+
Впервые о никотинамидадениндинуклеотиде (NAD+) как о факторе, способствующем усилению дрожжевого брожения, было сообщено в статье 1906 года под непритязательным названием «Спиртовое брожение дрожжевого сока»[8112]. Авторы еще не знали, что волна открытий, связанных с NAD+, приведет к получению четырех Нобелевских премий[8113]. Сегодня NAD+ известен как незаменимая молекула для всех живых организмов[8114], необходимая для осуществления около 500 ферментативных реакций[8115], в том числе, в частности, для извлечения метаболической энергии из пищи[8116]. В XXI веке произошел очередной научный ренессанс NAD+, когда стало ясно, что он критически важен для деятельности сиртуинов[8117], тех самых «хранителей здоровья млекопитающих»[8118], о которых я подробно рассказывал в первой части.
NAD+ – одна из самых распространенных молекул в нашем организме. Когда-то он считался относительно стабильным, но теперь известно, что он находится в состоянии постоянного синтеза, рециркуляции и распада[8119]. Наш объем NAD+ обновляется до нескольких раз в день[8120]. Для поддержания жизнеспособности клеток в условиях такой сменяемости очень важно адекватное поступление предшественников NAD+ и достаточно высокая активность ферментов, синтезирующих NAD+[8121]. Важность NAD+ иллюстрируется разрушительными последствиями дефицита его предшественников, таких как ниацин (витамин B3)[8122]. Синдром дефицита, называемый пеллагрой, характеризуется дерматитом, деменцией, диареей и, в конце концов, смертью[8123].
Поскольку жизнь, как мы знаем, не может существовать без него[8124], NAD+ и его предшественники содержатся во всем, что мы едим, – в растениях, животных или грибах[8125]. Ниацин в кукурузе плотно связан, но может быть высвобожден путем предварительного замачивания в щелочной известковой воде. К сожалению, когда кукуруза была вывезена из Латинской Америки и стала основным продуктом питания в других странах без необходимых знаний о традиционных технологиях обработки, возникла эпидемия пеллагры[8126]. По оценкам, в первые десятилетия ХХ века от пеллагры умерло около 100 000 американцев, пока в 1938 году хлеб из кукурузной муки не начали обогащать ниацином[8127].
Снижается ли уровень NAD+ с возрастом?
Идея повышения уровня NAD+ в качестве антивозрастной стратегии заключается в следующем: у всех видов, включая человека, с течением времени происходит естественное снижение уровня NAD+, и это снижение является одной из основных причин старения организма[8128]. Восстановление уровня, как утверждается, позволяет отсрочить или даже обратить вспять эти возрастные нарушения[8129]. Два лидера в этой области, один из Гарварда, другой из Массачусетского технологического института, заявили, что препараты, повышающие уровень NAD+, могут «укрепить устойчивость организма не только к одному, но и ко многим заболеваниям, тем самым увеличивая продолжительность здоровой жизни человека»[8130] и что активация сиртуинов путем восполнения уровня NAD+ «может стать наиболее значимым результатом исследований старения»[8131]. Разумеется, оба они имеют отношение к многомиллионным компаниям, производящим биологически активные добавки[8132], [8133].
Однако уже первая предпосылка, согласно которой уровень NAD+ снижается с возрастом, ставится учеными под сомнение. Например, в обзоре 2022 года под названием «Снижение с возрастом уровня NAD+ – непреложная истина или сомнительный консенсус?» сделан вывод о том, что, несмотря на систематические утверждения об обратном, доказательств, подтверждающих эту предпосылку, очень мало[8134]. Наиболее полное на сегодняшний день исследование выявило значительные изменения уровня NAD+ только примерно в половине исследованных тканей у старых и молодых мышей[8135]. Данные по человеку, которые я рассматриваю в видео see.nf/nadecline, также противоречивы.
В итоге, учитывая противоречивые результаты весьма немногочисленных исследований по этому вопросу, будет ошибкой утверждать, что с возрастом NAD+ снижается повсеместно[8136]. А как насчет второй предпосылки – что повышение уровня NAD+ в позднем возрасте может улучшить здоровье и продлить жизнь?
Увеличение продолжительности жизни и здоровья у грызунов
В медицинских публикациях эффекты препаратов, повышающих содержание NAD+ в организме пожилых грызунов, описываются как «существенные» и «впечатляющие»[8137]. У мышей, получавших препараты, повышались физическая активность[8138] и выносливость, улучшалось зрение, укреплялись кости[8139], при этом задерживались, предотвращались или обращались вспять атрофия мышц[8140], потеря слуха[8141], старение яичников[8142] и снижение когнитивных способностей[8143]. Задокументирована польза практически для всех систем органов[8144], включая улучшение функций артерий[8145], мозга[8146], сердца[8147], иммунной системы[8148], почек[8149], печени[8150] и мышц. Например, одной недели приема препарата NAD+ было достаточно для восстановления ключевых маркеров здоровья мышц у 22-месячной мыши до уровня, аналогичного уровню 6-месячной мыши[8151]. Это примерно эквивалентно возвращению 70-летнего человека к 20-летнему возрасту[8152].
Усилители NAD+ могут продлевать жизнь и другим животным, что, предположительно, связано с повышением активности NAD+-зависимого сиртуина[8153]. Впервые этот эффект долголетия был продемонстрирован более 20 лет назад на дрожжевых клетках. Сверхэкспрессия генов, участвующих в синтезе NAD+, увеличивала продолжительность репликативной жизни на 60 %[8154]. На микроскопическом черве C. elegans было показано, что соединения, повышающие синтез NAD+, увеличивают продолжительность жизни на 16 %[8155]. У мышей один препарат, повышающий уровень NAD+, смог увеличить продолжительность жизни на более скромные 5 %, но это было достигнуто даже в том случае, если прием добавок начинался в позднем возрасте, что нехарактерно для других препаратов продления жизни[8156].
Неудивительно, что люди с восторгом отзываются о всевозможных добавках, повышающих уровень NAD+. Большой вопрос заключается в том, распространяются ли эти эффекты на человека[8157].
Добавки, повышающие уровень NAD+
В настоящее время на рынке представлены четыре основные добавки, повышающие уровень NAD+. Это никотиновая кислота (NA), известная также как ниацин, никотинамид (NAM), или ниацинамид, никотинамид рибозид (NR) и никотинамид мононуклеотид (NMN). NAD+ также может вводиться напрямую, как и гидрогенизированная форма NADH. Существуют также гидрогенизированные формы NMN (NMNH) и NR (NRH). Таким образом, получился целый алфавитный суп: NAD, NA, NAM, NR, NMN, NADH, NMNH и NRH. Наш организм также может создавать NAD+ «с нуля» из аминокислоты триптофана. Особая важность NAD+ подтверждается тем, что в организме существует такое разнообразие путей использования различных предшественников[8158].
Превращение триптофана в NAD+ происходит за восемь шагов, в то время как NA, NAM и NR могут быть превращены в NAD+ всего за два-три[8159]. NMN является прямым предшественником NAD+, но при пероральном приеме NMN или NR, по-видимому, просто превращается в NA или NAM путем быстрой деградации в кровотоке[8160] или активной конверсии в печени или микробиоме[8161]. Так зачем же принимать более дорогие NMN или NR, если в итоге они просто превратятся в NA или NAM? При покупке оптом NA или NAM будут стоить всего лишь копейки в день, в то время как NR или NMN – около доллара в день. В сумме это составит сотни долларов в год за NR или NMN против примерно пяти баксов за NA или NAM. Но стоит ли принимать любой из них?
В 1940-х годах название «никотиновая кислота» было заменено на ниацин, чтобы избежать путаницы с никотином[8162]. Однако любое из этих названий лучше, чем первоначальное: витамин РР (для профилактики пеллагры)[8163].
В 1950-х годах NA стал первым в мире препаратом, снижающим уровень холестерина[8164]. Это привело к проведению около двух десятков исследований с участием тысяч людей, принимавших NA в высоких дозах в течение 5 лет [8165], в результате которых были получены самые надежные данные по безопасности любого из предшественников NAD+. Наиболее яркие результаты были получены в рамках проекта Coronary Drug Project – исследования, проведенного в 1960–1970-е годы, в эпоху, предшествовавшую буму приема статинов. Пятнадцатилетнее наблюдение показало, что у тех, кто в течение многих лет принимал высокие дозы NA, абсолютная смертность снизилась на 6,2 процентных пункта (52 % умерших в группе АН против 58,2 % в группе плацебо)[8166]. Это послужило толчком к проведению крупных клинических испытаний, которые, к сожалению, оказались настолько неудачными, что одно из них даже было досрочно прекращено[8167], [8168].
В Кокрановском метаанализе сообщается, что «доказательств пользы от терапии ниацином не обнаружено»[8169]. Одно из возможных объяснений неутешительных результатов заключается в том, что в многообещающих ранних исследованиях использовался ниацин с немедленным высвобождением, а в более поздних неудачных – с замедленным высвобождением (также известным как пролонгированное или устойчивое высвобождение)[8170]. Обычный ниацин в высоких дозах обычно вызывает интенсивную гиперемию: покраснение и ощущение колючего жара, сходное с климактерическим приливом. Для уменьшения реакции гиперемии была разработана версия препарата с замедленным высвобождением, что позволило ему стать препаратом-блокбастером, приносящим миллиарды[8171]: но он слабо снижает уровень холестерина[8172].
Неудачи в крупных клинических исследованиях привели к отзыву препарата в Европе[8173]и исключению его из американских клинических рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний[8174]. Возможно, препараты ниацина еще могут играть определенную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, не переносящих статины[8175], но как насчет их использования в качестве бустера NAD+?
Существует ряд редких генетических дефектов, которые могут приводить к состоянию, называемому митохондриальной миопатией, характеризующемуся низким уровнем NAD+ в крови и мышцах. В 2020 году исследователи продемонстрировали, что эти уровни можно восполнить, принимая от 750 до 1000 мг в день NA, что привело к значительному улучшению мышечной силы[8176]. Это было первое и единственное исследование, показавшее, что уровень NAD+ в мышцах и их работоспособность улучшаются при использовании какого-либо бустера NAD+[8177]. В контрольной группе людей, не имеющих генетического дефекта, уровень NAD+ в крови повышался под действием NA, но не в мышцах, что говорит о том, что в нормальных здоровых мышцах уровень NAD+ уже «доведен до нормы»[8178]. Как вы увидите, это повторяющееся обстоятельство для препаратов, повышающих уровень NAD+.
Известно, что большие дозы NA могут повышать уровень NAD+ в крови человека[8179], но соответствующее повышение активности сиртуинов еще не обнаружено[8180]. Почему бы не попробовать? Не стоит – с учетом побочных эффектов, выявленных в ходе опытов по снижению уровня холестерина. NA повышает уровень сахара в крови[8181] и может увеличить риск развития диабета. На основании исследований десятков тысяч людей, принимавших высокие дозы NA в течение многих лет, можно предполагать, что у одного из сорока трех человек, принимавших NA в течение 5 лет, разовьется диабет, которого в противном случае не было бы[8182]. Неясно, ограничивается ли этот риск только препаратами с замедленным высвобождением[8183].
Буфер безопасности – соотношение между верхним допустимым пределом и RDA – для NA самый низкий по сравнению с полудюжиной других распространенных витаминов[8184]. Однако верхний предел установлен на появлении гиперемии[8185], которая хотя и доставляет дискомфорт, считается безвредной и со временем проходит[8186]. Но длительный прием может иметь и другие негативные последствия, включая язву желудка, рвоту, боли в животе, диарею, желтуху и другие признаки поражения печени (особенно при использовании препаратов с замедленным высвобождением)[8187]. Существует также опасение, что чрезмерное потребление NA может способствовать развитию болезни Паркинсона[8188]. В связи со всем вышеперечисленным интерес к другим предшественникам NAD+ возрос[8189].
С тех пор как было доказано, что никотинамид (NAM) также лечит пеллагру[8190], и NA, и NAM стали называть ниацином или витамином B, хотя это разные соединения[8191]. Например, для NAM не характерна такая реакция, как прилив жара. (В некоторых старых исследованиях гиперемия лица, приписываемая ниацинамиду, скорее всего, была вызвана менее очищенной формой, загрязненной остатками NA[8192].)
Результаты сравнения NA и NAM относительно их способности генерировать NAD+ неясны[8193]. Ни один из них не продемонстрировал повышения активности сиртуинов[8194], но оба продлевают жизнь C. elegans[8195]. Я не смог найти никаких исследований долголетия NA на грызунах; однако NAM был испытан и не смог продлить жизнь мышей[8196]. Какие клинические эффекты мы можем ожидать у людей?
Я рассмотрел доказанные антивозрастные эффекты никотинамида при местном применении на коже и замечательную способность никотинамида, принимаемого перорально, предотвращать рак кожи (см. с. 506). Несмотря на многообещающие данные, полученные на мышах, он не предотвратил диабет 1-го типа[8197]. Хотя он может помочь сохранить остаточную функцию у людей, у которых недавно был диагностирован сахарный диабет 1-го типа, но, по-видимому, этого недостаточно, чтобы повлиять на контроль сахара в крови[8198]. А как насчет его использования в качестве бустера NAD+?
У пациентов с митохондриальной миопатией NA повышал уровень NAD+ в мышцах и улучшал работу митохондрий и мышц, в то время как у здоровых людей уровень NAD+ в мышцах не изменялся. Однако средний возраст людей из контрольной группы составлял 50 лет. Как же быть пожилым людям, у которых уровень NAD+ в мышцах потенциально может быть ниже? У них были протестированы четыре предшественника NAD+: триптофан, NA, NAM и NR. Все они не улучшили мышечную силу или функцию, не повлияли на работу митохондрий и даже не повысили уровень NAD+ в мышцах[8199], [8200].
Как и NA, NAM в высоких дозах может вызывать желудочно-кишечные расстройства и признаки интоксикации печени[8201]. Однако NAM может приводить к более серьезным проблемам, связанным с метилированием[8202]. Первым шагом в расщеплении избытка NAM является присоединение к нему метильной группы с образованием MeNAM. MeNAM может преодолевать гематоэнцефалический барьер[8203] и, как было показано, токсичен для нервных клеток in vitro[8204]. Это может объяснить, почему NAM может вызывать симптомы, похожие на болезнь Паркинсона, у крыс[8205] и почему у пациентов с болезнью Паркинсона может быть повышен уровень фермента метилирования NAM в мозге[8206]. Избыток NAM также может привести к истощению запасов метильных групп в организме.
В главе «Эпигенетика» я рассказывал, что метилирование ДНК имеет решающее значение для регуляции экспрессии генов. Эпигенетические изменения, вызванные NAM-индуцированным истощением метила[8207], были названы в качестве причины того, что крысы, получавшие мегадозы NAM, страдали от ожирения печени и опухоли почек[8208], но это было при эквивалентной дозе, значительно превышающей ту, которую могут принимать люди[8209]. Есть ли доказательства того, что более скромные дозы NAM могут влиять на метилирование у людей? Да, даже при разовой дозе 100 мг.
Метилирование также играет ключевую роль в расщеплении гормонов, вызывающих реакцию «бей или беги», таких как норадреналин, и нейротрансмиттеров: серотонина и гистамина. Через несколько часов после однократного приема 100 мг NAM в крови повысился уровень всех трех гормонов, что свидетельствует о нарушении их метаболизма в результате перераспределения метильных групп для борьбы с избытком NAM[8210]. Также отмечено значительное повышение уровня гомоцистеина[8211], побочного продукта реакций метилирования и фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и слабоумия[8212] (см., например, с. 428).
Другая потенциальная проблема с NAM заключается в том, что он является ингибитором сиртуинов[8213]. Разве не для того принимаются предшественники NAD+, чтобы повысить активность сиртуинов? Ферменты сиртуина расходуют NAD+ и производят NAM. Это позволяет организму перерабатывать NAM обратно в NAD+ для дальнейшего использования сиртуином. Но это также означает, что организм может применять NAM как часть контура отрицательной обратной связи. Как термостат зимой выключает печь, когда становится слишком жарко, так и организм отключает использование NAD+ сиртуинами, когда обнаруживает слишком большое количество NAM. Во время эволюции нашего организма таблетки NAM не были изобретены. Поэтому при внезапной волне NAM организм должен решить, что сиртуины вырабатывают слишком много NAM, и отключить их. Возможно, это объясняет, почему NAM не смог продлить жизнь мышей[8214]. Когда 20 лет назад впервые было сообщено о сиртуиноподавляющем действии NAM, исследователи предупредили, что это может привести к «пагубным последствиям длительной терапии никотинамидом у людей»[8215].
NR (никотинамид рибозид) и NMN (никотинамид мононуклеотид) представляются более перспективными предшественниками NAD+, чем NA или NAM, поскольку они не вызывают гиперемии и не ингибируют непосредственно сиртуины[8216]. У мышей NR и NMN повышают уровень NAD+ в печени, но только NR повышает уровень NAD+ в мышцах[8217]. Кроме того, NR пока является единственным бустером NAD+, способным продлить продолжительность жизни мышей[8218].
Проведено не менее 10 клинических исследований NR, показавших, что он способен повышать уровень NAD+ в крови человека до 168 %. При этом следует отметить, что в большинстве случаев использовались дозы, превышающие 300 мг – суточную дозу, названную FDA и Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов безопасной[8219]. В разрешенной дозе повышение уровня NAD+ в крови составляет порядка 50–60 %[8220], но ни одна из доз не повлияла на уровень NAD+ в мышцах человека (по сравнению с плацебо) [8221], [8222], [8223], [8224].
Большее количество данных о биодоступности и безопасности NR для человека по сравнению с NMN привело к тому, что некоторые специалисты провозгласили NR предпочтительным предшественником NAD+. Под специалистами я подразумеваю сотрудников химической компании, производящей NR для добавок[8225]. После всех этих испытаний NR на людях возникает вопрос: показал ли хоть один из них клиническую пользу? К сожалению, нет[8226].
Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования NR у молодых, средних и пожилых людей не выявили значительного преимущества перед плацебо в отношении функции артерий, жесткости артерий, чувства равновесия[8227], [8228], активации БЖТ (см. с. 249), артериального давления, контроля уровня сахара в крови[8229], [8230], массы тела[8231], энергии сердца или сердечного выброса[8232], сжигания жира[8233], [8234], жировой дистрофии печени[8235], физической активности, утомляемости, чувствительности к инсулину[8236], [8237], метаболической гибкости[8238], метаболического здоровья, скорости метаболизма[8239], [8240], митохондриальной функции[8241] или биогенеза[8242], мышечного кровотока[8243], силы мышц верхней или нижней части тела[8244], [8245], функции поджелудочной железы или выделения метаболических гормонов[8246], лечения симптомов болезни Паркинсона[8247] или повышения физической работоспособности[8248], [8249]. Акционеры компании NR могут утверждать, что NR обладает противовоспалительным действием[8250], но в их собственном исследовании только три из десяти маркеров воспаления показали какую-то реакцию[8251], а в последующем независимом исследовании с той же дозой, которое длилось в 2 раза дольше, было обнаружено, что прореагировали ноль маркеров из двенадцати[8252].
Примечательно, что у крыс и мышей были обнаружены обратные результаты. У грызунов NR действительно повышает уровень NAD+ в мышцах, улучшая биогенез и работу митохондрий, сжигание жира, чувствительность к инсулину, метаболическое здоровье и далее по списку[8253]. Почему же NR работает у грызунов, но практически не действует на людей? Есть мнение, что дозировка препарата неадекватна[8254]. Типичная доза, использовавшаяся в исследованиях на мышах, примерно в 2 раза превышала дозу, использовавшуюся во многих исследованиях на людях, однако и удвоенная доза была опробована на людях, но безрезультатно[8255].
Другое объяснение – ингибирование сиртуинов NAM, основным продуктом деградации NR[8256]. Судя по исследованиям на мышах, NR может метаболизироваться до NAM или NA в кишечнике еще до того, как попадет в кровь[8257]. В любом случае, в отличие от мышей, у человека NR не может повышать уровень NAD+ в мышцах, поэтому неудивительно, что в биоптатах мышц человека не было обнаружено изменений активности сиртуинов[8258]. Более того, ключевой фермент, синтезирующий NAD+, в мышечных биоптатах человека был фактически подавлен добавками NR. Этого не происходит у мышей, но происходит у нас. Предположительно, такое подавление является адаптивной реакцией на неестественно большой поток NR, поступающего в организм[8259].
У мышей не только их микробиом может влиять на NR, но и NR – на микробиом. Некоторые из преимуществ NR могут передаваться от одной мыши к другой при пересадке фекалий. Таким образом, по крайней мере у мышей, некоторые преимущества NR могут быть обусловлены модуляцией их микробиома. Явные различия между микрофлорой кишечника человека и грызунов – еще одно объяснение того, почему NR работает у них, но не у нас[8260].
В отличие от NAM, добавки с NR не повышали уровень гомоцистеина[8261], но в одном из исследований комбинация NR и аналога ресвератрола под названием птеростильбен повышала уровень холестерина ЛПНП[8262] настолько, что потенциально могла убить одного из сорока человек, длительно принимающих препарат[8263]. Однако предполагается, что этот эффект обусловлен птеростильбеном[8264], так как не было доказано, что NR сам по себе повышает уровень ЛПНП[8265], [8266], в то время как птеростильбен повышал[8267].
В одном из исследований было обнаружено, что NR вызывает небольшое снижение гемоглобина, гематокрита и количества тромбоцитов у людей в течение недели после начала приема[8268]. Предполагается, что этот сдвиг в сторону более анемичного состояния объясняет ухудшение работоспособности при выполнении физических упражнений у крыс, получавших NR[8269]. Однако снижение работоспособности на 35 % не достигло статистической значимости[8270]. NR действительно вызывал значительное увеличение системного окислительного стресса[8271], а в другом исследовании на грызунах было обнаружено усиление воспаления и ухудшение метаболического здоровья[8272], но если положительные эффекты у грызунов не переносятся на людей, то, возможно, следует ожидать того же и от отрицательных.
Регулирующие органы Австралии, Канады, Европы и США признали NR безопасным[8273] в дозе до 300 мг в день (230 мг для беременных и кормящих женщин)[8274]. Однако отсутствие доказанной клинической пользы, казалось бы, должно исключать прием добавок NR[8275].
И NR, и NMN оказывают благоприятное воздействие на грызунов, хотя их сравнительных испытаний не было[8276]. Оба предшественника повышают уровень NAD+ в крови у людей, но их сравнение тоже не проводилось[8277], [8278]. Одно из потенциальных преимуществ NMN перед NR заключается в том, что он может быть более стабильным в кровотоке. По крайней мере, в крови мышей в течение часа большая часть NR преобразуется в NAM, тогда как уровень NMN остается стабильным. Можно также утверждать, что NMN лучше, поскольку он является прямым предшественником NAD+, в то время как NR должен быть сначала преобразован в NMN, поэтому мы можем с тем же успехом просто принимать NMN[8279]. Как ни странно, можно привести и прямо противоположный аргумент, основанный на неспособности NMN проходить через клеточные мембраны.
Структурно NMN представляет собой NR с фосфатной группой. Фосфатный заряд не позволяет NMN входить и выходить из клеток, поэтому, чтобы попасть внутрь клетки, он должен быть сначала преобразован в NR. Затем, оказавшись внутри клетки, NR может снова превратиться в NMN и образовать NAD+. Таким образом, если для попадания в клетку NMN должен быть преобразован в NR, то, как говорится, может быть, лучше сразу принимать NR[8280]. Однако недавно был идентифицирован транспортер NMN[8281] (по крайней мере, в кишечнике мыши), так что, возможно, NMN все-таки способен пропустить этап NR и пройти непосредственно в клетки для образования NAD+[8282].
NMN может похвастаться длинным списком преимуществ для здоровья грызунов[8283], но, в отличие от NR[8284], пока не продемонстрировал увеличения продолжительности жизни млекопитающих[8285]. А что же конкретно у людей? На сегодняшний день опубликовано лишь несколько исследований действия NMN на людей. В одном небольшом исследовании, в котором участвовали здоровые мужчины среднего возраста, было обнаружено, что различные разовые дозы препарата не оказывают явного влияния ни на один из измеряемых параметров, включая функцию сетчатки (глаз), качество сна, частоту сердечных сокращений, насыщение крови кислородом и температуру тела[8286]. Двенадцатинедельное исследование ежедневного приема NMN мужчинами и женщинами среднего возраста также не выявило существенного влияния на какие-либо показатели, включая мышечную массу, жировую массу, уровень сахара в крови, холестерина или чувствительность к инсулину. NMN действительно повышал уровень NAD+ в крови, однако его пик пришелся на первый месяц, а затем наблюдалась тенденция к снижению в течение второго и третьего месяцев, так что, возможно, имело место адаптивное снижение синтеза NAD+, как это предполагалось в случае с NR[8287]. Как и NR, NMN также не повышает уровень NAD+ в мышечной ткани[8288].
В одном из исследований с говорящим названием «Прием никотинамида мононуклеотида повышает аэробную мощность у бегунов-любителей» проводились испытания трех различных доз NMN в сравнении с плацебо в течение 6 недель среди бегунов-любителей молодого и среднего возраста. Аэробная мощность увеличивалась на одном анаэробном пороге, но не на другом. При этом не было выявлено общего эффекта ни для аэробной мощности, ни для пиковой мощности, ни для десяти других показателей сердечно-легочной функции. Однако если проводить достаточно много измерений, то статистические отклонения – как положительные, так и отрицательные – могут оказаться случайными. Например, исследователи отметили значительное улучшение результатов теста на стойку на одной ноге, но NMN не оказал никакого влияния на другие тесты на физическую функцию, включая силу хвата, отжимания и наклоны вперед из положения сидя. Причем при ближайшем рассмотрении преимущество в балансе на одной ноге было обнаружено только в группе со средней дозой препарата по сравнению с группой с высокой дозой, а не в группе с плацебо. (В итоге группа с высокой дозой оказалась несколько хуже по сравнению с исходным уровнем[8289].)
Аналогичная проблема прослеживается и в 12-недельном исследовании приема NMN пожилыми людьми. Авторы, финансируемые компанией по производству NMN, пришли к выводу, что NMN «улучшил функцию нижних конечностей и уменьшил сонливость у пожилых людей», но не смог существенно повлиять на 16 других показателей, включая другие тесты на функцию нижних конечностей и утомляемость[8290]. Исследований NMN так мало, что подобный подход вполне объясним, поскольку он позволяет максимально широко описать эффект, подлежащий дальнейшей проверке, но сам по себе он не может быть представлен как убедительное доказательство эффективности.
Все описанные выше исследования NMN проводились на здоровых людях. А как насчет тестирования NMN на тех, у кого метаболизм уже нарушен? Женщины постменопаузального возраста с избыточной массой тела или ожирением, страдающие преддиабетом, в течение 10 недель принимали NMN или плацебо. NMN не повлиял на массу и состав тела, количество жира в печени, артериальное давление и десятки других метаболических показателей, но улучшил чувствительность мышц к инсулину, хотя и не настолько, чтобы повлиять на уровень инсулина или улучшить краткосрочный или долгосрочный контроль сахара в крови[8291]. Возможно, это связано с тем, что чувствительность к инсулину в печени и жировой ткани осталась неизменной[8292]. NMN также не оказывает влияния на митохондриальную функцию, мышечную силу, утомляемость и скорость восстановления[8293].
Что касается безопасности NMN, то его «защитники»[8294] говорят о его естественном содержании во фруктах и овощах[8295], но даже в самых концентрированных источниках (эдамаме, авокадо, брокколи) его в одной порции в 100 раз меньше, чем в типичной дозе NMN-добавки[8296]. То же самое можно сказать и о NR в молоке (человеческом и коровьем)[8297]. Есть оценки безопасности NMN на крысах[8298] и собаках[8299], но, в отличие от NR, дополнительные дозы NMN еще не доказали свою безопасность для потребления человеком[8300]. По состоянию на начало 2023 года, когда я пишу это, продажа NMN в качестве биологически активной добавки остается под вопросом[8301].
Существуют исследования на грызунах, показывающие, что NMN может оказывать негативное влияние на метаболизм[8302], но наиболее серьезное беспокойство вызывает дегенерация нервов. Накопление NMN в нервных клетках является токсичным[8303]. Поскольку NR преобразуется в NMN, это вызывает опасения и при приеме добавок NR[8304]. Повреждение нервов (дегенерация аксонов) является одной из основных причин различных нейродегенеративных заболеваний[8305], в том числе глаукомы[8306]. Блокирование фермента, синтезирующего NMN, как выяснилось, помогает поврежденным нейронам in vitro, но защитные свойства пропадают в случае добавления NMN[8307]; при этом фермент, расщепляющий NMN, также оказался имеющим защитные свойства[8308]. Однако клинические эффекты остаются теоретическими, поскольку эти негативные эффекты были продемонстрированы только на рыбах, мышах и в чашках Петри[8309].
NMN-добавки могут вообще не содержать NMN. Компания ChromaDex, продающая добавку Tru Niagen (разновидность NR), утверждает, что протестировала 22 бренда NMN, занимающих наибольшую долю рынка на Amazon.com, и обнаружила, что в большинстве из них уровень NMN ниже предела обнаружения, то есть практически отсутствует[8310]. Как ни странно, многие из явно поддельных NMN-продуктов имели «сертификат анализа» и сотни или даже тысячи положительных отзывов[8311]. Очевидно, что только три из двадцати двух продуктов содержали такое количество NMN, которое было заявлено на их этикетках. Конечно, компания ChromaDex и сама не без греха: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)[8312], и Бюро лучшего бизнеса (Better Business Bureau)[8313]обвиняли компанию в раздутых ложных заявлениях о препарате Tru Niagen. Короче говоря, NR оказался относительно безопасным, но неэффективным, а для NMN ни безопасность, ни эффективность не определены.
А как насчет триптофана, NAD+, NADH, NMNH и NRH? Я подробно описываю их все в ролике see.nf/othernad. Резюме: ограничение триптофана может быть полезным[8314], [8315], прямой прием NAD+ в основном нецелесообразен из-за нестабильности и низкой биодоступности[8316], [8317], и хотя NMNH[8318] и NRH[8319] обладают более высокой эффективностью, это не всегда хорошо, поскольку NRH может способствовать воспалению[8320] и окислению[8321]. Те же вредные эффекты, предположительно, и у NMNH (поскольку он должен быть преобразован в NRH, чтобы попасть в клетки)[8322].
Большинство зарегистрированных побочных эффектов предшественников NAD+, таких как NAM, NR и NMN, относительно редки и незначительны: например, диарея, тошнота, сыпь, приливы жара и судороги в ногах[8323]. И NR, и NMN повышают уровень NAM[8324], поэтому они вызывают опасения относительно ингибирования сиртуина, истощения запасов метила и потенциальных неблагоприятных эффектов продуктов распада NAM[8325]. Подробно об этом я рассказываю в ролике see.nf/nadprecautions. Подытоживая: с особой осторожностью следует принимать добавки, повышающие уровень NAD+, тем, кто болен раком, имеет личный или семейный анамнез рака[8326], а также, возможно, тем, кто страдает воспалительными заболеваниями[8327] и активными инфекциями, вызванными гемофильной палочкой[8328].
Среди добавок, повышающих NAD+, нет однозначного лидера[8329], так как практически ни один из доклинических полезных эффектов, обнаруженных в лабораторных условиях, не был подтвержден клинически. Возможно, такой неудачи следовало ожидать, учитывая сложность физиологии NAD+ с ее жонглированием многочисленными предшественниками, путями производства, рециркуляции и множеством ферментов-потребителей[8330]. Пока еще слишком рано говорить о том, оправдает ли прием добавок, повышающих уровень NAD+, хотя бы часть шумихи[8331]. Необходимо провести еще много более масштабных и длительных исследований, чтобы установить его безопасность и эффективность[8332].
Проблема заключается в том, что поскольку NA, NAM, NR и NMN являются натуральными продуктами, они не могут быть запатентованы, поэтому деньги на проведение качественных клинических исследований не так доступны[8333]. Сравнительно большое количество исследований NR по сравнению с NMN было проведено потому, что на NR первоначально были выданы патенты – до того, как в 2021 году он был признан не подлежащим патентованию[8334].
Возможно, перегрузка организма предшественниками NAD+ – не лучший способ восстановления NAD+[8335]. Он, по-видимому, слишком умен, чтобы позволить такое грубое воздействие на тканевые уровни. Думаю, эти добавки просто отвлекают внимание от более естественных методов.
Естественные подходы к повышению уровня NAD+
В целом существует три основных подхода к повышению уровня NAD+. Увеличение поступления предшественников NAD+ – это только первый из них. Два других способа: заставить организм производить больше NAD+ путем активации ферментов, синтезирующих NAD+, и расходовать меньше NAD+ путем ингибирования его избыточной деградации[8336].
Основным фактором, определяющим синтез NAD+, является фермент NAMPT[8337]. С возрастом его количество в мышцах человека уменьшается: на 40 % между 20 и 80 годами[8338]. В печени его уровень снижается вдвое[8339]. Однако было установлено, что возрастные заболевания, такие как атеросклероз, рак, диабет и ревматоидный артрит, усугубляют снижение уровня NAMPT, что ставит вопрос о «курице или яйце»[8340]. Именно здесь на помощь приходят интервенционные исследования.
Аналогичное снижение уровня NAMPT было отмечено у стареющих крыс[8341] и мышей[8342]. Помогает ли повышение уровня этого фермента? Да, оно увеличивает продолжительность жизни дрожжей[8343], плодовых мушек[8344] и грызунов[8345], увеличивает аэробные возможности[8346] и выносливость к физическим нагрузкам у мышей, а также помогает им жить дольше[8347].
Усиление экспрессии NAMPT повышает уровень NAD+ в мышцах мышей сопоставимо с кормлением их диетическими предшественниками NAD+, но если вы помните, предшественники NAD+, похоже, не способны повлиять на уровень NAD+ в мышцах большинства людей[8348]. На самом деле такие добавки могут подавлять NAMPT[8349], в то же время усиливая работу этого метилирующего фермента, чтобы избавить организм от его избытка. Длительный прием таких добавок может не только истощить запасы метила, но и привести к ухудшению состояния человека, если он прекратит их принимать[8350]. Однако существует способ естественного повышения уровня NAMPT и NAD+ без каких-либо добавок: физические упражнения.
У спортсменов экспрессия NAMPT в мускулатуре примерно в 2 раза выше, чем у людей, ведущих сидячий образ жизни. Чтобы доказать причинно-следственную связь, малоподвижные мужчины и женщины начали заниматься на стационарном велосипеде, и в течение 3 недель уровень NAMPT у них увеличился на 127 %[8351]. Тренировки с отягощениями также повышают уровень NAMPT, что приводит к увеличению уровня NAD+ в мышцах на 127 % и повышению активности сиртуинов[8352]. Другими словами, физические упражнения могут сделать то, что не под силу добавкам, повышающим уровень NAD+.
Третий способ поддержания уровня NAD+ – его консервация. Помимо сиртуинов, основными потребителями NAD+ являются PARP-1 и CD38. PARP-1 – это фермент, использующий NAD+ для восстановления ДНК. Чем сильнее окислительное повреждение ДНК, тем больше одноцепочечных и двуцепочечных разрывов ДНК, тем больше ферментов, таких как PARP-1, должно быть активировано, чтобы прийти на помощь[8353]. При этом расходуется большое количество NAD+. По мере накопления повреждений ДНК с возрастом возрастающая потребность в восстановительных ферментах, таких как PARP-1, приводит к значительному снижению уровня NAD+[8354], [8355]. Это привело к поиску блокаторов PARP-1 для сохранения уровня NAD+[8356]. Но вместо того чтобы блокировать восстановление ДНК, почему бы в первую очередь не работать над предотвращением ее повреждения? О том, как это сделать, читайте в главе «Окисление».
CD38 – еще один крупный поглотитель NAD+. Это фермент, который использует NAD+ для производства одного из видов клеточных мессенджеров[8357]. Находясь в основном на поверхности иммунных клеток, CD38 активно индуцируется в условиях воспаления[8358]. Повышение активности CD38 с возрастом[8359] связывают с постоянной активацией воспаления[8360], и он может быть одним из основных виновников снижения уровня NAD+[8361]. Например, было обнаружено, что блокирование CD38 повышает уровень NAD+ у старых мышей до уровня, сравнимого с уровнем молодых мышей[8362]. В дополнение к главе о снижении воспаления в моем видеоролике see.nf/conservingnad рассказывается о ряде природных ингибиторов CD38, содержащихся в продуктах питания.