однако метаанализ 8 когортных исследований показал, что более высокий уровень ВСАА (включая изолейцин) связан с более низким риском развития деменции[8047].
В публикациях, посвященных BCAA, на удивление много противоречивых данных: есть исследования, которые показывают, что ВСАА оказывают вредное, безвредное или полезное воздействие на старение и связанные с ним состояния[8048]. Например, было проведено обсервационное исследование, показавшее, что более высокое потребление BCAA связано со значительным снижением смертности от всех причин[8049]. При «таком уровне сложности, – говорится в недавнем обзоре, посвященном BCAA и старению, – вряд ли можно сделать какой-либо единый вывод об общей пользе или вреде BCAA для пожилых людей»[8050]. Однако, по крайней мере, когда речь идет о метаболических эффектах, у нас есть опыты, которые так или иначе доказывают вред или пользу.
Инсулинорезистентность является причиной развития преддиабета и диабета 2-го типа[8051]. По данным метаанализа проспективных когортных исследований, даже у людей, не страдающих диабетом, инсулинорезистентность[8052] и повышение уровня сахара в крови, которое может стать ее результатом[8053], ассоциируются с преждевременной смертью. (Более подробную информацию о том, что такое инсулинорезистентность и к чему она приводит, я дал в книге «Не сдохни на диете».) Инсулинорезистентность – это неспособность нашего организма в достаточной степени реагировать на гормон инсулин, снижающий уровень сахара в крови, и она может быть вызвана потреблением насыщенных жиров, а также аминокислот с разветвленной цепью[8054]. Оказывается, продукт распада BCAA стимулирует поглощение и накопление жира внутри мышечных клеток[8055], что мешает передаче инсулинового сигнала[8056].
Снижение потребления BCAA мышами с ожирением уменьшило их инсулинорезистентность, привело к резкой потере жира даже без снижения калорийности рациона и восстановило метаболическое здоровье[8057], а диета с высоким содержанием BCAA, напротив, вызывает ожирение у мышей[8058]. У людей подавляющее большинство исследований[8059] показывает, что высокий уровень аминокислот с разветвленной цепью в крови и моче связан с инсулинорезистентностью. Более того, повышенное содержание BCAA в крови, получившее название «сигнатура BCAA», является отличительным признаком ожирения и диабета[8060]. Однако это вовсе не означает, что снижение потребления BCAA поможет, поскольку на уровень BCAA в крови влияют и другие факторы[8061].
Да, BCAA могут вызывать инсулинорезистентность[8062], но инсулинорезистентность также, по-видимому, сама вызывает повышение уровня BCAA[8063] за счет снижения их распада, что потенциально может привести к возникновению положительной обратной связи, которая может выйти из-под контроля[8064]. Однако эпидемиология противоречива[8065]. Исследование пар близнецов показало, что пересадка фекалий от более тяжелого близнеца более худому повышает уровень BCAA у второго в большей степени, чем пересадка фекалий от более худого близнеца[8066]. Доказательство, однако, очевидно. Можно сделать человека инсулинорезистентным, вводя в его кровь жиры[8067], и можно добиться того же эффекта, вводя ему BCAA[8068]. Вызвать инсулинорезистентность в течение нескольких часов может как одна доза сливочного масла, так и употребление протеинового напитка, состоящего из молочной сыворотки и воды[8069], [8070].
Это может помочь объяснить результаты исследования, о котором я подробно рассказывал выше в разделе о FGF21 (см. с 630). В нем потребление белка было снижено с типичного для американской диеты уровня до рекомендуемого. Мало того что уровень FGF21 удвоился примерно за 6 недель по сравнению с контрольной группой, так еще и падение уровня BCAA в крови участников сопровождалось значительным снижением уровня сахара в крови и потерей килограммов жира, несмотря на то что они потребляли в среднем на сотни калорий в день больше[8071]. Учитывая восстановление метаболического здоровья благодаря снижению потребления аминокислот с разветвленной цепью, ведущие специалисты в этой области предложили изобрести фармацевтические препараты, блокирующие всасывание BCAA, чтобы «способствовать метаболическому здоровью и лечению диабета и ожирения без снижения калорийности рациона»[8072]. Или мы можем просто попытаться не употреблять так много аминокислот с разветвленной цепью.
Добавки BCAA
Добавки с аминокислотами с разветвленной цепью – это многомиллионный бизнес, который столь успешен благодаря широко распространенному утверждению, что BCAA могут увеличить мышечную массу за счет стимуляции синтеза мышечного белка[8073]. Это убеждение основано на исследованиях, проведенных на крысах более 40 лет назад[8074]. Однако два исследования, проведенные на людях, показали, что на самом деле BCAA вызывают снижение синтеза мышечного белка[8075], [8076]. В ролике see.nf/bcaas я рассматриваю несколько неоднозначные исследования эффективности добавок BCAA для пожилых людей. Выводы недавнего обзора, опубликованного в журнале по метаболизму физических упражнений, таковы: «В заключение следует отметить, что предполагаемые преимущества BCAA, используемые в маркетинге добавок, противоречат последним научным данным, которые не подтверждают эффективность добавок в отношении силы и объема мышц»[8077].
Поскольку BCAA содержатся в основном в мясе, курице и рыбе, молочных продуктах и яйцах[8078], это может объяснить, почему потребление животного белка усиливает резистентность к инсулину[8079] и ассоциируется с повышенным риском развития диабета[8080], в то время как растительная пища, как правило, оказывает противоположное действие. Замена животного белка растительным даже на 5 % может снизить риск развития диабета более чем на 20 %[8081]. Хотя уровень BCAA в крови, взятой утром, не всегда коррелирует с характером питания[8082], прием пищи с высоким содержанием животного белка может увеличить уровень BCAA в крови в 4 раза, и это повышение может сохраняться в течение 7–8 часов[8083].
Перекрестное клиническое исследование показало, что польза от замены двух порций мяса на чечевицу, нут, горох или фасоль несколько раз в неделю не ограничивается такими ожидаемыми улучшениями, как снижение уровня холестерина и триглицеридов; такой рацион также позволяет значительно скорректировать уровень инсулина и быстрых сахаров в крови[8084]. По данным более чем десятка рандомизированных контролируемых исследований, даже замена трети белка из животных источников на растительные может значительно улучшить контроль уровня сахара в крови[8085].
Потребление аминокислот с разветвленной цепью, как и метионина, у вегетарианцев ниже, чем у всеядных, но только веганы достигают значительно более низкого уровня быстрых аминокислот в крови, потребляя их на 30 % меньше по сравнению с вегетарианцами, у которых этот показатель составляет лишь около 15 %[8086]. Переход людей на строго растительную диету в течение месяца может значительно снизить уровень всех трех BCAA в крови, что коррелирует с противовоспалительным эффектом такого перехода[8087].
ВСАА могут объяснить, почему у тех, кто придерживался растительной диеты, даже при одинаковом количестве калорий удалялось значительно больше глубокого и опасного жира[8088]. У питающихся растительной пищей также ниже уровень жира, скапливающегося внутри отдельных мышечных волокон, что, возможно, объясняет, почему у веганов отмечается самая низкая вероятность развития диабета[8089], [8090]. Но дело не только в том, что они стройнее. В мышечных клетках веганов, по сравнению со всеядными, обнаружено значительно меньше жира, что видно на примере икроножных мышц[8091]. Поэтому неудивительно, что у людей, питающихся растительной пищей, средний уровень инсулина значительно ниже, а инсулинорезистентность меньше, чем у невегетарианцев с той же массой тела[8092], [8093].
У тех, кто ест мясо, уровень инсулина в крови на 50 % выше[8094], [8095]. По сравнению с контрольной группой, которая не внесла никаких изменений в рацион питания, у людей, перешедших на растительную диету, значительно снизилась инсулинорезистентность, уровень сахара в крови и инсулина[8096]. Но если добавить к растительной диете несколько яичных белков, то можно вызвать «драматический»[8097] рост выработки инсулина – повысить его на 60 % всего за 4 дня[8098]. Если добавить тунец к картофельному пюре, то реакция инсулина будет примерно на 50 % выше, чем при употреблении одного картофельного пюре[8099]. Добавление же брокколи приводит к снижению инсулиновой реакции примерно на 40 % в течение первых 30 минут после употребления[8100]. По-видимому, это не связано с эффектом клетчатки, поскольку добавление эквивалентного количества изолированной клетчатки брокколи не дало существенного результата. Различное действие растительного и животного белка объясняется их контрастными аминокислотными профилями[8101].
Причина, по которой аминокислоты с разветвленной цепью попали под подозрение, заключается в том, что если давать некоторым веганам добавки с ВСАА, то они могут стать такими же инсулинорезистентными, как и всеядные, что фактически доказывает, что ВСАА могут оказывать прямое негативное влияние на чувствительность к инсулину[8102]. И наоборот, если взять несколько всеядных людей и подвергнуть их даже просто «48-часовому испытанию веганской диетой», можно добиться значительного улучшения их метаболического здоровья[8103]. После двух дней здоровой растительной диеты у них снизился уровень не только холестерина и триглицеридов, но и инсулина и инсулинорезистентности, что, как предполагается, отчасти объясняется «сильным модулирующим влиянием» на уровень циркулирующих BCAA. По мнению исследователей, это объясняет некоторые преимущества растительной диеты для продолжительности жизни[8104]. Но поскольку эффект проявился так быстро, они предположили, что метаболические преимущества могут быть получены в результате «интервальной веганской диеты» или даже «флекситарианского подхода», когда чередуются животные и растительные белки[8105].
Максимальный эффект
Обратите внимание, что ограничение белка – это единственное вмешательство на диаграмме на с. 170, которое блокирует все одиннадцать путей старения, однако в нашем обществе преобладает мнение, что нужно есть больше белка[8106]. По данным опроса взрослого населения США, около 65 % пытаются поступать именно так[8107]. Хотя высокобелковые диеты помогают соблюдать режим питания при проведении мероприятий по снижению веса[8108], они противоречат рекомендациям антивозрастных диет, основанным на сокращении количества белка[8109]. Такие эксперты в области долголетия, как доктора Вальтер Лонго[8110] и Луиджи Фонтана, советуют сокращать количество белка, чтобы жить дольше, и их рекомендации подтверждаются научными доказательствами: «Потребление большего количества белка, чем необходимо… не приведет к увеличению мышечной массы, но ускорит старение и повысит риск развития многих хронических заболеваний»[8111].