н в 1953-м.
Тетрациклин
Тетрациклины получили повсеместное распространение главным образом из-за определенного преимущества по отношению к антибиотикам пенициллинового ряда. Во-первых, они работают против как грамположительных, так и грамотрицательных болезнетворных бактерий, в то время как пенициллины угнетают только грамположительные микроорганизмы, а во-вторых, принимать тетрациклины можно перорально, чего нельзя сказать о большинстве пенициллинов.
Действие тетрациклинов основано на том, что ним мешают бактериям производить белки, необходимые для их жизнедеятельности. Помимо терапии тетрациклины используются в качестве пищевых добавок для некоторых видов животных, таких как свиней и птицы (травоядных, в особенности мясомолочных тетрациклинами точно не подкармливают, так как эти антибиотики неизбирательны, могут загубить кишечную флору коровы, а корова, не имея возможности сама перерабатывать целлюлозу растений в глюкозу, пользуется помощью бактерий, живущих в ее ЖКТ. Короче, сами представьте себе печальную судьбу крупного рогатого скота, потерявшего возможность переваривать свою основную пищу…). В присутствии тетрациклинов в пище свиньи и птица не только не болеют, но и растут лучше. Увы, но такой способ применения привел к увеличению количества штаммов бактерий, резистентных (то есть устойчивых) к действию тетрациклинов. К счастью, комбинированная терапия с применением тетрациклина и другого антибиотика увеличивает противобактриальное действие и не дает развиваться резистентности.
Ряд тетрациклиновых препаратов применяется до сих пор, постоянно создаются их новые модификации – это делается с помощью методики, известной как полусинтез. Суть такого подхода заключается в том, что тетрациклиновый каркас производится тружениками-грибками, а затем химики обрабатывают эти структуры напильником в колбе, модифицируя их, – такой подход позволяет избежать многих дорогостоящих стадий синтеза. Один из таких полусинтетических тетрациклинов – тигециклин, который проявляет активность по отношению к известному возбудителю больничных инфекций – метицилин-резистентному золотистому стафилококку, начал использоваться в клинической практике с 2005 года. Считается, что наиболее эффективный антибиотик тетрациклинового ряда – доксициклин, который справляется с возбудителями бубонной чумы и лихорадки Лайма.
Доксициклин
Однако самым интересным моментом в истории про тетрациклины является то, что сам тетрациклин применялся в качестве антибиотика еще во II тысячелетии до н. э. людьми, которые не шибко морочились ни проблемами борьбы с бактериальными инфекциями, ни проблемами гигиены. Три десятилетия назад Джордж Армелагос, антрополог из Университета Эмори (США), изучал человеческие кости представителей нубийской цивилизации, располагавшейся когда-то на территории современного Судана. Было обнаружено, что при облучении ультрафиолетом кости давали желто-зеленый флуоресцентный сигнал, характерный для тетрациклина, затем тетрациклин был обнаружен в костях с помощью метода масс-спектрометрии.
Дальше – больше: анализы показали, что тетрациклин принимали все члены общины, останки которых антропологи анализировали, – даже дети. Предполагается, что причина малоестественной подпитки антибиотиками – древнее нубийское пиво – ферментированная кашица, ничуть не напоминающая пиво сегодняшнее. Зерно, использовавшееся пивоварами, хранилось в грязных емкостях, в которых почвенные микроорганизмы Streptomyces цвели и размножались, вырабатывая тетрациклин. В результате оказалось, что товарищи из Нубии, потреблявшие это пиво, отличались немеряным по тем временам здоровьем: анализ костей показал, что их обладатели не болели инфекционными заболеваниями, – тот самый случай, когда пиво с утра было не только вредно, но и полезно.
История тетрациклина интересна и поучительна. Случайно выведенное в грязных чанах нубийскими пивоварами, это вещество было осознанно найдено в грязи спустя века и используется до сих пор.
2.9. Лидокаин
Когда-то давно, в 1996 году в прорабатываемых мною тренировочных заданиях для команды школьников Российской Федерации – потенциальных участников Международной химической олимпиады, мой взгляд зацепился за фразу: «Сидя в кресле стоматолога, химик в первую очередь хочет знать, из чего сделан материал для зубной пломбы». Тогда мне казалось, что, сидя в кресле стоматолога, любой человек, в том числе и химик, думает о том, когда же он сможет из этого кресла выбраться. Шли годы, и после очередного визита к зубоврачевателю я понял, что помимо интереса к тому, сколько еще осталось терпеть его упражнения по гравировке моих зубов, у меня таки появляется интерес к химии стоматологического дела, и я решил собрать про одно из веществ – то, которое маскирует неприятные ощущения при удалении и сверлении зубов, чуть побольше информации. Это вещество – лидокаин.
История лидокаина началась в 1943 году в душном подвале одного из корпусов Университета Стокгольма: два молодых человека сидели друг напротив друга – один был обнажен по пояс, а другой держал в руках шприц, заполненный раствором адреналина.
Хотя дело происходило в разгар Второй мировой в городе, который был наводнен шпионами всевозможных разведок, обнаженный по пояс молодой человек (это был студент Бернгт Люндквист) вовсе не был привязан к стулу и не готовился к допросу с пристрастием. Люндквист вместе с другом и коллегой, молодым преподавателем Нильсом Лофгреном испытывали препарат, который получила группа химиков-органиков, работавших под руководством Лофгрена.
Люндквист только что сделал себе инъекцию раствора белых кристаллов, синтезированных еще одним химиком из этой группы – Ингой Фишер (Inga Fischer). Вещество, которое тогда еще называлось просто LL30, было новым анестетиком. Внезапно во время этих испытаний пульс Люндквиста упал до 25 ударов в минуту, и студент начал терять сознание, и Лофгрен вернул подчинённого к жизни с помощью адреналинового шприца – обо всем этом как о смешном казусе гораздо позже, в 1960-е годы Лофгрен рассказывал в одной из телепередач, куда его пригласили.
Лидокаин
В итоге оказалось, что в малых концентрациях LL30 практически безопасен, и опять же – объектом для подбора таких концентраций были собственные пальцы ученых. Но и даже подобрав безопасную для работы сердца дозу LL30, Люндквист и Лофгрен обнаружили один побочный эффект нового болеутоляющего – оно понижало координацию движений, и химики, добиравшиеся с работы до дома на велосипедах, управлялись с железными конями не без труда.
В наши дни соединение LL30 известно под названием «лидокаин», и оно избавило огромное количество людей (в том числе и меня) от страха перед дантистами именно благодаря своему применению в стоматологии. Небольшой укольчик лидокаином «замораживает» ваш рот так, что вы не чувствуете ни бормашину, ни щипцы зубоврачевателя или зубоудалятеля соответственно. Это замечательное соединение применяется в виде анестетика с 1946 года, первоначально оно фигурировало на рынке под названием «ксилокаин», так как его долгое время считали производным углеводорода ксилола.
Чаще всего мы сталкиваемся с лидокаином в зубном кабинете, хотя он (лидокаин, конечно, а не зубной кабинет) применяется для местной анестезии и в других областях медицины, где его вводят либо также с помощью инъекции, либо в виде крема-пасты. Еще одно медицинское использование лидокаина – средство против аритмии, эта его роль стала знаменитой после того, как в 1960 году лидокаин использовался для лечения болезни сердца президента США Дуайта Эйзенхауэра.
После своих успешных (хотя и балансировавших на грани дозволенного) экспериментов Люндквист и Лофгрен продали права на препарат небольшой фармацевтической компании. Права были проданы за небольшую сумму денег и значительную долю от последующих доходов компании.
Вот тогда и началась история фармацевтического гиганта – компании Astra, которая в 1999 году объединилась с британской Zeneca. Продажа за долю от прибыли оказалась удачным вложением – в пятидесятые годы Лофгрен входил в первую двадцатку датчан с наиболее высокими доходами, заметим, получая значительно больше денег, чем высший менеджмент Astra. Увы, но в наше время такое распределение прибыли между собственно изобретателем и менеджерами компании, эксплуатирующей его изобретение, кажется невероятным.
И еще одна вещь, которая отличает ситуацию с продвижением лидокаина на рынки тогда от ситуации с продвижением нового препарата на рынки сейчас. В своей докторской диссертации Лофгрен описывал лидокаин как синтетический анестетик, и, очевидно, в наши дни это словосочетание насторожило бы многих, предпочитающих «натуральные» препараты. В данном случае использовать натуральный заменитель лидокаина не стоит: в большинстве стран такая замена может закончиться тюремным сроком, поскольку единственной полностью несинтетической и «натуральной» альтернативой лидокаину является кокаин. На самом деле, конечно, лидокаин не встречается в природе, ни одно растение его не вырабатывает, но и лидокаин, и другие местные анестетики из того же класса соединений, что и лидокаин, представляют собой не что иное, как вещества, при получении которых ученые в качестве «шаблона» брали молекулу кокаина, пытаясь получить соединение, способное к местному обезболиванию, но лишенное нежелательных побочных эффектов, характерных для кокаина.
Новокаин
До лидокаина наиболее часто применявшимся в клинической практике анестетиком был новокаин. Лидокаин при этом является шагом вперед – в водном растворе новокаин быстро разрушается, и для инъекции необходимо готовить свежий его раствор, что не всегда удобно. Благодаря замене фрагмента – С(О) – О– на фрагмент – С(NH) – О– лидокаин гораздо более устойчив в водном растворе.
Главными молекулярными мишенями этих и новокаина и лидокаина являются белки, образующие к клетке ионный каналы нейронов. Анестетики блокируют эти каналы, останавливая поступление в нейроны ионов натрия, с помощью которых клетки передают сигналы, которые расшифровываются нашим мозгом как болевые ощущения.