{249}. На молекулярном уровне они обмениваются плазмидами, которые могут содержать несколько генов устойчивости к антибиотикам. Если эта передача прошла успешно, родился супервозбудитель.
Появление резистентных организмов было неизбежно, но, к сожалению, оно было пришпорено слабым санитарным контролем, в изрядной степени сводившимся к гигиене и мытью рук или отсутствию этого навыка. Рост резистентности также ускорялся неразборчивым применением антибиотиков, особенно на фермах; неправильным употреблением (например, для лечения вирусных инфекций вроде обычной простуды); недоиспользованием, когда курс лечения не завершен; и чрезмерным использованием – в мыле и других хозяйственных средствах. В довершение всех бед нынешние рыночные условия мало стимулируют компании предпринимать тяжкие труды по разработке новейших антибиотиков. В отличие от сердечных лекарств и других средств, антибиотики принимают только неделю или около того. А неуклонный рост резистентности означает, что любой антибиотик обречен довольно скоро стать бесполезным, так что срок жизни нового антибиотика на аптечной полке тоже ограничен.
Это наглядный пример дарвиновской эволюции – правда, с печальной моралью: золотой век антибиотиков может идти к концу. Есть бесчисленные примеры продвижения устойчивости: например, постоянный незваный гость больниц, резистентный к метициллину Staphylococ-cus aureus, приобрел полную резистентность к ванкомицину, который часто подается как лекарство последнего рубежа. В последние годы снова и снова приходится слышать, что нам может предстоять возвращение в доантибиотиковую эру{250}, когда главной причиной смертности были бактериальные инфекции, а местные больницы были рассадниками заразы, местом, где вы меньше всего хотели бы оказаться, если действительно хотели выздороветь.
Геномика может сильно помочь. Мы можем картировать распространение супервозбудителя, узнать, как он противостоит антибиотику, и найти новые цели для лекарств. Мы можем также привлечь синтетическую геномику для разработки альтернатив антибиотикам. Подход, которому следуем мы, – это возврат к антибактериальному лечению, именуемому фаготерапией, в которой для того, чтобы убить микроба, используются бактериофаги, специфичные для данной линии бактерий. Каждые несколько дней фаги убивают половину бактерий на Земле{251}. Можем ли мы рассчитывать на их помощь в борьбе с супервозбудителями?
Бактериофаги, которых в десять раз больше, чем бактерий, были открыты – возможно, независимо двумя учеными{252} – около ста лет назад. Первым их идентифицировал в 1915 году англичанин Фредерик Туорт (1877–1950), эксцентричный эрудит, который делал скрипки, радиоприемники и много чего еще, а также пытался вывести самый крупный душистый горошек в Англии{253}. Франко-канадский микробиолог Феликс д’Эрель (1873–1949) появляется в истории фагов в 1917 году и первым применяет к ним термин «бактериофаги» («пожиратели бактерий»). Он утверждал, что феномен, описанный Туортом, был чем-то совсем другим{254}. Размышляя о роли, которую играли бактериофаги в выздоровлении от дизентерии, д’Эрель осознал их потенциал в борьбе с инфекциями{255} и в 1919 году провел первый клинический опыт. Д’Эрель и его коллеги приняли внутрь большие дозы препарата фага. Убедившись таким образом в его безопасности, д’Эрель назначил разбавленный препарат фага двенадцатилетнему мальчику с тяжелой дизентерией. Через несколько дней мальчик выздоровел.
Работы д’Эреля помогли объяснить загадочный факт: что такое присутствует в полных нечистот водах Ганга и реки Ямуна в Индии, что обеспечивает защиту от холеры?{256} Теперь ответ был ясен. Капля речной воды или канализационных стоков кишит миллионами фагов. К 1930 году коктейли с фагами производились компаниями в Европе и Америке для лечения многих инфекций. Самыми известными были две лаборатории: одна – д’Эреля во Франции, а другая – созданная при его участии в 1923 году в Тбилиси, в советской Грузии. Ныне это учреждение называется Институт бактериофагов, микробиологии и вирусологии имени Элиава – в честь другого ее сооснователя, грузинского исследователя фагов Георгия Элиава (1892–1937), пользовавшегося покровительством советского диктатора Иосифа Сталина. Отчасти из-за сотрудничества с иностранными учеными, в том числе д’Эрелем, а в основном из-за ухаживания за женщиной, на которую также имел виды Лаврентий Берия, сталинский шеф тайной полиции, Элиава был объявлен «врагом народа» и в 1937-м расстрелян{257}. Институт Элиава пережил своего основателя и стал одним из крупнейших центров производства лечебных фагов, на пике производившим несколько тонн препаратов в день. В 1989 году Горбачев восстановил имя Элиава в ходе реабилитации жертв Большого террора.
Надежды и рекламные обещания, что фаговая терапия покончит с бактериальными болезнями, к середине 1930-х не смогли воплотиться, а все свидетельства ее действенности были скомпрометированы недостаточной стандартизованностью материалов{258}. В это десятилетие Американская медицинская ассоциация выступала с уничтожающей критикой этого метода{259}, но фаги, дежащие на границе живого и неживого, продолжали манить фундаментальных исследователей. В знак важности этой работы Альфред Херши и Сальвадор Лурия, сосредоточившись на основах биологической репликации и тем самым на наследственности, даже учредили вместе с Максом Дельбрюком «Церковь Фага».
Во время Второй мировой войны фаготерапия использовалась в армиях Советского Союза и Германии, но с окончанием войны и бумом антибиотиков она, как и все «коммунистические штучки», стала выглядеть на Западе чем-то подозрительным{260}. Один из адептов дельбрюковской «церкви» Гюнтер Штент писал в 1963 году, что «странная глава в истории медицины о терапии бактериофагами теперь может с полным основанием считаться завершенной. Но почему бактериофаги, столь смертоносные для бактерий in vitro, оказались такими бессильными in vivo, так и не было адекватно объяснено»{261}.
Одна причина в том, что история фаготерапии – как в значительной мере и история почти чего угодно, что бы вы ни взяли, – «полна политики, личной вражды и негласных конфликтов»{262}. Но более важная причина в том, что ей, чтобы стать по-настоящему действенной терапией, пришлось ждать пришествия современных научных методов. К счастью, к тому времени, как в 1991 году развалился СССР, институт Элиава все еще поставлял фагов обретшей независимость Грузии, и значительная работа была проделана в Институте иммунологии и экспериментальной терапии Людвика Хиршфельда в польском городе Вроцлаве. Сегодня, когда микробы продолжают обходить нас в гонке вооружений, очень много исследователей – включая мою команду – по-новому оценивают пользу фагов в борьбе с инфекциями{263}.
В отличие от обычных антибиотиков, способных причинять побочный вред, убивая в наших телах множество «дружественных» бактерий, помогающих переваривать пищу, фаги, словно молекулярные «умные бомбы», нацелены только на один или на небольшое число линий или штаммов бактерий. Мы теперь знаем в подробностях, как эти машины убийства микробов могут с хирургической точностью атаковать один вид бактерий. Возьмем для примера фаг T4, который изучали многие пионеры этой области, от Макса Дельбрюка и Сальвадора Лурия до Джеймса Уотсона и Фрэнсиса Крика. 169 000 оснований его генома содержат все необходимые инструкции для заражения и разрушения микроба E. coli.
По сравнению с другими фагами фаг T4 – крупный (около 90 нанометров в ширину и 200 в длину) и выглядит как крохотный космический спускаемый аппарат, с «ножками», которые прикрепляются к специфическим рецепторам на поверхности клетки E. coli, и с пустотелым хвостом, который может впрыскивать свою программу в бактерию. (Только недавно было открыто, что T4 может пронзать клеточную мембрану шипом с железным наконечником{264}.) Хотя впрыснутая ДНК сильно отличается от хозяйской, ее текст написан на том же самом языке, так что бактерия-мишень выполняет инструкции по постройке фага, по ходу дела убивая себя. После изготовления сотни-полутора фагов бактерия взрывается, выпуская орду новеньких фагов в окружающую среду.
Как и в случае с антибиотиками, клетки могут мутировать и в результате выживать и приобретать резистентность к фагам{265}. Кроме того, человек быстро избавляется от фагов в кровяном русле. Но фаги в самом деле могут стать интересной альтернативой антибиотикам. Все те фаги, которые использовались в терапии до сего дня, были выделены из окружающей среды, в том числе из нечистот, и наука была ограничена спектром природных фагов. Однако с нашими новыми инструментами синтеза и сборки ДНК мы могли бы конструировать и синтезировать три сотни новых фагов в день или синтезировать более пяти тысяч новых вариаций на тему любой последовательности. Эти уникальные возможности позволяют нам проверить и реализовать мечту д’Эреля.
Эти технологии сделают возможным полный и быстрый цикл создания бактериофага: выделение, характеристику, перекомпоновку и эволюционную доводку. В перспективе это позволит собрать библиотеки оптимизированных терапевтических фагов для клинического использования в борьбе с супервозбудителями. Как мы показали на